CC BY
143
34. Байгазиева Г.Ж. Клинико-лабораторная характеристика цитомегаловирусной и герпетической инфекции у новорожденных и детей первого полугодия жизни. Матер, науч. конф. «Роль новых перинатальных технологий в гестационных исходах». - Шымкент. - 2007. - С. 105-107.
тшн
A.C. KAPAKYUJIKOBA
НЕОНАТАЛЬД! КЕЗЕЦДЕП ШАЛА ТУЫЛГАН БАЛАЛАРДЫН КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЯЛЬЩ МЕХАНИЗМДЕР! АСПЕКПЛЕРШЩ БЕЙ1МДЕЛУ1
С.Ж. Асфендияров атындага «¡азакулттык медицина университет!, Апматы к;аласы
Шала туылган нэрестелердщ иммунды статусыныц жагдайы жешнде улы шет ел эдебиеттершщ мэл1меттер1 корытындыланган. Неонатальд1 кезецдеп шала туган балалардьщ курсак; immiK инфекцияларын жузеге асыруда этиопатогенез сурактары айк;ындалган.
SUMMARY
A.S. KARAKUSHIKOVA
CLINICOIMMUNOLOGICAL ASPECTS OF ADAPTATION MECHANISM OF PREMATURE CHILDREN IN NEONATAL PERIOD
Kazakh national medical university named after A.D. Asfendiyarov, Almaty city
They are generalized given domestic and foreign literature about condition immune status beside born prematurely newborn, lit questions etiology and pathogenesis realization intrauterine to infections beside born prematurely children in neonatal period.
A.C. ДЖАКУПОВА
ВЛИЯНИЕ ФЛАВАНОИДОВ GLYCYRRHIZA GLABRA НА ЭНДОКРИННУЮ СИСТЕМУ
Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней, г. Алматы
Одним из самых распространенных лекарственных растений рода Glycyrrhiza является солодка голая или гладкая (лакричный корень, лакрица, лакричник). История применения солодки голой в лечебной практике насчитывает тысячелетия. Из солодки выделен целый ряд биологически активных веществ, а также сотни индивидуальных природных соединений, отнесенных к различным химическим классам с разнообразными фармакологическими и терапевтическими свойствами [1]. В наземной части растения содержатся дубильные вещества, эфирные масла, флавоноиды, пигменты, полисахариды и сапонины. Корни и корневища солодки, помимо следов эфирного масла, витаминов, белков, горьких (до 4 %) и смолистых (3-4 %) веществ, липидов (около 4 %), полисахаридов (4-6 % пектиновых веществ и крахмала), моносахаридов и дисахаридов (всего до 20 %), содержат более интересные с фармакологической точки зрения флавоноиды (3-4 %) и тритерпеновые сапонины (около 20 %) [1,2]. Среди тритерпеновых сапонинов основным является глицирризин. Глицирризин представляет собой кальциево-калиевую соль глицирризиновой кислоты, агликоном которой является глицирретиновая (глицирретовая) кислота [3]. Ценность солодки как лекарственного растения определяется, прежде всего,
~~ " ~Т 77,n \ Батые К,азаи,стан медицина журналы №2 (26) 2010 ж. 17 Медицинскии журнал Западного Казахстана Ш2 (26) 2010 г. N __!_1_
наличием глицирризиновой кислоты и флавонон-халконового комплекса [1-3]. Широкий спектр фармакологической активности и разнообразные свойства предопределяют особое место в ряду наиболее часто используемых фитосредств препаратов из корней солодки. В обзоре некоторых литературных данных говорится о влиянии препаратов солодки на эндокринную систему. Влияние препаратов солодки на эндокринную систему проявляется глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью, антиандрогенным, эстрогенподобным и сахароснижающим эффектами. Возможность применения препаратов корня солодки при сахарном диабете обусловлена доказанным гиполипидемическим и сахароснижающим действиями. В многочисленных исследованиях выявлено то, что ингибирование фермента 11-ß -гидроксистероид дегидрогеназы 1 в печени вызывает снижение концентрации кортизола в гепатоцитах, тем самым способствуя уменьшению глюконеогенеза и повышению метаболизма липидов [4-7]. P. Kalaiarasi с соавт. (2009) выявлено, что антигипергликемическое действие метаболита глицирризиновой кислоты - 18р-глициритиновой кислоты, сопоставимо с эффектом глибенкламида [8]. Пероральное введение 1 Sß-глициритиновой кислоты крысам со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом в дозе 100 мг/кг массы тела в течение 45 дней способствует нормализации активности ферментов глюконеогенеза в клетках печени: снижению активности глюкозо-6-фосфатазы, фруктозы, 6-дифосфатазы и повышению активности глюкогеназы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, а также повышению содержания гликогена. Кроме того, авторами выявлен гиполипидемический эффект кислоты: обнаружено снижение атерогенных фракций холестерина в крови и тканях (печени, почках и сердце) [9].
