CC BY
32
4. Bommarius A. S., Drauz Bommarius K. An enzymatic route to L-ornithine from arginine - activation, selectivity, and stabilization of L-arginase // Bioorganical and medical chemistry. - 1994. - Vol. 2.-P. 617-626.
5. Chang C. I., Liao J. C., Kuo L. Arginase modulates nitric oxide production in activated macrophages // Am. j. physiol. heart. circ. physiol. - 1998. - Vol. 274. - P. 342-348.
6. Chicoine L. G., Paffet M. L., Young T. L et al. Arginase inhibition increases nitric oxide production in bovine pulmonary arterial endothelial cells // Am. j. physiol. lung. cell. mol. physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. 60-68.
7. Jaeschke H. Molecular mechanisms of hepatic ischemia-reperfusion injury and preconditioning // Am. j. physiol. gastrointest. liver. physiol. - 2003.- P. 15-26.
8. Jassem W., Fuggle S. V., Rela M. et al. The role of mitochondria in ischemia/reperfusion injury // Transplantation. - 2002. - Vol. 73. -P. 493-499.
9. Jia C. Advances in the regulation of liver regeneration. Expert Rev // Gastroenterol. hepatol. - 2011. - Vol. 5 (1). - P. 105-121.
10. Kin H., Wang N. P., Mykytenko J. et al. Inhibition of myocardial apoptosis by postconditioning is associated with attenuation of oxidative stress-mediated nuclear factor-kappa B translocation and TNF alpha release // Shock. - 2008. - Vol. 29 (6). - P. 761-768.
11. Lauzier B., Delemasure S., Debin R. et al. Beneficial effects of myocardial postconditioning are associated with reduced oxidative stress in a senescent mouse model // Transplantation. - 2008. -Vol. 85 (12). - P.1802-1808.
12. Pokrovsky M. V., Korokin M. V., Tsepeleva S. A. et al. Arginase Inhibitor in the pharmacological correction of endothelial dysfunction // International journal of hypertension. - 2011. - PMCID: PMC3124670.
13. Raat N. J., Shiva S., Gladwin M. T. Effects of nitrite on modulating ROS generation following ischemia and reperfusion // Adv drug. deliv. rev. - 2009. - Vol. 61 (4). - P. 339-350.
14. Reid K. et al. Liver I/R injury is improved by the arginase inhibitor, N-omega-hydroxy-nor-l-arginine (nor-NOHA) // Am j. physiol. gastrointest. liver. physiol. - 2006. - Vol. 292. - P. 512-517.
15. Sinay L., Kurthy M., Horvath S. et al. Ischemic postconditioning reduces peroxide formation, cytokine expression and leukocyte activation in reperfusion injury after abdominal aortic surgery in rat model // Clin. hemorheol. microcirc. - 2008. - Vol. 40 (2). - P. 133-142.
16. Yuan G. J., Ma J. C., Gong Z. J. et al. Modulation of liver oxidant-antioxidant system by ischemic preconditioning during ischemia/reperfusion injury in rats // World j. gastroenterol. - 2005. -Vol. 11. - P. 1825-1828.
17. Zaouali M. A., Ben Mosbah I., Boncompagni E. et al. Hypoxia inducible factor-1alpha accumulation in steatotic liver preservation: role of nitric oxide // World j. gastroenterol. - 2010. - Vol. 16 (28). P. 3499-3509.
18. Zhou G., Dada L. A., Wu M. et al. Hypoxia-induced alveolar epithelial-mesenchymal transition requires mitochondrial ROS and hypoxia-inducible factor 1 // Am. j. physiol. lung. cell. mol. physiol. -2009. - Vol. 297 (6). - P. 1120-1130.
