CC BY
62
Гигиена питания
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 613.2-092.9
Лебедева Е.Н.1, Красиков С.И.1, Борщук Е.Л.1, Карманова Д.С.1, Чеснокова Л.А.1, Искаков А.Ж.2
ВЛИЯНИЕ Fe2+ НА АДИПОКИНОВУЮ РЕГУЛЯЦИЮ И ВЫРАЖЕННОСТЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА
1ГБОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Минздрава России, 460000, Оренбург, РФ; ^Республиканское государственное казенное предприятие Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. Марата Оспанова, 030019, Актобе, Республика Казахстан
Изучено влияние малых концентраций железа в питьевой воде и диеты с повышенным содержанием жира на интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и адипокиновую регуляцию в эксперименте. Диета с повышенным содержанием насыщенного жира приводила к появлению признаков воспаления в жировой ткани и активации ПОЛ. Поступление Fe2+ с питьевой водой в концентрациях существенно ниже ПДК приводила к увеличению массы тела и эпидидимального жира только у молодых растущих животных, причем этому процессу соответствовала высокая концентрация лептина, фактора некроза опухолей (ФНОа) и малонового диальдегида. Введение Fe2+ с питьевой водой той же концентрации на фоне диеты с повышенным содержанием насыщенного жира не сопровождалось выраженной воспалительной реакцией и ок-сидативным стрессом у взрослых животных в отличие от растущих животных. Полученные данные о взаимосвязи оксидативного стресса, изменений адипокиновой регуляции, признаков воспаления жировой ткани, особенно проявляющиеся в молодом возрасте, очень важны для уточнения патогенеза ожирения в возрастном аспекте и требуют дальнейшего изучения.
Ключевые слова: железо; окислительный стресс; лептин; ФНОа; малоновый диальдегид. Для цитирования: Гигиена и санитария, 2015; 94 (4): 48-51.
Lebedeva E.N.1, Krasikov S.I.1, Borshchuk E.L.1, Karmanova D.S.1, Chesnokova L.A.1, Iskakov A. G.2 EFFECTS OF Fe2+ ON THE ADIPOKINE REGULATION AND EXTENT OF OXIDATIVE STRESS
1Orenburg state medical academy, 460000, Orenburg, Russian Federation; 2West Kazakhstan State Medical University named after Marat Ospanov, Republic of Kazakhstan, 030019
There has been studied the impact of low concentrations of iron in drinking water and a diet with a high fat content on the intensity of lipid peroxidation (LPO) and adipokine regulation in the experiment. The diet with high content of saturated fat leads to the appearance of signs of inflammation in adipose tissue, and activation of LPO. Intake of Fe2+ with drinking water in concentration significantly lower than maximum allowable concentrations gives rise to the gain in body weight and epididimal fat only at the young growing animals, at that this process is preceded by the high concentration of leptin, TNF andMDA. Introduction of Fe2+ with drinking water in the same concentration along with a diet with the raised content of saturatedfat isn't followed by the pronounced inflammatory response and an oxidative stress in adult animals unlike the growing animals. The obtained data concerning the interrelationship of an oxidative stress, changes of adipokine regulation, presence of the signs reflecting an inflammation in adipose tissue which are especially manifesting at the young age are very important for the clarification ofpathogenesis of obesity in developmental aspect and demand further studying.
Key words: iron, oxidative stress, leptin, TNF-а, malondialdehyde.
Citation: Gigiena i Sanitariya. 2015; 94(4): 48-51. (In Russ.)