Риск развития сердечно-сосудистой патологии у женщин в отсутствии протективного действия эстрогенов в менопаузе обусловливает поиск новых фитоэстрогенов. Одно из главных требований, предъявляемых им, - это защитное действие на нерепродуктивные органы и отсутствие повреждающего действия на репродуктивные. Синтезирован ряд флавоноидсодержащих препаратов на основе корня солодки: «Глабридин» (Glabridin), «Глабрен» (Glabren). Одно из первых экспериментальных исследований показало, что «Глабридин» и его производные способны связываться с рецепторами эстрогенов человека, стимулировать активность креатинкиназы в матке, эпифизах и диафизах костей, аорте и левом желудочке сердца крыс, оказывать тормозящее действие на рост раковых клеток молочной железы [10]. Somjen D et al. (2004) изучили воздействие на сосудистую ткань in vivo и in vitro «Глабрена» и «Глабридина». Результаты показали, что «Глабрен» обладает ткань-селективными свойствами и является частичным агонистом/антагонистом рецепторов эстрадиола. Основываясь на своих исследованиях, авторы рекомендуют использовать «Глабрен» в качестве нового агента для регулирования сосудистых осложнений и атерогенеза с цепью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в менопаузе [11].
Наиболее подробно изучено влияние препаратов солодки на функцию надпочечниковых желез. Впервые минералокортикоидный эффект препаратов солодки описан в 1940 г. XX века. Это влияние опосредуется, прежде всего, действием глицирризиновой кислоты и её производных. Представляются интересными экспериментальные работы N. Sasano с соавт. (1996). Авторы выявили, что глицирризиновая кислота обладает протективным действием в отношении адренокортикоцитов, идентичным эффекту адренокортикотропного гормона. Параллельное введение глицирризиновой кислоты на фоне введения дексаметазона препятствует развитию дексаметазон-индуцированной атрофии коры надпочечников у крыс [12]. При гистологическом и гистохимическом исследованиях ткани надпочечников, авторами обнаружено ингибирование действия дексаметазона, направленное на атрофию коры и снижение активности глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы в сетчатой и пучковой зонах кортикального слоя. Экстракт солодки обладает дозазависимым эффектом в отношении гипофизарно-надпочечниковой оси и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Этот факт подтверждается в экспериментальной работе A.A. Ai-Qarawi с соавт. (2002). Авторы изучили влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему крыс введение препарата солодки голой в дозе 100, 205 и 500 мг/кг массы [13]. Проведенные ранее исследования М.А. MacKenzie с соавт. (1990) на здоровых добровольцах показали, что прием глицирризиновой кислоты в дозе 500 мг/сутки в течение 10 дней обладает минералокортикоидным эффектом, вызывает повышение экскреции свободного кортизола с мочой, практически не влияя на содержание кортизола в плазме крови и снижает содержание кортизона как в плазме, так и в моче [14]. Особенности воздействия препаратов солодки на стероидогенез, несомненно, вызывают интерес к изучению их влияния на синтез надпочечниковых андрогенов. Armanini с соавт. (2004) исследовали действие фармацевтического препарата солодки на содержание тестостерона у здоровых девушек. Выявлено, что прием солодки в дозе 3,5 мг ежедневно в течение 2 месяцев вызывает достоверное снижение уровня тестостерона. Этот эффект, вероятно, вызван ингибированием фермента 17-гидростероид дегидрогеназы. Авторы рекомендуют прием препаратов корня солодки женщинам с гирсутизмом и синдромом поликистозных яичников в качестве адьювантной терапии [15]. В дальнейшем этим же автором представлены положительные результаты успешного использования препарата корня солодки в сочетании с спиронолактоном в лечении синдрома поликистозных яичников [16]. Противоположные данные в отношении влияния препаратов солодки на надпочечниковые андрогены получены H.A. Sigurjonsdottir с соавт. (2006). Исследование проводилось на здоровых волонтерах и
18 Батые Казахстан медицина журналы №2 (26) 2010 ж. \ ~~
/ Медицинскии журнал Западного Казахстана №2 (26) 2010 г.
