CC BY
9УДК 575.164
Каримова Н.Г., студент, Гумерова О.В., канд. биол. наук, доцент ФГБОУВО «БГПУ им. М. Акмуллы»
(Уфа, Россия)
ВЛИЯНИЕ ГЕНОВ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ НА ПОКАЗАТЕЛИ РАБОЧЕЙ ПАМЯТИ
Аннотация. В статье приведен обзор литературных данных по исследованию влияния полиморфных вариантов генов дофаминергической системы на показатели рабочей памяти.
Ключевые слова, рабочая память, дофамин, ген, полиморфизм.
Рабочая память играет важную роль в современных теориях изучения процессов обучения, поскольку ряд исследований показал корреляцию между показателями рабочей памяти и успешности обучения в академических дисциплинах.
По определению Б.Б. Величковского, «рабочая память - это система когнитивных структур и процессов для оперативного хранения и манипуляции информацией» [2]. Предполагается, что рабочая память лежит в основе мышления и высокоуровневых когнитивных функций в целом. Понятие рабочей памяти расширяет понятие кратковременной памяти, поскольку делает акцент как на кратковременном удержании информации, так и на ее переработке. Индивидуальные различия в объеме рабочей памяти коррелируют с показателями академической успеваемости и интеллекта [2].
Существует две основные теории рабочей памяти. Согласно теории A. Baddeley и G. Hitch, предложенной в 1974 году, рабочая память состоит из трех компонентов. центрального исполнительного блока, артикулярной петли и визуально -пространственного блока. Центральный исполнительный блок предназначен для сосредоточения внимания на нужной информации, переключение внимания между задачами и согласованное действие других компонентов системы. Артикулярная петля предназначена для сохранения и обработки вербальной информации. Визуально-пространственный блок необходим для обработки хранения визуальной информации [1]. Теория R. Engle, предложенная в 1999 году, гласит, что функция рабочей памяти заключается в том, чтобы необходимые мысленные образы для решения актуальной задачи поддерживались в активном состоянии [2]. Еще одна модель, относящаяся к классу активационных, была предложена N. Cowan, в 1999 году, и получила название модели вложенных процессов. В этой модели рабочая память определяется функционально, как совокупность всей необходимой для решения актуальной задачи информации. В состав
рабочей памяти входят следующие компоненты: фокус внимания, которым управляет центральный исполнитель, активированной памятью и долговременной памятью. Для активированной памяти и фокуса внимания характерны следующие ограничения: активация держится весьма непродолжительные 10-20 секунд, а фокус внимания ограничен по объему всего четырьмя элементами [11].
Показатели рабочей памяти можно измерить при помощи нескольких типов заданий. Одним из наиболее распространенных является задание п-назад (п-Ьаск). Это задача, разработанная в 1958 году В. Кирхнером, суть которой состоит в предъявлении испытуемому последовательностей визуальных или звуковых образов в случайном порядке [19]. Испытуемым необходимо реагировать нажатием на клавишу каждый раз, когда предъявляемый образ совпадал с образом, предъявленным одну позицию назад. Всего предъявляется 4 последовательностей с увеличением количества позиций назад (максимальное количество - четыре позиций назад) [3].
Как известно, память регулируется медиаторными системами мозга -холинергической и моноаминергической (включает норадреноэргическую, дофаминэргическую и серотонинэргическую). Одной из таких систем, ассоциированных с рабочей памятью, является дофаминергическая система, состоящая из 7 подсистем, 3 из которых являются основными - нигростриатная, мезокортикальная, мезолимбическая [4]. Проекции нейронов мезокортикальной системы достигают префронатальной коры, которая, предположительно, отвечает за регуляцию поддержки и управления содержимого рабочей памяти.
Тела нейронов нигростриатной системы в основном находятся в компактной части черной субстанции, но часть волокон берет начало также от нейронов латерального отдела вентрального поля покрышки среднего мозга. Клетки компактной части черной субстанции дают проекции в полосатом теле, которая также отвечает за рабочую память
[5].