Ожирение является одним из самых распространенных заболеваний современной цивилизации. По данным ВОЗ, в конце XX века избыточная масса тела отмечалась у 30% населения планеты (1,7 млрд людей). «Вестернизация» питания, отсутствие режима питания в сочетании с низкой физической активностью приводят к развитию «пандемии» алиментарного или диетоиндуцированного ожирения. Высокожировая диета является фактором риска развития инсулинорезистентности и ожирения. При ожирении нарушается метаболическая, иммунная и эндокринная функции жировой ткани (ЖТ), что приводит к высвобождению жирных кислот, провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкина-6, интерлей-кина-1 и др.) и адипокинов (лептин, адипонектин, резистин и др.), развивается вялотекущее воспаление (метавоспаление) в ЖТ. В условиях окислительного стресса развивается нарушение выработки как цитокинов, так и адипокинов в ЖТ, что является
Для корреспонденции: Лебедева Елена Николаевна; [email protected]
For correspondence: Lebedeva E., [email protected]
одним из патогенетических звеньев болезнейй , ассоциированных с ожирением. ФНОа может играть ключевую роль, модулируя расход энергии и депонирование жира [1, 2]. Часто ожирение связано с нарушением обмена железа, однако механизмы этой взаимосвязи пока полностью не изучены [3, 4]. Отмечена отрицательная корреляция уровня железа в организме со значениями индекса массы тела [5].
Цель исследования - изучение влияния низких доз Fe2+ и высококалорийной диеты на адипокиновую регуляцию и выраженность окислительного стресса в эксперименте на крысах.
Материалы и методы
Экспериментальные исследования выполнены на 64 взрослых крысах-самцах линии Вистар в двух сериях в зависимости от возраста (I серия - молодые животные, начальная масса 170 г; II серия - взрослые особи, начальная масса 250 г в соответствии с классификацией [6]). Животных содержали в отдельных клетках в условиях контроля температуры (21-23°С) и освещенности (12 ч освещения, 12 ч темноты) при свободном доступе к воде и стандартному корму для крыс. После акклиматизации в течение
1 нед животные были разделены случайным образом на 4 группы (в каждой серии) по 8 животных. Животные 1-й (контрольной) группы содержались на стандартном полусинтетическом пищевом рационе [6] и получали чистую бутилированную воду «Аква-Вита» из местных артезианских источников.
2-я группа животных, находящихся на диете повышенной калорийности (ДНК), дополнительно к основному рациону получала маргарин «Россиянка» (производитель МЖК, Россия) в количестве 1,5 г ежедневно. «Россиянка»
содержит 75% триацилглицеринов (в виде саломаса и пальмового масла) и относится к группе среднекалорийных маргаринов.
С учетом того что превалирующая часть токсикантов поступает в организм через желудочно-кишечный тракт, животным 3-й и 4-й групп на протяжении 45 сут в питьевую воду добавляли Fe2+ в виде соли FeSO4 из расчета 0,5 ПДК (ПДК железа в воде согласно СанПиН 2.1.4.1175-02 «Гигиенические требования к качеству воды нецентрализованного водоснабжения. Санитарная охрана источников» составляет 0,3 мг/дм3). Ранее было показано, что доза 0,5 ПДК вызывает выраженный окислительный стресс у животных [7]. Общее количество поступившего железа за время эксперимента в разных группах животных приведено в табл. 1.
4-я группа животных к рациону получала дополнительное количество жира, аналогично 2-й группе. Все животные имели свободный доступ к питьевой воде и пище.
Каждую неделю проводили взвешивание животных на электронных весах с точностью до 0,1 г Морфологическая часть исследования также включала оценку общего состояния животных.
По окончании эксперимента через 45 суток животных под легким эфирным наркозом декапитировали и осуществляли сбор крови. Для стандартизации эксперимента забой животных производился в одно и то же время суток. Исследования проводились согласно общепринятым нормам биоэтики в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (приказ Минздрава РФ от 19.06.03 № 267). Эпиди-димальную белую ЖТ удаляли и взвешивали, используя как критерий ожирения тела [8].
Одну порцию собранной крови использовали для приготовления гемолизатов, другую центрифугировали 15 мин при 1500 об/ мин, далее отбирали сыворотку, замораживали и хранили при температуре -20°С. В гемолизатах эритроцитов определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) по скорости аутоокисления адреналина в адренохром и активность катала-зы кинетическим методом прямой регистрации разложения пе-роксида водорода на спектрофотометре Genesys 5 (США) [9]. В сыворотке крови определяли интенсивность процессов липо-пероксидации по уровню малонового диальдегида (МДА) [10]. Содержание в сыворотке крови лептина и ФНОа определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов DSL (США) на оборудовании фирмы Multiscan MS (Финляндия).