Поступила 13.09.2012
К. Г. МИТЦИЕВ1, А. К. МИТЦИЕВ2, В. Б. БРИН12, О. Т. КАБИСОВ1
ВЛИЯНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПОКАЛЬЦИЕМИИ НА ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СВИНЦОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ
1Институт биомедицинских исследований ВНЦ РАН и РСО — Алания,
Россия, 362019, России, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40, тел. (8672) 53-76-61. E-mail: digur1985@mail.ru;
2 кафедра нормальной физиологии ГБОУ ВПО СОГМА Минздравсоцразвития России,
Россия, 362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40, тел. (8672) 53-76-61. E-mail: digur1985@mail.ru
Хроническая свинцовая интоксикация приводит к повышению среднего артериального давления, несмотря на снижение ударного и сердечного индексов. Формирующаяся гипертензивная реакция в условиях хронического отравления свинцом обусловлена увеличением удельного периферического сосудистого сопротивления. Токсическое влияние свинца на сердечно-сосудистую систему в условиях экспериментальной гипокальциемии приводит к более выраженным нарушениям сократительной способности миокарда и сопровождается повышением а-адренореактивности и увеличением активности ренин-ангиотензиновой системы.
Ключевые слова: сердечно-сосудистая система, гипокальциемия, ацетат свинца, гемодинамика.
К. G. MITTSIEV1, A. К. MITTSIEV2, V. B. BRIN12, O. T. KABISOV1
EFFECT OF EXPERIMENTAL HYPOCALCEMIA ON HEMODYNAMIC EFFECTS OF CHRONIC LEAD INTOXICATION
11nstitute for biomedical research, Vladikavkaz scientific centre and North Ossetia - Alania,
Russia, 362019, Vladikavkaz, str. Pushkinskaya, 40, tel. (8672) 53-76-61. E-mail: digur1985@mail.ru;
2 department of physiology SBEE HPE NOSMA health ministry of Russia,
Russia, 362019, Vladikavkaz, str. Pushkinskaya, 40, tel. (8672) 53-76-61. E-mail: digur1985@mail.ru
Chronic lead intoxication leads to increased mean arterial pressure despite the decline in stroke and cardiac index. Emerging hypertensive reaction in chronic lead poisoning caused by increase in the proportion of peripheral vascular resistance. The toxic
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012 УДК 615.9-616.61.001.6
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012
effects of lead on the cardiovascular system in experimental hypocalcemia leads to a more pronounced disturbances of myocardial contractility and is accompanied with an increase in a-adrenoreactivity and increased activity of the renin-angiotensin system.
Key words: cardiovascular system, hypocalcemia, lead acetate, hemodynamics.
Введение
Хроническое воздействие свинца приводит к нарушению функционального состояния сердечно-сосудистой системы, внутрисердечной и периферической гемодинамики. Сердечно-сосудистая патология, развивающаяся в условиях свинцовой интоксикации, является одним из основных предрасполагающих факторов к формированию артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и миокардиодистрофии [1, 5, 8, 9]. Являясь мощным ферментным ядом, свинец снижает активность окислительно-восстановительных ферментов, приводя к активации процессов перекисного окисления липидов в миокарде и эндотелии сосудистого русла, способствуя развитию гипоксии и нарушению проницаемости сосудов [7]. Одним из многочисленных механизмов токсического действия свинца на организм является его способность замещать кальций в специфических физиологических процессах. Экспериментальными исследованиями установлено, что повышенное содержание кальция в пищевом рационе препятствует проникновению и накоплению свинца в органах и тканях, способствует усиленному выведению его из организма с мочой, в значительной степени ослабляя его токсическое действие на организм, что говорит о протекторной активности кальция в условиях свинцовой интоксикации [2, 6]. В поддержании гомеостазиса кальция принимают участие три основных гормона: паратгормон, кальцитонин и кальцитриол. Физиологическое эффекты паратгормона направлены на увеличение его концентрации в плазме крови. Эти эффекты обусловлены стимуляцией резорбции кальция из костей, увеличением реабсорбции кальция в почках и ускорением образования кальцитриола в почках [3].
Целью исследования было изучение влияния хронической свинцовой интоксикации на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и её реактивность в условиях экспериментальной гипокальциемии.