Существует 5 типов рецепторов дофаминергической систем (Б1-05), которые в свою очередь делятся на 2 группы: Б1-подобные рецепторы (Б1, Б5) и Б2 - подобные рецепторы (Б2-Б4). Рецепторы D1, Б4 и D5 экспрессируются преимущественно в префронтальной коре, а D2 и D3 экспрессируются в полосатом теле. Низкие уровни D1-рецепторов в префронтальной коре связаны с низкими показателями рабочей, в то время как высокие уровни рецепторы D1 связаны с нарушением функции рабочей памяти. Повышенная регуляция рецепторов D2 наблюдается после тренировки рабочей памяти [12]. Низкие показатели рецепторов Б3, Б4 и D5 также ассоциированы с ухудшением рабочей памяти [18, 23, 24, 20].
Ген дофаминового рецептора (БК01). Ген кодирует подтип D1 рецептора дофамина. Подтип D1 является наиболее распространенным рецептором дофамина в центральной нервной системе. Этот рецептор, связанный с G-белком, стимулирует аденилилциклазу и активирует циклические АМФ-зависимые протеинкиназы. Рецепторы D1 регулируют рост и развитие нейронов, опосредуют некоторые поведенческие реакции и модулируют события, опосредованные дофаминовым рецептором D2. Альтернативные сайты инициации транскрипции приводят к двум вариантам транскрипта этого гена. Ген локализован на длинном плече 5 хромосомы (д35.2), размер составляет 4 т. п. н. и содержит 2 экзона. ге5326 связан с экспрессией генов в височной извилине и с транскрипционной активностью DRD1 в клетках нейробластомы человека. Кроме того, аллель А, связанный с более низкой экспрессией DRD1, предсказывает более низкие оценки исполнительной функции. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что функциональные генетические варианты DRD1 могут частично объяснить межиндивидуальную изменчивость в производительности рабочей памяти [17].
Ген рецептора дофамина Б2 (БК02). Ген кодирует подтип D2 рецептора дофамина. Этот рецептор, связанный с G-белком, ингибирует активность аденилциклазы. Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к двум вариантам транскрипта, кодирующим различные изоформы. Третий вариант был описан, но не было определено, является ли эта форма нормальной или вызвана аберрантным сплайсингом. Ген расположен на длинном плече 11 хромосомы (д23.2). Такие полиморфизмы БК02 как гб1800497, гб6277, гб2283265 ассоциированы с изменениями емкости рабочей памяти, а гб1076560 связаны с различиями в префронтальной активности, измеренной с помощью фМРТ во время тестирования рабочей памяти [19].
Ген дофаминового рецептора D3 (БКОЗ). Этот ген кодирует подтип D3 пяти (01-D5) дофаминовых рецепторов. Активность рецептора подтипа D3 опосредуется G-белками, которые ингибируют аденилатциклазу. Этот рецептор локализуется на лимбических участках мозга, которые связаны с когнитивными, эмоциональными и эндокринными функциями. Локализован на длинном плече 3 хромосомы ^13.31), размер составляет 71 т.п.н. Полиморфный локус ге6280 (представляет собой однонуклеотидную замену С/Т, приводящую к замене серина на остаток глицина в позиции 113890815 N концевого домена внеклеточного рецептора (Ser9Gly). Высокая активность рецептора Б3 отмечается у носителей генотипа DRD3*Gly/Gly [18]. Обладатели генотипа 8ег9Иу гена БК03 показывали высокие результаты в тестировании рабочей памяти [7].