Статистическую обработку проводили при помощи программ EXCEL из пакета MS Office 2007 (Microsoft Corp., США), а также пакет Statistica 6.0 (Stat-Soft, 2001). Для определения статистической значимости различий использовали непараметрический С-критерий Манна-Уитни для независимых переменных. Различия между анализируемыми показателями считали достоверными приp <0,05.
Результаты и обсуждение
Данные об изменении массы животных в зависимости от серии и воздействия изучаемых факторов приведены в табл. 2. Анализ результатов показал, что повышенное содержание жира в рационе не отражалось на массе тела животных (2-я группа в каждой серии); эти данные согласуются с имеющимися данными в литературе [11].
Таблица 1
Поступление железа у животных различных групп с водой (медиана)
Количество 1-я группа (контроль) 2-я группа (ДНК) 3-я группа (железо) 4-я группа (железо + ДНК)
Н20 (мл)/1 животное/сут 20,1 19,8 21,6 22,5 p > 0,05
Бе (мкг/дм3)/1 животное/ сут 0,060 0,059 3,24* 3,38** *p < 0,01 к гр.1 **p < 0,01 к гр. 1,2
Общее количество поступившего Бе за время эксперимента (в мкг) /1 животное 2,16 2,12 116,64* 121,7** *p < 0,001 к гр. 1 **p < 0,001 к гр. 1,2
Однако на поступление с питьевой водой Бе2+ животные разного возраста реагировали по-разному: у животных 1-й серии прибавка массы выше на 20% по сравнению с контролем; у взрослых крыс 2-й серии прибавка массы, напротив, снижалась на 18%. При этом различия между аналогичными группами разных серий животных еще более значительны - прибавка массы вдвое ниже у взрослых крыс. Влияние дополнительного приема жира в 4-й группе на фоне поступления Бе2+ также приводила к увеличению прибавки массы у молодых животных на 13% по сравнению с контролем. Комбинированное воздействие в случае более зрелых животных не приводило к более выраженному увеличению массы по сравнению с контролем.
Масса тела, особенно в молодом возрасте, не может свидетельствовать о развитии ожирения. Поэтому в качестве показателя, отражающего количество ЖТ у крыс-самцов, выбрана масса эпидидимального жира (ЭЖ) в соответствии с данными литературы [8]. Изменение количества ЭЖ в различных группах также представлено в табл. 2. Анализ полученных результатов показал, что количество ЭЖ в контроле не различалось между группами молодых и более зрелых животных. В серии I (молодые животные) при увеличении калорийности диеты ЭЖ достоверно не увеличивался, что может быть связано с активным использованием жирных кислот в процессах окисления и энергопроизводства. Не наблюдалось и достоверного увеличения ЭЖ в 3-й группе (при введении Бе2+), в то время как у животных 4-й группы (при комбинированном введении Бе2+ и жира) наблюдалось достоверное увеличение ЭЖ на 23% по сравнению с контролем. Это может быть связано с влиянием железа на экспрессию генов, ответственных за метаболизм липидов в организме.
При увеличении калорийности рациона на 10% у зрелых животных наблюдалось достоверное увеличение ЭЖ на 18%. Несмотря на то что в группе животных, получавших с питьевой водой Бе2+, увеличение ЭЖ было недостоверным, в 4-й группе при комбинированном воздействии этих факторов наблюдалось максимальное в этой серии увеличение ЭЖ на 23%.
Таким образом, даже небольшое (10%) увеличение калорийности в рационе приводило к увеличению массы ЭЖ, т.е.
Таблица 2
Масса тела и эпидидимального жира в 2 сериях животных (медиана, 025-075)
Группа
Серия I
увеличение массы, г
эпидидимального жира, г
Серия II
увеличение массы, г
эпидидималь-ного жира, г
1-я (контроль)
2-я (ДНК)
3-я (железо)
4-я
(железо + ДНК) (143-165)
*p < 0,05 к
гр. 1
135 (115-149)
138 (129-146)
161,5* (147-167)
150
4,55 (3,9-5,0)
5,1 (4,5-5,5)
4,9 (4,4-5,0)
5,6* (4,8-6,0)
*p < 0,05 к гр. 1
119 (114-135)
127,5 (84-136)
98 (91-142)
107 (92-135)
4,8 (4,2-5,1)
5,7* (5,2-6,1)
5,8 (4,4-5,9)
5,9** (5,5-7,0)
*p < 0,05 к гр. 1; **p < 0,01 к гр.