Методика исследования
Работа выполнена на 50 крысах-самцах линии Ви-стар массой 200-300 г. При проведении экспериментов руководствовались статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 267). Эксперименты проводились в 3 группах животных: 1-я группа - интактные животные; 2-я группа -животные с внутрижелудочным введением ацетата свинца; 3-я группа - животные с внутрижелудочным введением ацетата свинца в условиях экспериментального гипопаратиреоза. Крысы в течение эксперимента находились на стандартном пищевом рационе, имели свободный доступ к воде и пище в течение суток. Световой режим - естественный. Экспериментальная модель гипокальциемии создавалась оперативным удалением паращитовидных желез у экспериментальных животных. Через 1,5 месяца после паратиреои-дэктомии определяли уровень кальция в плазме крови
(фон - 2,23±0,06 ммоль/л; 2-я группа - 2,15±0,034; 3-я группа - 1,33±0,042, р<0,001) и отбирали животных с наиболее выраженной гипокальциемией для дальнейших экспериментов. Модель хронической свинцовой интоксикации создавалась путём внутрижелудочного введения раствора ацетата свинца в дозировке 40 мг/кг (в пересчёте на металл) в течение 16 дней, ежедневно, 1 раз в сутки. Определение гемодинамических показателей проводилось в остром эксперименте. Животные находились под тиопенталовым наркозом. Определялись следующие показатели: артериальное давление -инвазивно (кровавым способом) путем введения в бедренную артерию пластикового катетера, заполненного 10%-ным раствором гепарина и подключенного к электроманометру «ДДА». В ходе эксперимента животным с целью изучения реактивности сердечно-сосудистой системы в бедренную вену вводились ингибитор анги-отензинпревращающего фермента (АПФ) каптоприл в дозе 30 мг/кг и а1- адреноблокатор доксазозин в дозе 20 мг/кг. Показания регистрировались с помощью монитора МХ-04, распечатка данных велась на принтер «ЕрБоп-1050+». Рассчитывались среднее артериальное давление (САД) по формуле САД =ДД + 1/3 ПД, где ДД - диастолическое давление, ПД - пульсовое давление; частота сердечных сокращений (ЧСС) - с помощью монитора МХ-04; по специальным формулам [4] рассчитывались сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ) и удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС). Результаты обработаны статистически с использованием ^критерия Стьюдента на ПЭВМ «Репйит-4» по программе «Рг^та 4.0».
Результаты и обсуждение
Определение показателей системной гемодинамики в условиях хронической свинцовой интоксикации позволило выявить, что, несмотря на уменьшение УИ и СИ, у экспериментальных животных происходило повышение САД, что было обусловлено увеличением УПСС относительно значений интактного контроля (табл. 1). Изучение реактивности сердечно-сосудистой системы животных второй группы показало, что спустя 1 минуту после введения доксазозина происходило снижение САД относительно исходных значений, обусловленное уменьшением УПСС. Однако степень снижения САД во 2-й группе животных спустя 1 минуту после введения доксазозина была менее выраженной относительно значений интактного контроля. Через 60 минут после введения животным доксазозина отмечалась тенденция к снижению САД относительно значений 1-й минуты, что было связано с дальнейшим уменьшением УПСС. Степень снижения САД спустя 60 минут после введения доксазози-на во 2-й группе животных была более выраженной, чем у интактных животных, относительно исходных значений. Таким образом, исходя из вышеизложенного, следует, что меньшая выраженность реакций снижения САД и УПСС спустя 1 минуту после введения доксазозина животным группы 2 позволяет считать сниженной а1-адренореактивность сердечно-сосудистой системы (табл. 2). Происходящее снижение САД
и УПСС спустя 60 минут после введения доксазозина, скорее всего, свидетельствует о снижении компенсаторной способности сердечно-сосудистой системы к восстановлению исходных показателей системной гемодинамики. Спустя 1 минуту после внутривенного введения каптоприла системная гемодинамика во 2-й группе животных характеризовалась снижением САД и УПСС относительно исходных значений. При этом степень снижения САД во 2-й группе животных спустя 1 минуту практически не отличалась от показателей интактных животных. Через 60 минут после внутривенного введения животным 2-й группы кап-топрила отмечалось менее значимое снижение САД относительно значений 1-й минуты, т. е. происходило некоторое восстановление САД, что было обусловлено меньшим снижением УПСС. Следует указать, что степень снижения САД во 2-й группе животных была практически идентична показателям интактной группы животных относительно исходных значений. Таким образом, следует, что однотипные реакции снижения САД и УПСС после введения ингибитора АПФ животным 2-й и 1-й групп не позволяют говорить об изменении активности ренин-ангиотензиновой системы в условиях хронической свинцовой интоксикации.
