CC BY
23УДК 616.12-008.33.1:611-018.74:616-092-053.2/.6
Н.Н. Каладзе, Т.Ю. Янина, Н.А. Ревенко
ВЛИЯНИЕ ФИЗИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У ДЕТЕЙ С ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С. И. Георгиевского», г. Симферополь
РЕЗЮМЕ
Изучено влияние санаторно-курортного лечения (СКЛ) с использованием хлоридных натриевых ванн и метаболического препарата милдронат на динамику показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД), уровень маркёров функции эндотелия у детей с первичной артериальной гипертензией (ПАГ). Проведено СМАД и определён уровень асимметричного диметиларгинина (АДМА), эндотелина-1 (ЭТ-1) и оксида азота (NO) в сыворотке крови у 114 детей с ПАГ в возрасте 12-17 лет. Отмечена положительная динамика показателей СМАД во всех группах, но достоверное (Р < 0,05) снижение средних значений АД отмечалось в группе СКЛ с сочетанным применением хлоридных натриевых ванн. При анализе уровня NO положительная динамика (Р < 0,01) была в группе с применением метаболической терапии, однако достоверно (Р < 0,001) выраженный эффект отмечался после СКЛ дополненного бальнео- и метаболической терапией. Анализ уровня ЭТ-1 и АДМА при СКЛ в комплексе с метаболической терапией и курсом хлоридных натриевых ванн наблюдалось достоверное (Р < 0,01) снижение этих показателей в сравнении с данными до лечения. У детей с ПАГ были выявлены нарушения функциональной активности эндотелия, которые выражались в повышении уровня ЭТ-1, АДМА и снижении NO. Проведение реабилитационного комплекса с включением бальнео- и метаболической терапии способствует снижению среднесуточных показателей АД, нормализации функциональной активности эндотелия в виде нормализации синтеза NO (Р < 0,001), достоверного снижения уровня ЭТ-1 (Р < 0,01) и АДМА (Р < 0,01).
Ключевые слова: артериальная гипертензия, реабилитация, бальнеотерапия, дети.
SUMMARY
To study the effect of sanatorium treatment (ST) using sodium chloride baths and metabolic drug "Mildronat" on the dynamics of ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), markers of endothelial function in children with primary arterial hypertension (PAH). Patients and methods. There have been ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) and determined the levels of asymmetric di-methylarginine (ADMA), endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) in the serum of 114 children with PAH at the age of 12-17 years. Results. During the ST was marked by positive dynamics of ABPM in all groups , but significantly (p<0,05) reduction in the mean blood pressure was noted in the group with combined use of ST and sodium chloride baths. In the analysis of indicators of NO positive trend (p<0,01) was in a group with the use of metabolic therapy, but significantly (p<0,001) a more pronounced effect was observed when combined with the use of metabolic therapy and balneotherapy. In the analysis level of ET-1 and ADMA in the ST supplemented metabolic therapy and rate of sodium chloride bath had significantly (p<0,01) decrease in these parameters in comparison with those before treatment.
Conclusion. Children with PAH have been identified violations of the functional activity of the endothelium, which results in an increase of ET-1, ADMA and reducing NO. Conducting rehabilitation complex with the inclusion of balneotherapy and metabolic therapy reduces the average daily blood pressure, normalization of functional activity of the endothelium in the form of increased of the synthesis of NO (p <0.001), and significant reduction of ET-1 (p<0,01) and ADMA levels (p<0,01).
Key words: primary arterial hypertension, rehabilitation, balneotherapy, children.
Особое медико-социальное значение в структуре сердечно-сосудистых заболеваний имеет артериальная гипертензия (АГ) как независимая причина раннего развития кардиоваскулярной патологии, определяющей качество и продолжительность жизни. Следует отметить, что причины развития АГ закладываются в детском возрасте и при своевременном её выявлении и проведении комплекса профилактических мероприятий отмечается обратное развитие процесса. Одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса при АГ и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий играет дисфункция эндотелиальных клеток. Определение маркёров функции эндотелия является важным диагностическим критерием поражения эндотелиоцитов на субклиническом уровне, что позволяет выявлять и сдерживать прогрес-сирование АГ Г9, 101.
