CC BY
34
УДК: 616.132.2-004-076:612.017
ВЛИЯНИЕ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА СНИЖЕНИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У РЕВМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
В. И. Мазуров, Е. А. Трофимов, С. В. Столов, И. Б. Беляева
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41
Ревматические заболевания достоверно сокращают продолжительность жизни больных вследствие индуцирования раннего атеротромбоза, артериальной гипертензии и связанных с ними сосудистых катастроф. Получены данные, что развитие атеросклероза, артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности при аутоиммунных процессах определяется не только классическими факторами риска, но и иммуновоспалительными механизмами патогенеза этих заболеваний. В настоящее время общепризнано, что в патогенезе ревматоидного артрита преобладает продукция цитокинов с провоспалительным, деструктивным действием, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, и др. Проанализированы данные о данные о развитии декомпенсации кровообращения и увеличения летальности при использовании ингибиторов ФНО-а, определена тактика ведения больного с хроническими воспалительными артритами, стратифицированы риски развития сердечно-сосудистых заболеваний у данной группы пациентов.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, цитокины, генно-инженерная биологическая терапия, ингибитор ФНО альфа, сердечно-сосудистые заболевания, факторы риска.
Одной из основных причин летальности при ревматоидном артрите (РА) являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда, инсульт и внезапная сердечная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклероза сосудов. Мета-анализ многочисленных проспективных исследований свидетельствует о повышении уровня сердечно-сосудистой смертности при РА на 60% по сравнению с общей популяцией, причем за последние 50 лет отсутствует тенденция к ее снижению [4]. Риск развития сердечнососудистых осложнений (ССО) у пациентов с РА выше, чем при сахарном диабете 2-го типа и остеоартрите [5, 6]. Сердечно-сосудистые катастрофы при РА имеют особенности, характеризующиеся множественным поражением коронарных сосудов; ранними рецидивами острого коронарного синдрома; увеличением летальности после первого инфаркта миокарда (ИМ); высокой частотой безболевой ишемии миокарда и «бессимптомного» ИМ [7-11]. У больных РА отмечен низкий процент «критических» стенозов коронарных артерий, но при этом — высокая частота «ранних» бляшек и более выраженные признаки воспаления сосудистой стенки [12]. Клинические проявления атеросклероза (стенокардия, ИМ, поражение мозговых и периферических артерий) наблюдаются у 20-25%
пациентов с РА. Субклинические — дисфункция эндотелия, снижение эластичности мелких и крупных сосудов, увеличение системной сосудистой резистентности, увеличение толщины комплекса интима — медиа сонных артерий и формирование атеросклеротических бляшек — регистрируются значительно чаще, достигая 35-50%, причем степень выраженности этих изменений нарастает с увеличением длительности болезни [11, 13-15].
Для понимания роли системного воспаления в развитии сердечно-сосудистых катастроф у больных РА принципиальное значение имеет концепция о сходстве патогенетических механизмов аутоиммунного воспаления и атеросклероза. Многие иммунологические маркеры атеросклероза определяются за несколько лет до развития РА и, с одной стороны, являются «предикторами» атеротромботических осложнений, ассоциируясь с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, с другой — отражают течение хронического воспалительного процесса при РА [11, 13]. При хронической активации иммунного ответа наблюдается гиперпродукция провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1Р, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17) и относительная недостаточность синтеза противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, антагониста рецептора ИЛ-1, ТФРР) цитокинов.
Возникновение дисбаланса цитокиновой сети способствует развитию сосудистых нарушений, составляющих основу атеротромбоза: дисфункции эндотелия, вазоконстрикции, перекисного окисления липидов и липопротеидов, гиперкоагуляции, в дальнейшем — формированию и «дестабилизации» атеросклеротической бляшки и развитию ССО [13, 15].
ФНО-а является одним из ключевых медиаторов атерогенеза, поскольку он вызывает следующие эффекты: индуцирует дисфункцию эндотелия; усиливает экспрессию клеточных молекул, способствующих миграции лейкоцитов в сосудистую стенку; принимает участие в «дестабилизации» атеросклеротической бляшки; подавляет антикоагулянтные и усиливает «про-коагулянтные» свойства сосудистого эндотелия; индуцирует нарушение сократимости миокарда; принимает участие в синтезе С-реактивного белка [7]. Интраартериальное введение ФНО-а здоровым добровольцам вызывает нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличение концентрации ИЛ-6 [8]. По данным экспериментальных исследований, у мышей, лишенных гена ФНО-а, не происходит развития гиперпла-
зии интимы артерии после ее механического повреждения [6]. В клинических исследованиях показано, что увеличение концентрации ФНО-а коррелирует с развитием атеросклероза и его осложнений у человека [12]. Для ФНО-а характерно влияние на обмен липидов, метаболизм глюкозы и энергетический обмен [13].