У животных, получавших внутрижелудочно ацетат свинца на фоне экспериментальной гипокальциемии, происходило повышение САД относительно фоновых значений, что было связано с увеличением УПСС. Однако степень повышения гемодинамических по-
казателей была меньше значений группы животных № 2. Уменьшение УИ и, как следствие, снижение СИ в третьей группе животных свидетельствуют о более выраженных изменениях сократительной способности миокарда относительно группы животных, изолированно получавших ацетат свинца (табл. 2). Спустя 1 минуту после внутривенного введения а1-адреноблокатора доксазозина третьей группе животных происходило снижение САД относительно исходных значений, что было обусловлено уменьшением УПСС, при этом степень снижения САД в 3-й группе животных спустя 1 минуту после введения доксазозина была более выраженной относительно значений интактных животных и животных 2-й группы. Через 60 минут эксперимента отмечалось менее выраженное снижение САД относительно значений 1-й минуты у той же группы животных, т. е. происходило некоторое восстановление САД, что было связано с меньшей степенью снижения УПСС. Следует указать, что степень снижения САД в 3-й группе животных была более выраженной, чем у интактных животных и животных второй группы, относительно исходных значений. Таким образом, большая выраженность реакций снижения САД и УПСС спустя 1 минуту после введения доксазозина животным 3-й группы позволяет считать повышенной а1-адренореактивность сердечно-сосудистой системы в условиях внутрижелудочного введения ацетата свинца на фоне экспериментальной гипокальциемии (табл. 2). Спустя 1 минуту после
Таблица 1
Показатели системной гемодинамики
Условия опыта Стат. показат. САД УПСС СИ УИ ЧСС
Фон М±т 103,9±0,85 1,52±0,036 55,19±1,48 0,143±0,005 386±6
Группа № 2 М±т 118,5±2,8 2,24±0,12 43,31±1,85 0,109±0,005 399±8
р *) *) *) *) -
Группа № 3 М±т 110,9±1,9 1,99±0,02 41,47±0,92 0,101±0,002 407±5
р **) ##) *) ##) *) *) -
Примечание: *) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном; **) - достоверное (р<0,05) изменение по сравнению с фоном; #) - достоверное (р<0,05) изменение по сравнению с группой № 2.
Таблица 2
Относительные сдвиги показателей системной гемодинамики у экспериментальных животных после введения доксазозина и каптоприла по сравнению с исходными данными
Условия опыта САД (доксазозин) УПСС (доксазозин) САД (каптоприл) УПСС (каптоприл)
1-я минута 60-я минута 1-я минута 60-я минута 1-я минута 60-я минута 1-я минута 60-я минута
Фон -41,1% -12,8% -43,4% -11,2% -40,1% -24,8% -46,7% -25,6%
Группа № 2 -29,1% -30,5% -30,1% -31,4% -35,7% -23,4% -46,4% -25,4%
Группа № 3 -59,4% -38% -62,3% -42,7% -47% -42,8% -56,2% -41,6%
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012
УДК 616.24-036.12:575.191 Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012
внутривенного введения каптоприла системная гемодинамика в 3-й группе животных характеризовалась снижением САД и УПСС относительно исходных значений. При этом степень снижения САД в 3-й группе животных спустя 1 минуту после введения каптоприла была более выраженной, чем у интактных животных и животных 2-й группы. Через 60 минут после внутривенного введения животным 3-й группы каптоприла отмечалось менее выраженное снижение САД относительно значений 1-й минуты у той же группы животных, т. е. происходило незначительное восстановление САД, что было обусловлено меньшим снижением УПСС. Однако степень снижения САД в 3-й группе животных была более выраженной, чем у интактной группы животных и животных 2-й группы, относительно исходных значений. Таким образом, большая выраженность реакций снижения САД и УПСС после введения ингибитора АПФ животным 3-й группы позволяет считать повышенной активность ренин-анги-отензиновой системы у экспериментальных животных в условиях хронической свинцовой интоксикации на фоне экспериментальной гипокальциемии (табл. 2).