Ген рецептора дофамина D4 (ВК04). Ген кодирует подтип D4 дофаминового рецептора. Подтип D4 представляет собой связанный с G-белком рецептор, который
21
ингибирует аденилатциклазу. Ген локализован на коротком плече 11 хромосомы (11p15.5). Полиморфизм гена DRD4 заключается в вариабельном числе тандемных повторов (VNTR) 48 пар оснований в 3 экзоне. Этот полиморфизм изменяет чувствительность рецептора D4 путем влияния на длину рецепторного белка в третьей цитоплазматической петле. Последовательность в 48 пар оснований повторяется от 2 до 11 раз. В исследовании Xie Z et al, производилось тестирование слуховой рабочей памяти, которое показало, что в условиях информационной маскировки общая вероятность правильной идентификации ключевых слов была значительно выше для носителей DRD4 с повторами от 7 и больше, чем тех, у кого 6 или меньше повторов. Однако в условиях энергетической маскировки общая вероятность правильной идентификации ключевых слов существенно не отличалась между носителями больших и меньших количеств повторов [22].
Ген переносчика дофамина (SLC6A3). Ген SLC6A3 кодирует белок переносчика дофамина или DAT. Этот белок внедряется в мембрану определенных нервных клеток (нейронов) в головном мозге, где он транспортирует молекулу дофамин в клетку Для передачи сигналов дофамин высвобождается в пространство между нейронами (синаптическая щель), где он прикрепляется (связывается) с рецепторами на поверхности соседних нейронов. Транспортер дофамина возвращает дофамин из синаптической щели обратно в нейроны для повторного использования. Активность транспортера определяет, сколько дофамина присутствует в синаптической щели и как долго. Эта активность делает транспортер главным регулятором передачи сигналов дофамина в мозге [16].
Ген расположен на коротком плече 5 хромосомы (p15.3), размер составляет 52 т.п.н и содержит в себе 12 экзонов и 5 интронов. З'-нетранслируемая область этого гена содержит тандемный повтор 40 п.н., называемый тандемным повтором с переменным числом или VNTR, который может присутствовать в 3-11 копиях. Носители генотипа 9/10R гена SLC6A3 показывали более лучшие результаты в тестировании рабочей памяти, чем носители 10R [8]. Изменения в количестве повторов связаны с идиопатической эпилепсией, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, зависимостью от алкоголя и кокаина, восприимчивостью к болезни Паркинсона и защитой от никотиновой зависимости. Также количество копий влияет на экспрессию гена [13].
Обзор литературных данных показал, что гены дофаминергической системы играют важную роль в функционировании рабочей памяти.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белова А.П., Малых С.Б. Изучение индивидуальных различий рабочей памяти в западной психологии // Теоретическая и экспериментальная психология. 2014. -Т.7. - № 1. - С. 73-83.
2. Величковский Б.Б. Рабочая память человека: структура и механизмы [Текст]: монография/ Величковский Б.Б. - Когито-центр Москва, 2015. - 247 с.
3. Величковский Б.Б. Структура корреляционных зависимостей между показателями эффективности выполнения разных классов заданий на рабочую память // Вестник Московского университета. Серия 14. Психология. - 2014. - №4. c.18-32
4. Зефиров Т.Л. Физиологические основы памяти. Развитие памяти у детей и подростков [Текст]: монография /Зефиров Т.Л., Зиятдинова Н.И., Купцова А.М. - Казань, КФУ, 2015. - 40 с.
5. Руководство по психиатрии: в 2-х томах [Текст]: монография / А.С. Тиганов, А.В. Снежневский, Д.Д. Орловская. - Москва: Медицина, 1999. - 784 с.