1
Таблица 3
Изменения адипокинов и МДА в 2 сериях животных (медиана, Q25-Q75)
Серия I Серия II
Группа лептин ФНОа МДА лептин ФНОа МДА
(нг/мл) (пг/мл) (мкмоль/мл) (нг/мл) (пг/мл) (мкмоль/мл)
1-я 2,4 20,6 2,03 1,7 18,9 1,82
(контроль) (1,4-3,6)(15-23) (1,1-2,4) (0,9-2,5) (15-23) (1,2-2,2)
2-я 3,3* 16,8 2,58 1,5 51,4* 4,0*
(ДПК) (1,6-4,7)(13-19) (2,2-2,6) (0,8-2,3) (21-60) (2,9-4,6)
3-я 3,8* 32,6* 3,41* 2,1 17,21 2,06
(железо) (2,4-6,2)(17-61) (2,7-3,9) (1,6-3,7) (13-21) (1,6-2,4)
4-я 3,1 18 3,98* 2,2 22,0 2,72
(железо + (1,3-5,2)(12-23) (3,3-4,2) (0,8-4,4) (16-24) (2,15-3,0)
ДПК)
*p < 0,05*p < 0,05 *p < 0,05 *p < 0,05 *p < 0,05
к гр. 1 к гр. 1 к гр. 1 к гр. 1 к гр. 1
способствовало накоплению ЖТ. Важно подчеркнуть, что на фоне повышения калорийности рациона за счет жирового компонента поступление Ее2+ способствовало этому процессу в любом возрасте. Как известно, железо в биологических средах вызывает продукцию активных радикальных частиц, таких как супероксид-анион-радикал и оксид азота, участвует в образовании наиболее активного гидроксильного радикала в реакции Фентона [12-14].
Биохимические исследования включали анализ гормонально-активных веществ, продуцируемых ЖТ, лептина и ФНОа (табл. 3). Уровень лептина у животных I серии был выше во всех исследованных группах по сравнению с контрольной группой и с соответствующими группами II серии животных.
Известно, что уровни лептина позитивно коррелируют с количеством жира в организме и колеблются в зависимости от калорийности питания.
Лептин, являясь гормоном пищевого поведения, наряду с регуляцией энергетического баланса обладает и провоспали-тельной активностью и по своей структуре относится к первому классу цитокинов. При ожирении предполагают существование относительной резистентности гипоталамуса к центральному действию лептина. В результате этого по механизму отрицательной обратной связи уровень лептина в крови повышается. Однако действие лептина на периферические ткани сохраняется, т.е. развивается селективная лептинорезистентность [15]. Лептин способствует повреждению жировых клеток, инициируя апоптический процесс гибели адипоцитов [16]. Поэтому даже в условиях высокожировой нагрузки уровень лептина может снижаться, что наблюдалось в группе животных II серии.
300-, 25020015010050-
0-
1-я группа СОД, усл. ед./гНЬ
3-я группа Катапаза, усл. ед./гНЬ
при
Изменение активности антиоксидантных ферментов поступлении Fe2+
1-я - контрольная группа, 3-я - группа животных, получавших Fe2+ с водой.
У животных I серии изменение ФНОа аналогично характеру изменений массы тела достоверно увеличивалось при поступлении железа. У животных II серии наблюдалось резкое увеличение ФНОа на фоне приема высококалорийной пищи. Ранее в эксперименте in vitro было показано, что насыщенные жирные кислоты (особенно пальмитат) дозозависимо повышают экспрессию гена ФНОа [17]. В использованном жире, исходя из его состава, преобладающей являлась именно пальмитиновая кислота. С ее поступлением в относительно большем количестве, чем при обычной диете, мы связываем появление признаков, отражающих воспаление. Поступление Fe2+ в группе взрослых животных, напротив, даже снижало секрецию ФНОа.