Таким образом, из вышеизложенного следует, что в условиях хронической свинцовой интоксикации изменения системной гемодинамики носят гипертензив-ную направленность, сочетающуюся со снижением а1-адренореактивности. Полученные данные позволяют считать, что тяжесть хронической свинцовой интоксикации напрямую зависит от особенностей гомеостазиса кальция. Так, в условиях экспериментальной гипо-кальциемии токсические эффекты свинца носят более выраженный характер.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ахметзянова Э. Х, Бакиров А. Б. Роль свинца в формировании артериальной гипертензии // Медицина труда и промышленная экология. - 2006. - № 5. - С. 17-22.
2. Ахполова В. О., Брин В. Б. Сравнительная характеристика влияний внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца на функции почек в условиях экспериментального гипер-витаминоза Д // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. -Т. 16. № 04. - С. 164-165.
3. Брин В. Б. Кальцийрегулирующие гормоны // Избранные лекции по современной физиологии. - Казань, 2010. -С. 216-227.
4. Брин В. Б., Зонис Б. Я. Физиология системного кровообращения. Формулы и расчеты. - Изд-во Ростовского университета, 1984. - 88 с.
5. Гатагонова Т. М. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у рабочих, занятых в производстве свинца // Медицина труда и промышленная экология. - 1995. - № 1. - С. 15-22.
6. Суханов Б. П., Королев А. А., Марнинчик А. Н., Мерзляков Н. М. Экспериментальное изучение роли кальция при свинцовой интоксикации // Гигиена и санитария. - 1990. - № 12. - С. 47-49.
7. ApostoliP., CorulliA., Metra M., Dei CasL. Lead and cardiopathy // Med. lav. - 2004. - Mar.-Apr. № 95 (2) - P. 124-132.
8. Skoczynska A., Gruber K., Belowska-Bien K., Mlynek V. Risk of cadrdiovascular diseases in lead-exposed workers of crystal glassworks. Part I. Effect of lead on blood pressure and lipid metabolism // Med. pr. - 2007. - № 58 (6) - Р. 475-483.
9. Telisman S., Pizent A., Jurasovic J., Cvitkovic P. Lead effect on blood pressure in moderately lead-exposed male workers // Am j. ind. med. - 2004. - May. № 45 (5) - Р. 446- 454.
Поступила 25.09.2012
Н. Е. НОВИКОВА, И. А. КУДРЯШЕВА
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ВТОРОЙ ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ NAT2 В ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И ОСОБЕННОСТЯХ ЕЁ ТЕЧЕНИЯ
НУЗ «Медико-санитарная часть» г. Астрахани,
ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России,
Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43.
E-mail: irina-nurzhanova@yandex.ru
В данной работе было обследовано 90 больных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и 30 практически здоровых лиц. Была изучена роль полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 в формировании хронической обструктивной болезни легких и особенностях её течения. В результате проведенного исследования было доказано отсутствие ассоциации полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 с риском развития ХОБЛ у жителей г. Астрахани. Различий между мужчинами и женщинами и возрастом пациентов в группе больных ХОБЛ и практически здоровых лиц по частоте генотипов и аллелей не обнаружено. Выявлено, что распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса гена NAT2 зависит от тяжести ХОБЛ.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), генотип, аллели, тяжесть заболевания, фаза детоксикации.
N. E. NOVIKOVA, I. A. KUDRYASHOVA
THE ROLE OF GENE POLYMORPHISM OF THE SECOND PHASE OF DETOXIFICATION NAT2
IN FORMATION OF CHRONICOBSTRUCTIVE LUNG DISEASE AND SPECIAL FEATURES OF ITS
CLINICAL COURSE