пациентах с эссенциапьной артериальной гипертонией. Выявлено, что прием солодки в умеренных дозах (100 г солодки, содержащей 150 мг глицирризиновой кислоты) в течение 9 недель вызывает умеренное снижение концентрации дегидрозпиандростерона в сыворотке крови, причем этот эффект различен у мужчин и женщин. А через 4 недели после прекращения приема препарата не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентрации тестостерона в сыворотке крови и экскреции андрогенов с мочой. Авторы делают вывод о том, что прием солодки, в первую очередь, влияет на метаболизм кортизола и лишь незначительно на метаболизм надпочечниковых андрогенов [17].
Одним из побочных эффектов препаратов солодки является развитие псевдоальдостеронизма или гиперминералокортикоидного синдрома. Клинически гиперминералокортикоидный синдром проявляется задержкой жидкости, повышением артериального давления, выраженной гипокалиемией, гипернатриемией, гиперкалициемией, повышением уровня альдостерона и активности ренина плазмы [18]. Данный нежелательный эффект обусловлен влиянием солодки на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и ингибированием активности фермента 11 -ß-гидроксистероид дегидрогеназы 2. 11-ß -гидроксистероид дегидрогеназа 2 экспрессируется преимущественно совместно с минералокортикоидными рецепторами в надпочечниках, дистальных канальцах и собирательных трубочках почек, толстом кишечнике, слюнных железах, а также в плаценте, защищая эмбрион от избытка материнского кортизола [19,20]. Этот фермент конвертирует превращение кортизола в неактивный кортизон (кортикостерон в дегидрокортикостерон у грызунов). Сапонины солодки усиливают связывание альдостерона с минералокортикоидными рецепторами. Как правило, развитие побочных эффектов зависит от дозы длительности приема препарата. При исследовании фармакокинетики метаболита глицирризиновой кислоты - 18-бета-глицирритиновой кислоты выявлено, что прием 18-бета-глицирритиновой кислоты здоровыми добровольцами в дозе 1,5 г вызывает снижение уровня 11-ß -гидроксистероиддегидрогеназы, а в дозе 500 мг этого не происходит [21]. В работе М. Bernardi с соавт. (1994) сообщается о развитии артериальной гипертензии, выраженной миокардиодистрофией, нарушениями сердечного ритма, электролитным дисбалансом, повышением уровня альдостерона и активности ренина плазмы у пациентов, длительно принимавших препараты солодки в больших количествах. Данная симптоматика купирована после отмены препаратов солодки [22]. В целом большинство авторов не отмечают развития побочных эффектов на фоне приема препаратов солодки. Кроме повышенной чувствительности к препарату, развитию нежелательных эффектов может способствовать одновременный прием эстрогенсодержащих контрацептивов, диуретиков, замедленная эвакуация содержимого кишечника [3]. Опыт применения солодки в лечении болезни Аддисона. Литературные данные относительно применения экстракта солодки в лечении болезни Аддисона противоречивы. Описаны случаи нормализации электролитного обмена на фоне приема препаратов солодки [23,24]. Cooper Н. с соавт. (2007) отмечают случай положительного результата применения экстракта солодки у 46-летней женщины с недиагностированной болезнью Аддисона [25]. Прием экстракта солодки в сочетании с повышенным приемом поваренной соли (примерно 46 г в неделю) способствовал регрессу таких симптомов как постуральное головокружение, слабость, общий дискомфорт. Следует отметить, что положительные эффекты солодки голой в отношении клинических симптомов хронического гипокортицизма, нормализации электролитного обмена не являются причиной для отмены заместительной гормональной терапии препаратами глюко-и минералокортикоидов. Описан случай развития острой надпочечниковой недостаточности, тяжелой гиперкальциемии и метаболического алкалоза у 47-летнего пациента с односторонней адреналэктомией, развившейся после 15-дневного приема глицирризиновой кислоты и отмены препаратов глюкокортикоидов[26]. В.