Таким образом, ЖТ как источник провоспалительных факторов поддерживает и усугубляет течение хронического воспалительного процесса, особенно при поступлении большого количества насыщенных жирных кислот.
В условиях избытка катионов Fe2+ через механизм реакции Фентона идет расщепление пероксида водорода с образованием гидроксильного радикала - мощного индуктора свободноради-кального окисления [18, 19]. Особенно этот механизм выражен при снижении активности антиоксидантных ферментов (супе-роксиддисмутазы и каталазы), что наблюдалось нами в данной работе при поступлении катионов железа (см. рисунок). Следовательно, использованная в работе доза Fe2+ является метаболически активной, что отразилось на изменении важнейших адипокинов - лептина и ФНОа, а также на увеличении МДА на фоне снижения антиоксидантных ферментов. Дальнейшие последствия этой метаболической активности еще предстоит выяснить.
Заключение
В соответствии с гигиенической классификацией железо и его оксиды относятся к малотоксичным химическим веществам IV класса опасности, из-за чего возможность развития хронической интоксикации этим металлом и его оксидами в условиях производства обычно не рассматривается [20]. Предельно допустимая концентрация железа в воде практически повсеместно установлена на уровне 0,3 мг/л (а по нормам ЕС даже 0,2 мг/л) по органолептическим признакам. По показаниям опасности для состояния здоровья такой параметр не установлен. Вместе с тем полученные нами данные могут быть основанием для определения ПДК редокс-активных веществ (в частности, Fe2+) в питьевой воде, используемой для детского питания, учитывая их способность вызывать негативные реакции в дозах, существенно ниже предельно допустимых.
Существует мнение, что высокие концентрации d-металлов, особенно при их сочетании (эффект коктейля) оказывают не только потенцирующее, но и антагонистическое действие [21, 22].
Таким образом, одним из патогенетических факторов, сопровождающих избыточную массу тела и воспаления в ЖТ, является избыточное поступление энергетически емких субстратов с пищей, особенно насыщенных жирных кислот. Аккумуляция липидов в адипоцитах обусловливает их гипертрофию и активацию внутриклеточных систем, ведущих к изменению метаболических процессов и секреции биологически активных веществ адипокинов. Кроме того, экзо- и эндогенные насыщенные жирные кислоты, активируя рецепторы врожденного иммунитета, локализованные на адипоцитарной мембране, также инициируют каскад внутриклеточных воспалительных реакций, следствием которых являются стимуляция секреции цитокинов и существенные изменения продукции провоспалительных адипокинов. Этот факт послужил основой представления о том, что воспаление в ЖТ - процесс самоподдерживающийся, однажды инициированный он прогрессирует без наличия дополнительных факторов [23]. Данное обстоятельство заслуживает внимания в связи с выявленной ролью железа не только в активации ПОЛ, но и в разнонаправленном влиянии на адипогенез - стимулировании у молодых растущих животных и ограничении во взрослом организме. Полученные данные о взаимосвязи оксида-тивного стресса, изменениях адипокиновой регуляции, наличии признаков, отражающих воспаление в ЖТ, особенно проявляющиеся в молодом возрасте, очень важны для уточнения патогенеза ожирения в возрастном аспекте и требуют дальнейшего изучения.
Литер ату р а
1. Bullo-Bonet M., Garcia-Lorda P., Lopez-Soriano F.J., Argiles J.M., Salas-Salvado J. Tumor necrosis factor, a key role in obesity? FEBS Letter. 1999; 451: 215-9.
2. Лебедева Е.Н., Красиков С.И. Изменение адипокиновой регуляции под влиянием химических факторов окружающей среды. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2012; 2(39): 118-9.
3. Лебедева Е.Н., Красиков С.И. Металлы переменной валентности и адипокиновая регуляция. Интеллект. Инновации. Инвестиции. 2012; 4: 246-52.
4. McClung J.P., Karl J.P. Iron deficiency and obesity: the contribution of inflammation and diminished iron absorbtion. Nutr. Rev. 2009; 67: 100-4.
5. Suliburska J., Bogdanski P. , Szulinska M. Iron Excess Disturbs Metabolic Status and Relative Gonad Mass in Rats on High Fat, Fructose, and Salt Diets. Biol. Trace Elem. Res. 2013; 151: 263-8.