Цель исследования - повышение эффективности реабилитационных мероприятий у детей с первичной АГ на основании изучения функции эндотелия и коррекции выявленных изменений на санаторно-курортном этапе реабилитации.
Материалы и методы
Обследование проводили на базе санатория «Юбилейный» (Евпатории). В исследование не включали детей младше 11 лет, с вто-
ричной АГ, врождённым пороком сердца. Окончательную выборку исследования составили 114 детей с первичной АГ (ПАГ), прибывших для оздоровления в санаторий из различных регионов Украины; мальчиков - 63 (55 %), девочек - 51 (45 %), средний возраст -(13,81 ± 0,17) года; контрольная группа (КГ) - 21 ребёнок. С целью верификации диагноза и исследования гемодинамических форм АГ всем детям проведено суточное мониторирование артериального давления - СМАД с помощью кардиомонитора «DiaCard» (АОЗТ «Сольвейг», Киев) с определением среднесуточных показателей систолического (АДС) и диастолического (АДд) АД, индекса времени гипертензии (ИВ). На основании данных ИВ и в соответствии с классификацией АГ у 60 (53 %) детей диагностирована лабильная АГ (ЛАГ), у 54 (47 %) - стабильная АГ (САГ). Концентрацию маркёров функции эндотелия в сыворотке крови определяли с использованием стандартных наборов тест-систем для иммуноферментно-го анализа (ADMA ELISA Kit «Immundiagnostik», Германия и ЕТ-1 ELISA Kit «R&Dsystem», США). Концентрация оксида азота в сыворотке крови представлена суммой нитритов и нитратов (NO, мкмоль/л), её изучали хемолюминесцентным методом с использованием реакции Грисса. Статистический анализ полученных результатов проведён при помощи компьютерного пакета обработки данных Statists v6.
Результаты и их обсуждение
При анализе показателей СМАД у больных обеих групп констатирован достоверно (Р < 0,01) более высокий уровень среднесуточного АДС и среднедневного АДС по сравнению с КГ (рис. 1).
Достоверно (Р < 0,01) высокие показатели АДс и АДд приводят к неадекватному повышению периферического сопротивления, что является причиной постоянного механического воздействия на эндотелий сосудов.
Рис. 1
Показатели суточного мониторирования артериального давления у детей с первичной артериальной гипертензией
мм рт.ст.
***
САД ДАД
САГ □ ЛАГ Ц КГ
*Р < 0,05; **Р < 0,01; *** Р < 0,001). Достоверность различия по сравнению с контрольной группой.
При изучении маркёров дисфункции эндотелия (ДЭ) значительную роль отводят N0, так как нарушение его метаболизма является неотъемлемой составляющей патогенеза АГ. Показателем функционирования системы N0 служит уровень АДМА - аминокислота, которая является конкурентным блокатором синтеза N0. По данным литературы, повышение уровня АДМА усиливает ДЭ и способствует развитию атеросклероза путём
снижения биодоступности N0, что позволяет считать АДМА ранним предиктором поражения сосудов при АГ. Под воздействием повреждающих факторов эндотелий сосудов также вырабатывает вазоконстрикторные аминопептиды, и наиболее высокий вазоконстиркторный потенциал характерен для ЭТ-1. Показатели функционального состояния эндотелия у детей с ПАГ приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Показатели функционального состояния эндотелия у детей с первичной артериальной гипертензией (М ± т)
Показатель Группа
контрольная(п = 21) ЛАГ (п = 60) САГ (п = 54) всего (п = 114)
N0, мкмоль/л 37,23 ± 2,87 34,08 ± 5,33 21,16 ± 2,17 **/•• 25,61 ± 7,71**
ЭТ-1, нг/мл 0,33 ± 0,04 0,51 ± 0,02 */• 0,59 ± 0,01** 0,57 ± 0,01*
АДМА, мкмоль/л 0,27 ± 0,02 0,27 ± 0,03 **/• 0,66 ± 0,02 **/• 0,64 ± 0,02 **
* Р < 0,01, ** Р < 0,001 по сравнению с контрольной группой; ' Р < 0,05, " Р < 0,01, Р < 0,001 по сравнению с группами ЛАГ и САГ.