М. DoekerccoaBT. (1999) описывают случай развития синдрома псевдогиперальдостеронизма и задержки роста у больного болезнью Аддисона в сочетании с гипопаратироидизмом. Причиной развития этих нарушений также послужил самостоятельный прием солодки, отмена минералокортикоидов и снижение дозы глюкокортикоидов [27]. Возможность применения препаратов корня солодки при хронической надпочечниковой недостаточности обусловлена не только их влиянием на стероидогенез, но и адоптогенными и иммунотропными свойствами. В настоящее время происходит дальнейшее изучение глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия биологически активных веществ солодки, а также разрабатываются новые субстанции на основе глицирризиновой кислоты и её производных [28]. Перспективным является изучение возможности применения корня солодки в лечении хронического гипокортицизма в комбинации сдругими растительными адаптогенами. Литература:
1. Литвиненко В.И., Аммосов A.C., Попова Т.П. Фармако-биологические и терапевтические свойства препаратов солодки (обзор) //Фармаком. - 2004. - №4. - С. 53-61.
2. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. - Новосибирск: «Наука». -1990. - 333 с.
3. Glycyrrhyza Glabra //Alternative medicine review, -2005. - Vol.10. - № 3.
4. AndrewsR.C., Rooyackers O. and Walker B.R. Effects ofthe 11 ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitor Carbenoxolone on Insulin Sensitivity in Men with Type 2 Diabetes //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2003. - Vol. 88. - № 1. - P. 285-291.
„_ , _ „ , „ ., „ \ Батые К,азах,стан медицина журналы №2 (26) 2010 ж. 19
Медицинскии журнал Западного Казахстана №2 (26) 2010 г. X_!________
5. Walker B.R., Connacher A.A., Lindsay R.M., Webb D.J., Edwards CR.W. Carbenoxolone increases hepatic insulin sensitivity in man: a novel role for 11-oxosteroid reductase in enhancing glucocorticoid receptor activation //J Clin Endocrinol Metab. -1995. - Vol. 80. - P. 3155-3159.
6. Kerstens M.N., RiemensS.C., SluiterW.J., Pratt J.J., Wolthers B.G., Dullart R.B. No relation between 11ft-hydroxysteroid dehydrogenase setpoint and insulin sensitivity in the basal state and after 24 hour of insulin infusion in healthy subjects and type 2 diabetic patients //Clin Endocrinol (Oxf). - 2000. - Vol. 52. - P. 403-411.
7. Nuotio-Antar A.M., Hachey D.L., and Hasty A.H. Carbenoxolone treatment attenuates symptoms of metabolic syndrome and atherogenesis in obese, hyperlipidemic mice // Am J Physiol Endocrinol Metab, December 1. - 2007. - 293(6). - P. 1517 -1528.
8. Kalaiarasi P., Pugalend K.V. Antihyperglycemic effect of 18|3-glycyrrhetinic acid, aglycone of glycyrrhizin, on streptozotocin-diabetic rats // Eur Journ of Pharmocol. - 2009. - Vol. 606 (1 -3). - P. 269-273.
9. Kalaiarasi P., Kaviarasan K. and Pugalendi K.V Hypolipidemic activity of 18(3-glycyrrhetinic acid on streptozotocin-induced diabetic rats // Europ Journ of Pharmacol. - 2009. - Vol. 612 (1-3). - P. 93-97.