Существуют данные о развитии декомпенсации кровообращения и увеличения летальности при использовании ингибиторов ФНО-а у больных ХСН, поэтому при выявлении компенсированной ХСН (классы I, II по NYHA) следует назначать их на фоне тщательного мониторинга и исключить применение высоких доз (>3 мг/кг), а при тяжелой ХСН (классы III, IV по NYHA) терапия ингибиторами ФНО-а противопоказана [2-4]. При введении ингибиторов ФНО-а наблюдаются инфузионные реакции (гипотензия, гипертензия, тахикардия). Выявлены редкие случаи развития острого коронарного синдрома на фоне введения инфликсимаба, поэтому жалобы на боль за грудиной и одышку на фоне ин-фузии должны быть тщательно оценены с целью исключения их ишемического происхождения, даже у молодых пациентов (таб. 1).
Таблица 1
Нежелательные явления, наблюдаемые у больных РА, получавших биологическую терапию
в СЗГМУ им.И. И. Мечникова
Побочные эффекты ИНФ АДА ЭТА ЦЗМ ГЛМ РИТ АБА ТЦЗ
Реакции на введение
— гиперемия к /п 5 2 5 4 1 8 — —
— стеснение в груди, горле, 7 — — — — 16
бронхоспазм
— тахикардия 2 — 1 — 2 2
— тошнота, рвота, |АД 2 — — — 1 5
СКВ-синдром 3 0 0 0 0 0 0 0
Вирусные инфекции (ОРВИ) 20 2 3 9 2 16 5 7
Пневмонии
2 0 0 0 0 2 0 0
Туберкулез 2 1 0 4 0 0 0 0
Инфекции мочевых путей 12 2 1 5 2 5 2 1
Герпес 2 1 0 0 1 7 2 1
Вторичная неэффективность 24 3 5 0
Сердечно-сосудистые нежела- 5 0 0 0 0 5 1 1
тельные явления,
потребовавшие отмены тера- 3 2 0 0
пии, вкл.смерть
Примечание: ИНФ-инфликсимаб, АДА — адалимумаб, ЭТА — этанерцепт, ЦЗМ — цертолизумаба пэгол, ГЛМ — голимумаб, РИТ — ритуксимаб, АБА — абатацепт, ТЦЗ — тоцилизумаб.
Отмечено проаритмогенное действие ин-фликсимаба в течение суток после внутривенного введения препарата (развитие желудочковой тахикардии, атриовентрикулярной блокады 3 ст, выраженной синусовой бради-кардии), поэтому у пациентов с уже существующей аритмией необходимо мониторирование ЭКГ. Следует учитывать, что при одновременном назначении ингибиторов ФНО-а и глю-кортикостероидов (ГК), метотрексата, селективных нестероидных противовспалительных препаратов (НПВП) может увеличиваться риск артериальных и венозных тромбозов [1].
Тактика ведения больного с хроническими воспалительными артритами и наличием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) аналогична тактике ведения больного без ревматического заболевания. Согласно рекомендациям EULAR при отсутствии ССЗ у больного РА необходимо оценивать суммарный кардиова-скулярный риск по модифицированной шкале SCORE, адаптированной для больных РА: риск увеличивается в 1,5 раза при наличии 2-х из 3-х перечисленных факторов: длительность заболевания более 10 лет; РФ/АЦЦП-позитивность; наличие внесуставных проявлений. При использовании шкалы SCORE у больных РА необходимо рассматривать соотношение ХС/ХС ЛВП [6,7]. Шкалы, основанные на учете модифицируемых факторов риска, даже при введении поправочного коэффициента, не всегда позволяют объективно оценить кардиоваскулярный риск у больных РА. В связи с этим, у пациентов с РА, имеющих высокую активность заболевания, длительность РА более 5 лет, принимающих НПВП, глюкокортикостероиды, лефлуномид, необходимо более широко проводить обследование, направленное на выявление субклинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы (исследование жесткости сосудистой стенки, ЭХО-КГ, УЗДГ сонных артерий, муль-тиспиральная компьютерная тмография, суточное мониторирование ЭКГ, тредмил) [8].