При анализе уровня N0 в зависимости от формы ПАГ установлено, что у детей при САГ средний уровень N0 был достоверно (Р < 0,001) ниже значений КГ, у детей при ЛАГ изменения N0 недостоверны. Между обеими группами различия в уровне N0 достоверны (Р < 0,001). Уровень ЭТ-1 в сыворотке крови был достоверно (Р < 0,01) повышен как по сравнению с КГ, так и между обеими группами. Анализ уровня АДМА показал, что у детей с ПАГ уровень АДМА сыворотки крови колебался от (0,34 ± 0,03) мкмоль/л до (0,90 ± 0,03) мкмоль/л. Средний уровень АДМА достоверно (Р < 0,01) превышал уровень в КГ. При изучении уровня АДМА в зависимости от формы заболевания выявлено его повышение в 2,4 раза у детей
при САГ и в 2 раза - у детей при ЛАГ по сравнению с КГ. Также отмечен достоверно (Р < 0,01) более высокий уровень АДМА у детей при САГ по сравнению с детьми при ЛАГ. Таким образом, у детей с ПАГ выявленный дисбаланс маркёров эндотелия следует рассматривать как стратегическую мишень терапевтических и профилактических программ, а также, как критерий эффективности проведенной терапии.
В условиях курорта в системе реабилитационных мероприятий при ПАГ у детей важное место занимает бальнеотерапия, в частности хлоридные натриевые ванны с минерализацией 20 г/л, которые оказывают тонизирующее и регуляторное влияние на сердечно-сосудистую систему и обла-
дают гипотензивным действием, снижая периферическое сопротивление сосудов [12, 13]. Для коррекции функции эндотелия использовали метаболический препарат милдронат, механизм действия которого связан с ингибированием гамма-бутиробетаин-гидроксилазы и накоплением гамма-бутиробетаина в клетке, что вызывает индукцию эндотелиального фактора вазодилатации - N0.
В зависимости от предложенных способов коррекции были сформированы следующие группы: группа I (п=29) - дети с ПАГ, получив-
шие комплекс стандартного санаторно-курортного лечения (СКЛ); группа II (п=28) -дети с ПАГ, получившие СКЛ и метаболическую терапию; группа III (п=30) - дети с ПАГ, получившие СКЛ и хлоридные натриевые ванны; группа IV (п=27) - дети с ПАГ получившие ком -плекс СКЛ, хлоридные натриевые ванны и метаболическую терапию.
По данным СМАД, в процессе СКЛ отмечали положительную динамику во всех группах (рис. 2).
Рис. 2.
Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления после курса санаторно-курортного лечения.
срСут САД срСут ДАД срДн САД срДн ДАД срНоч САД срНоч ДАД
Ш1До лечения 01 гр.СКЛ 011 гр.Милдронат ■ III гр.хл-н ванны Н^гр.хл-н ванны+милдронат И КГ
* Р < 0,05; ** Р < 0,01 по сравнению с КГ.
Динамика показателей маркёров функции эндотелия в процессе СКЛ
Рис. 3.
Асимметричный диметиларгинин (мкмоль/л)
ШДо лечения
□ I гр.СКЛ
ВII гр.Милдронат И III гр.хл-н ванны @IV гр.хл-н ванны и милдронат
□ Группа контроля
*Р < 0,05; **Р < 0,01; ***Р < 0,001 по сравнению с показателями до лечения. °°Р < 0,01; °°°Р < 0,001 по сравнению с КГ.