10. TamirS., Eizenberg M., Somjen D., Stem N., Shelach R., VayaA.K., Vaya J. Estrogenic and antiproliferative properties of Glabridin from Licorice in human breast cancer cells // Cancer Research. - 2000. - Vol.60. - P. 5704-5709.
11. Somjen D., Knoll E., Vaya J., Stern N. andTamirS. Estrogen-like activity of licorice root constituents: glabridin and glabrene, in vascular tissues in vitro and in vivo // The Journal od steroid biochemistry and molecular biology.-2004.-Vol. 91 (3). - P. 147-155.
12. Sasano N., Hisashi Miyazawa, Shimuzu K., Koizumi K. Stimulation of rat adrenocortical cells by Glyzirrhizin with special reference to its inhibitory effect on dexametazone-induced atrophy of the adrenal cortex // Tohoku J Exp Med. -1966. - Vol. 90. - P. 391 -403.
13. AI-QarawiA.A., Abdel-Rahman H.A., Aliand B.H., Mougy E.I. Liquorice (Glycyrrhiza glabra) and the adrenal-kidney-pituitary axis in rats // Food & Chemical Toxicology. - 2002. - V. 40 (10). - P. 1525-1527.
14. MacKenzie M.A., Hoefnagels W.H., Jansen R.W., Benraad T.J., Kloppenborg P.W. The influence of glycyrrhetinic acid on plasma Cortisol and cortisone in healthy young volunteers //J Clin Endocrinol Metab. -1990. - Vol. 70(6). - P. 1637-1643.
15. Armanini D., Mattarello M.J., Fiore C., et al. Licoricereduces serum testosterone in healthy women // Steroids. -2004. - Vol. 69. - P. 763-766.
16. Armanini D., Castello R., Scaroni C., et al. Treatment of polycystic ovary syndrome with spironolactone plus licorice // Eur J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 131 (1). - P 61 -67.
17. Sigurjonsdottir H.A., Axelson M., Johannsson G., Manhem K., Nystrom E., Wallerstedt S. Liquorice in moderate doses does not affect sex steroid hormones of biological importance although the effect differs between the genders // Hormone research in pediatrics. - 2006. - Vol. 65(2). - P. 105-110.
18. Palermo M., QuinklerM., Stewart PS. Apparent mineralocorticoid excess syndrome: an overview//Arq Bras Endocrinol Metab. - 2004. - Vol.48. - P. 687-696.
19. Albiston A.L., Obeyesekere V.R., Smith R.E., Krozowski Z.S. Cloning and tissue distribution of the human 11(3-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme//Mol Cell Endocrinol. -1994,- № 105.-P. 11-17.
20. Vogt B, Frey BM, Frey FJ. 11 (3-Hydroxysteroid dehydrogenase: pathophysiology //Adv Nephrol Necker Hosp.-1999. -Vol.29. -P. 127-48.
21. Krahenbuhl S., Hasler F., Frey B.M., Frey F.J., Brenneisen R. and R Krapf. Kinetics and dynamics of orally administered 18 beta-glycyrrhetinicacid in humans//J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994. - Vol. 78. - P. 581-585.
22. Bernardi M., D'lntino P.E., Trevisani F., Cantelli-Forti G., Raggi M.A., Turchetto E., et ai. Effect of prolonged ingestion of graded doses of licorice by healthy volunteers // Life Sci. -1994. -Vol. 55. - P. 863-872.
23. Groen B.J., Pelser H., Frenkel M., Kamminga C.E., Willebrands A.F. Effect of glycyrrhizinic acid on the electrolyte metabolism in Addison's disease//JCIinlnvest. -1952. - Vol. 3(1). - P 87-91.
24. Rowland J., Calvert. Liquorice extract in Addison's disease: successful long-term therapy //The Lancet. -1954. - Vol. 263 (6816). - P. 805-807.
25. Cooper H., Bhattacharya B., Verma V., McCilloch A.J., Smellie W.S., HealdA.H. Liquorice and soy sauce, a life-saving concoction in a patient with Addison's disease // Fnn Clin Biochem. - 2007. - Vol. 44 (4). - P. 397-399.