6. Западнюк ИЛ., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Выща школа; 1983.
7. Krasikov S.I., Tinkov A.A., Sharapova N.V., Bogatov M.A. The nonlinear dependence between administered pro-oxidant doses and intensity of free-radical processes observed in rats. J. Appl. Biomed. 2011. 9: 219-24.
8. Suzuki M. Correlation between body weight (epididymal fat) and
permeation rate of serum leptin through the blood-brain barrier (BBB) in male rats aged 8 months. Exp Anim. 2008; 57 (5): 485-8.
9. Сирота Т.В. Новый подход к исследованию аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы. Вопросы медицинской химии. 1999; 3: 56-8.
10. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Analyt. Biochem. 1979; 95: 351-8.
11. Бекетова Н.А., Вржесинская О.А., Коденцова В.М., Кошеле-ва О.В., Гусева Г.В., Трусов Н.В. Влияние содержания жира в рационе на обеспеченность крыс витаминами. Вопросы питания 2012; 81(3): 52-7.
12. Кузин В.Б., Ловцова Л.В. Влияние препарата трехвалентного железа на перекисное окисление липидов в различных органах белых крыс. Казанский медицинский журнал 2011; 2: 254-6.
13. Jomova K., Valko M. Advanses in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology. 2011; 283 (2-3): 1-23.
14. Valko M. Morris H., Cronin M.T.D. Metal, toxity and oxidative stress. Carrent medical chemistry. 2005; 12: 1161-208.
15. Qian H., Azain M.J., Hartzell D.L., Baile C.A. Increased leptin resistance as rats grow to maturity Proceed. Soc. Exp. Biol. Med. 1998; 219: 160-5.
16. Qian H., Hartzell D.L., Baile C.A., Azain M.J. Brain administration of leptin causes deletion of adipocytes by apoptosis. Endo-crinol. 1998; 139: 791-4.
17. Bradley RL, Fisher FF, Maratos-Flier E. Dietary fatty acids differentially regulate production of TNF-alpha and IL-10 by murine 3T3-L1 adipocytes. Obesity (Silver Spring). 2008; 1 6(5): 938-44.
18. Prousek J. Fenton chemistry in biology and medicine. Pure Appl. Chem. 2007; 79: 2325-38.
19. Красиков С.И., Лебедева Е.Н., Шарапова Н.В. О взаимосвязи химического состава питьевой воды и обесоген-ных эффектов в агропромышленном регионе (на примере Оренбургской области). Микроэлементы в медицине. 2011; 3-4:73-4.
20. Лубянова И.Н. Современные представления о метаболизме железа с позиции профпатолога. Актуальные проблемы транспортной медицины. 2010; 2 (20): 47-57.
21. Collins J.F., Prohaska J.R., Knutson M.D. Metabolic crossroads of iron and copper. Nutrition reviews. 2010; 68(3): 133-47.
22. Wang J/ Pantopoulos K. Regulation of cellular iron metabolism. Biochem J. 2011; March 15; 434 (Pt 3): 365-81.
23. Шварц В. Воспаление жировой ткани: враг или друг? http:// www.j-cell.de/inflammation-of-adipose-tissue-an-enemy-or-friend.html. (accessed 5 Mart2013).
References
1. Bullo-Bonet M., Garcia-Lorda P., Lopez-Soriano F.J., Argiles J.M., Salas-Salvado J. Tumor necrosis factor, a key role in obesity? FEBS Letter. 1999; 451: 215-9.
2. Lebedeva E.N., Krasikov S.I. Izmenenie adipokinovoj reguljacii pod vlijaniem himicheskih faktorov okruzhajushhej sredy. Vest-nik Ural'skoj medicinskoj akademicheskoj nauki. 2012; 2 (39): 118-9. (in Russian)
3. Lebedeva E.N., Krasikov S.I. Metally peremennoj valentnosti i adipokinovaja reguljacija. Intellekt. Innovacii. Investicii. 2012; 4: 246-52 (in Russian)
4. McClung J.P, Karl J.P. Iron deficiency and obesity: the contribution of inflammation and diminished iron absorbtion Nutr. Rev.2009; 67: 100-4.