У детей в III и IV групп при включении в реабилитационный комплекс хлоридных натриевых ванн выявлено достоверно (Р < 0,01) более выраженное снижение среднесуточного АДС на 3,9 и 4,5 % соответственно; среднесуточного АДд на 7,5 и 8 %; среднедневного Адс на 5 и 3 %, средненоч-ного АДс на 7,2 и 6,5 %; а также средненочного АДд на 4,8 и 6,3 %, что приближалось к соответствующим показателям КГ. Параллельно со снижением уровня АД наблюдалось уменьшение ИВ АДС у детей I и II групп на 2,45 и 3,46 %, достоверное (Р < 0,05) снижение ИВ АДС III и IV - на 9 и 10 %.
При оценке динамики показателей маркёров функции эндотелия после проведенного СКЛ отмечали достоверную положительную динамику во всех группах лечения (рис. 3).
Уровень N0 был повышен во всех группах, однако достоверно более высокий уровень отмечен во II группе (Р < 0,01) при применении милдроната и в IV группе (Р < 0,001) за счёт потенцированного воздействия на синтез N0 милдроната и бальнеотерапии. При анализе показателей уровня ЭТ-1 в процессе СКЛ положительную динамику наблю-
дали во всех группах, но более выраженное достоверное (Р < 0,01) снижение в 1,8 раза уровня ЭТ-1 отмечено при включении в стандартное СКЛ хлоридных натриевых ванн и метаболической терапии. При анализе динамики уровня АДМА выявлено тенденция к снижению в I группе, достоверное (Р < 0,05) снижение во II, в III и в IV (Р < 0,01) группах.
Выводы
У детей с ПАГ выявлены нарушения функциональной активности эндотелия, которые выражались в повышении уровня ЭТ-1, АДМА, снижении NO. Проведение реабилитационного комплекса с включением бальнеотерапии и метаболической терапии милдронатом способствовало снижению среднесуточных показателей АД, нормализации функциональной активности эндотелия в виде повышения (Р < 0,001) синтеза NO, достоверного снижения уровня ЭТ-1 (Р < 0,01) и АДМА (Р < 0,01). Таким образом, применение данного реабилитационного комплекса у детей с ПАГ является эффективным, что позволяет рекомендовать его для проведения повторных курсов СКЛ.
Литература
1. Агатипов Л. И. Диагностика и лечение артериальной гипертен-зии в детском возрасте // Лечащий врач. - 2009. - № 9. - С. 2126.
2. Александров А. А., Кисляк О. А., Леонтьева И. В., Розанов В. Б. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертен-зии у детей и подростков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Вып. 8, № 4. - С. 253-288.
3. Артюшкова Е. В. Увеличение уровня гамма-бутиробетаина -фармакологическая мишень для коррекции эндотелиальной дисфункции // Кубанский научн. мед. вестн. - 2009. - № 4. - С. 72-75.
4. Долгих В. В., Рынков Л. В., Власенко А. В. Использование пре-формированных физических факторов в реабилитации подростков с артериальной гипертензией // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. -2006. - Вып. 49, № 3. - С. 188-190.
5. Коренев Н. М., Богмат Л. Ф., Носова О. М. и др. Артерiальна гiпертензiя у пщлггковому вщ - напрямки антигепертензивно! терапи // Соврем. педиатрия. - 2011. - Вип. 39, № 5. - С. 130134.
6. EuroPRevent 2009 Congress Abstracts // Eur. J. of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. - 2009. - Vol. 16 (Suppl. 1). Stockholm.
© КАЛАДЗЕ Н.Н., ЯНИНА Т.Ю., РЕВЕНКО Н.А., 2014
Поступила 04.01.2014