6. Bäckman L., Nyberg L. Dopamine and training-related working-memory improvement /Bäckman L., Nyberg L. // Neuroscience and Biobehavioral Reviews - 2013 - Vol. 37 - N. 9 - P. 2209-2019
7. Bombin I. DRD3, but not COMT or DRD2, genotype affects executive functions in healthy and first-episode psychosis adolescents/Bombin I, Arango C, Mayoral M, Castro-Fornieles J et al.//American Journal of Medical Genetics Part B - 2008 - N. 147- P/ 873-879
8. Brehmer Y. Working memory plasticity modulated by dopamine transporter genotype/Brehmer Y, Westerberg H et al.//Neuroscience Letters - 2009 - 467 - P. 117-20
9. Brooks SJ. The Role of Working Memory for Cognitive Control in Anorexia Nervosa versus Substance Use Disorder/Brooks SJ, Funk SG, Young SY, Schiöth HB. // Frontiers in psychology. - Vol. 8 - N. 1651
10. Carr GV. The Dopamine D5 Receptor Is Involved in Working Memory/ Carr GV, Maltese F, Sibley DR, Weinberger DR, Papaleo F. // Frontiers in Pharmacology - 2017 - Vol. 8
- N. 666.
11. Chai WJ. Working Memory From the Psychological and Neurosciences Perspectives: A Review/ Chai WJ, Abd Hamid AI, Abdullah JM./Frontiers in psychology - 2018
- Vol. 9 - N. 401.
12. Dash P. K. Molecular activity underlying working memory/ Dash P. K., Moore N. A., Kobori N. et al.//Learning and Memory -2007 - 14- P:554-563
13. D'Esposito M. The cognitive neuroscience of working memory/ D'Esposito M, Postle BR.// Annual Review of Psychology. - 2015 - Vol. 66 - P. 115-142.
14. Du Y. The association between the SLC6A3 VNTR 9-repeat allele and alcoholism-a meta-analysis/ Du Y, Nie Y, Li Y, Wan YJ. //Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2011 - Vol. 35 - N. 9 - P:1625-1634.
15. El-Ghundi. Insights into the role of dopamine receptor systems in learning and memory/ El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR. // Reviews in the neurosciences. - 2007 - Vol. 18 - N.1 - P:37-66.
16. Eriksson J. Neurocognitive Architecture of Working Memory/ Eriksson J, Vogel EK, Lansner A, Bergström F, Nyberg L. // Neuron. -2015 - Vol. 88 - N. 1 - P. 33-46.
17. Fazio L. Transcriptomic context of DRD1 is associated with prefrontal activity and behavior during working memory/ Fazio L, Pergola G, Papalino M, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2018- Vol. 115 - N. 21 -P:5582-5587.
18. Jhun E. Dopamine D3 receptor Ser9Gly and catechol-o-methyltransferase Val158Met polymorphisms and acute pain in sickle cell disease/ Jhun E., He Y., Yao Y. et al. // Anesthesia & Analgesia. - 2014. - Vol. 119 - N. 5. - P. 1201-7.
19. Karlsgodt KH. Genetic influence on the working memory circuitry: behavior, structure, function and extensions to illness/ Jhun E., He Y., Yao Y. et al.// Behavioural Brain Research. - 2011 -Vol. 225 - N. 2 - P: 610-622.
20. Knowles EE. Genome-Wide Analyses of Working-Memory Ability: A Review/ Knowles EE, Mathias SR, McKay DR, et al. // Current Behavioral Neuroscience Reports. -2014 - 1 - 4 - P:224-233.
21. Nissim N.R. Frontal Structural Neural Correlates of Working Memory Performance in Older Adults/ Nissim N.R., O'Shea A.M. et al// Frontiers in Aging Neuroscience. - 2016 - Vol. 8 - P. 328.
22. Ott T. Dopamine and Cognitive Control in Prefrontal Cortex/ Ott T, Nieder A. //Trends in Cognitive Sciences. - 2019 - Vol.23 - N.3 - P:213-234
23. Xie Z. Dopamine receptor D4 (DRD4) gene modulates the influence of informational masking on speech recognition/ Xie Z, Maddox WT, Knopik VS, McGeary JE, Chandrasekaran B. //Neuropsychologia. - 2015 - Vol. 67- P: 121-131.
24. Zhang, K. Regulation of Working Memory by Dopamine D4 Receptor in Rats/ Zhang, K., Grady, C., Tsapakis, E. et al. //Neuropsychopharmacology - 2004 - 29 - P.1648-1655