При развитии артериальной гипертензии (АГ) у больных РА необходим ежемесячный контроль АД до достижения целевых значений. При назначении терапии НПВП или ГК — ежемесячный контроль АД в течение первых 6 мес., по возможности минимизировать дозу и длительность приема ГК. При каждом визите к ревматологу, независимо от наличия
у пациента АГ, необходим пересмотр антиревматических препаратов, обладающих потенциальными гипертензивными эффектами. Если возможно — прекратить прием болезнь-моди-фицирующего препарата, при наличии альтернативы — заменить препарат.
Суммируя представленные данные, можно заключить, что РА является заболеванием с до-казанно высоким кардиоваскулярным риском. Системное воспаление — основной фактор риска развития клинических и субклинических проявлений атеросклероза при РА. Представленные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с РА развитие атеротромбоза и его осложнений связано с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и активацией В-клеточного звена иммунитета.
Литература
1. Gasparyan A. Y, Ayvazyan L., Cocco G., Kitas G. Current Pharmac. Design., 2012, 18, 1543-1555
2. Danila M. I., Patkara N. M., Curtisa J. R. et al. Biologies and heart failure in rheumatoid arthritis: are we any wiser? Curr Opin in Rheum 2008, 20: 327-333.
3. Carmona L, Descalzo M. A., Perez-Pampin E. All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2007, 66: 880-885.
4. ListingJ, Strangfeld A., Kekow J. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2008; 58: 667-77.
5. Lazzerini P.E., Acampa M., Hammoud M. Arrythmic risk during acute infusion of infliximab: a prospective, singleblind, placebo-controlled, crossover study in patients with chronic arthritis. J Rheum 2008
6. Storage SS, Agrawal H, Furst DE. Description of the efficacy and safety of three new biologics in the treatment of rheumatoid arthritis. Korean J Intern Med. 2010;25 (1):1-17.
7. Peterson M.J, Symmons D. P., McCarrey D. W. et al. Cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis — EULAR TASK FORCE «Cardiovascular risk
management in RA». Ann Rheum Dis 2008; 67 (suppl II): 310.
8. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008; приложение к № 3-4; 1-40.
9. Мазуров В. И. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний/В. И. Мазуров // Мед. иммунология. — 2001. — Т.3, № 2. — С. 187-193.
10. Мазуров В. И. Клиническая ревматология/В. И. Мазуров, А. М. Лила, Е. Г. Зот-кин. — М.: ООО «Изд-во ФОЛИАНТ», 2005. — С. 515.
11. Насонов Е.Л. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита под ред академика РАМН Е. Л. На-
сонова/Е. Л. Насонов. — М.: ООО «ИМА-ПРЕСС», 2013. С. — 549.
12. Mavers M, Ruderman EM, Perlman H. Intracellular signal pathways: potential for therapies. Curr Rheum Rep 2009;11:378-385.
13. Rommel C, Camps M, Ji H. PI3K5 and PI3Ky: partners in crime in inflammation in rheumatoid arthritis and beyond? Nat Rev Immunol 2007;7:191-201.
14. Harris, ED, Firestein GS. В книге: Kel-ley's Textbook of Rheumatology. 8-е издание. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2008;2:1087-1118.
15. American college of Rheumatology position statement, 2012, Danese S. et al. Journal of Crohn's and Colitis (2013) 7, 586-589.
THE IMPACT OF BIOLOGICAL DRUGS AT REDUCING CARDIOVASCULAR RISK
IN RHEUMATIC PATIENTS
V. I. Mazurov, E. A. Trofimov, S. V. Stolov, I. B. Beljaeva North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, Ministry of Health of Russia Saint-Petersburg, Russia 41, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015
Rheumatic diseases significantly reduce the life expectancy of patients due to the induction of early atherothrombosis, hypertension and related vascular accidents. There is evidence that the development of atherosclerosis, arterial hypertension and chronic heart failure in autoimmune processes is determined not only classical risk factors but also immune-inflammatory mechanisms in the pathogenesis of these diseases. It is now generally accepted that in the pathogenesis of rheumatoid arthritis is dominated by production of cytokines with proinflammatory, destructive effect, such as tumor necrosis factor-a (TNFa), interleukins (IL) 1 and 6. The data was analyzed about the development of circulatory decompensation and increased mortality associated with use of inhibitors of TNFa, determined tactics of management of patients with chronic inflammatory arthritis, stratified risks of developing cardiovascular disease in this group of patients.
Key words: rheumatoid arthritis, cytokines, biologics, TNF alpha inhibitor, cardiovascular disease, risk factors.