5. Suliburska J., Bogdanski P., Szulinska M. Iron Excess Disturbs Metabolic Status and Relative Gonad Mass in Rats on High Fat, Fructose, and Salt Diets. Biol. Trace Elem. Res.2013; 151: 263-8.
6. Zapadnjuk I.P., Zapadnjuk V.I., Zaharija E.A., Zapadnjuk B.V. Laboratornye zhivotnye. Razvedenie, soderzhanie, ispol'zovanie v jeksperimente. Vyshha shkola; 1983(in Russian).
7. Krasikov S.I., Tinkov A.A., Sharapova N.V., Bogatov M.A. The
nonlinear dependence between administered pro-oxidant doses and intensity of free-radical processes observed in rats. J. Appl. Biomed. 2011. 9: 219-24.
8. Suzuki M. Correlation between body weight (epididymal fat) and permeation rate of serum leptin through the blood-brain barrier (BBB) in male rats aged 8 months. Exp. Anim. 2008; 57 (5): 485-8.
9. Sirota T.V. Novyj podhod k issledovaniju autookislenija adrenalina i ispol'zovanie ego dlja izmerenija aktivnosti superoksiddismutazy. Voprosy medicinskoj himii. 1999; 3: 5658. (in Russian)
10. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Analyt. Biochem. 1979; 95: 351-8.
11. Beketova N.A., Vrzhesinskaja O.A., Kodencova V.M., Kosheleva O.V., Guseva G.V., Trusov N.V. Vlijanie soderzhanija zhira v racione na obespechennost' krys vitaminami. Voprosy pitanija. 2012; 81(3): 52-7. (in Russian)
12. Kuzin V.B., Lovcova L.V. Vlijanie preparata trehvalentnogo zheleza na perekisnoe okislenie lipidov v razlichnyh organah belyh krys/ Kazan. med. zhurnal.2011; 2: 254-6. (in Russian)
13. Jomova K., Valko M. Advanses in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology. 2011; 283 (2-3): 1-23.
14. Valko M. Morris H., Cronin M.T.D. Metal, toxity and oxidative stress. Carrent medical chemistry. 2005; 12: 1161-208.
15. Qian H., Azain M.J., Hartzell D.L., Baile C.A. Increased leptin resistance as rats grow to maturity Proceed. Soc. Exp. Biol. Med. 1998; 219: 160-5.
16. Qian H., Hartzell D.L., Baile C.A.,Azain M.J. Brain administration of leptin causes deletion of adipocytes by apoptosis. Endocrinol. 1998; 139: 791-4.
17. Bradley R.L., Fisher F.F., Maratos-Flier E. Dietary fatty acids differentially regulate production of TNF-alpha and IL-10 by murine 3T3-L1 adipocytes. Obesity (SilverSpring). 2008; 1 6(5): 938-44.
18. Prousek J. Fenton chemistry in biology and medicine. Pure Appl. Chem. 2007; 79: 2325-38.
19. Krasikov S.I., Lebedeva E.N., Sharapova N.V.O vzaimosvjazi himicheskogo sostava pit'evoj vody i obesogennyh jeffektov v agropromyshlennom regione (na primere Orenburgskoj oblasti). Mikrojelementy v medicine. 2011; 3-4: 73-74. (in Russian)
20. Lubjanova I.P. Sovremennye predstavlenija o metabolizme zheleza s pozicii profpatologa. Akt. probl. transportnoj mediciny. 2010; 2 (20): 47-57. (in Russian)
21. Collins J.F., Prohaska J.R., Knutson M.D. Metabolic crossroads of iron and copper. Nutrition reviews. 2010; 68(3): 133-47.
22. Wang J. , Pantopoulos K. Regulation of cellular iron metabolism. Biochem J. 2011; 434 (3): 365-81.
23. Shvarc V. Vospalenie zhirovoj tkani: vrag ili drug? Available at: http://www.j-cell.de/inflammation-of-adipose-tissue-an-enemy-or-friend.html (accessed 5 Mart2013).
Ноступила 24.10.13 Received 24.10.13