26. Isaia G.C., Pellissetto C., Ravazzoli, Tamone C. Acute adrenal crisis and hypercalcemia in a patient assuming high liquorice doses//Minerva. -2008. - 99 (1). - P .91-94.
27. Doeker BM, Andrier N. Liquorice, growth retardation and Addison's disease // Horm Res. -1999. - Vol. 52 (5). - P. 253-255.
28. Beseda I., Czollner L., Shah P.S., Khunt R., Gaware R. et al. Synthesis of glycyrrhetinic acid derivatives for the treatment of metabolicdiseases // Bioorganic & Medical Chemistry. - 2010. - Vol. 18 (1). - P. 433-454.
20 Батые Казахстан медицина журналы Ns2 (26) 2010 ж, \ .
/ Медицинскии журнал Западного Казахстана №2 (26) 2010 г.
ТУЙ1Н
A.C. ДЖАКЫПОВА GLYCYRRHYZA GLABRAHblH ЭНДОКРИНД1 ЖУЙЕГЕ 6CEPI
Кардиология жэне ¡шю ауруларды шлыми-зерттеу институты, Апматы к;аласы
Бертген шолуда Glycyrrhyza д1аЬганын эндокринд1 жуйеге эсерж куэландыратын эксперименталды жэне клиникальщ зерттеулердщ нэтижелер! усынылды. Жаланаш мия лрепараттарын кабылдау кант диабет кезжде канттемендетюш жэне гиполипидемиялык; эсер етедК вйелдерде менопауза кезшдеп журек-к;ан тамыр ауруларыньщ алдын-алу ушш колдану мумюндИн аны^тайтын, эстроген тэр!зд1 эсерж иемденген препарат мия тамыры непзжде тузтдк Мия тамырыныц буйрекусп бездерже acepi эксперимент кезжде адренокортикоциттерге протективт'| эрекет1мен, кортизол мелшершщ жогарылауымен (11-бета гидроксистероид дегидрогеназа 2 фермен^ блокадасы эсер!нен), буйрекуст1 без! андрогендер1шчтемендеу'1мен байкалады. Препараттыц болуы мумкш жанама эсерлер! жазылган.
SUMMARY
A.S. DJAKUPOVA
INFLUENCE OF FLAVONOIDS OF GLYCYRRHYZA GLABRA ON THE ENDOCRINE SYSTEM
The scientific research institute of cardiology and internal diseases, Almaty city
This review presents the results of experimental and clinical studies which testifies to the influence of Glycyrrhyza glabra drugs on the endocrine system. Dose of Glycyrrhyza glabra has hypoglemic and lipid-lowering effect in diabetes mellitus. On the basis of licorice root, preparations which have estrogen-like activity were synthesized. It determines the possibility of their usage for the prevention of cardiovascular disease in menopausal women.
The effect of licorice root on the adrenal gland appears by protective effect on adrenocortical cells in the experiment, by increasing of Cortisol levels (due to blockade of the enzyme 11-beta- hydroxysteroid dehydrogenase type 2) and by decreasing of adrenal androgens. Here the possible side effects of drugs were described.
М.Б. БАСПАЕВА
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова, г. Актобе
Рак легкого является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований [1]. Классификация ВОЗ выделяет два основных типа рака легкого: немелкоклеточный (80-85 % случаев) и мелкоклеточный рак (15-20 %), Они характеризуются разным биологическим поведением, лечением и прогнозом. К немелкоклеточному раку относятся плоскоклеточный рак, аденокарцинома и крупноклеточный рак.
При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) применяют хирургическое лечение, химио-лучевую терапию. В зависимости от стадии заболевания их используют самостоятельно или в разных комбинациях.
Прооперированные больные 10 % имеют I, 20 % - II, 15 % - IIIA, 15 % -IIIB и 40 % - IV стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость при IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB и IV стадиях составляет 67, 57, 55, 38, 24,5 и 1 % соответственно [2].
~ ~ „ ~ ~ ~ ~~ ~ ~~ Батые Казахстан медицина журналы №2 (26) 2010 ж. 21 Медицинскии журнал Западного Казахстана №2 (26) 2010 г. \_ ____
