CC BY
3
Для корреспонденции
Козлов Андрей Игоревич - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории антропоэкологии НИИ и Музея антропологии им. Д.Н. Анучина ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова, главный научный сотрудник Международной лаборатории исследований социальной интеграции ФГБОУ ВО НИУ ВШЭ, главный научный сотрудник ФГБНУ «МГНЦ»
Адрес: 125009, Российская Федерация, г. Москва, ул. Моховая, д. 11, стр. 1
Телефон: (495) 629-44-49
E-mail: dr.kozlov@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-6710-4862
Козлов А.И.1-3, Парфентьева О.И.1, Гасанов Е.В.2
Влияние экологических факторов на распространенность «экономных генотипов»
метаболических нарушений
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 125009, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики», 101000, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», 115478, г. Москва, Российская Федерация
1 D. Anuchin Institute and Museum of Anthropology, Moscow State University, 125009, Moscow, Russian Federation
2 National Research University - Higher School of Economics Russia, 101000, Moscow, Russian Federation
3 Research Centre of Medical Genetics, 115478, Moscow, Russian Federation
Для выявления групп с повышенным риском развития ожирения и нарушений липидного метаболизма и энергетического обмена важно оценить вклад экологических факторов, повлиявших на популяционное распределение «экономных генотипов».
Финансирование. Исследование выполнено в рамках исследовательской темы «Антропология евразийских популяций» (АААА-А19-119013090163-2) НИИ и Музея антропологии МГУ, Программы фундаментальных исследований Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики» и Государственного задания для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Козлов А.И.; сбор, анализ материала, написание текста, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все авторы.
Для цитирования: Козлов А.И., Парфентьева О.И., Гасанов Е.В. Влияние экологических факторов на распространенность «экономных генотипов» как предикторов метаболических нарушений // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 6. С. 18-27. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-6-18-27
Статья поступила в редакцию 30.06.2023. Принята в печать 30.10.2023.
Funding. The study was carried out within the framework of the research project Anthropology of Eurasian Populations (АААА-А19-119013090163-2) of the Research Institute and Museum of Anthropology, Moscow State University, Basic Research Program at Higher School of Economics University, and the State task for the Research Center of Medical Genetics. Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Kozlov A.I., collection, analysis of the material - all authors, writing the text - all authors, editing, approval of the final version of the article - Kozlov A.I., responsibility for the integrity of all parts of the article - all authors.
For citation: Kozlov A.I., Parfenteva O.I., Gasanov E.V. The influence of environmental factors on the prevalence of «thrifty genotypes» as predictors of metabolic disorders. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (6): 18-27. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-6-18-27 (in Russian)
Received 30.06.2023. Accepted 30.10.2023.
как предикторов
The influence of environmental factors on the prevalence of «thrifty genotypes» as predictors of metabolic disorders
Kozlov A.I.1-3, Parfenteva O.I.1, Gasanov E.V.2
Цель исследования - систематизация и критический анализ опубликованных данных о популяционной изменчивости, связи с климатическими и экологическими характеристиками, ассоциации с традиционными типами хозяйствования и питания «экономных генотипов» APOE, UCP1, UCP3, FTO. Материал и методы. Отбор публикаций последних 20-25 лет, представленных в базе данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), проводили по ключевым словам обобщающего ранга (thrifty genotype, thrifty phenotype, drifty genotype, экономный генотип, бережливый генотип, экономный фенотип, дрейфующий генотип), далее сужали до APOE, UCP, FTO. В финальный массив вошли публикации, рассматривающие ассоциацию генотипов с экологическими условиями проживания популяции.
Результаты. Проведeнный отбор публикаций подтвердил этническую и географическую изменчивость распределения аллелей указанных генов. Однако характер этой изменчивости изучен недостаточно, вклад отдельных факторов природной и антропогенной среды остается неясным. Информация о географическом распределении аллелей гена APOE достаточно полна, но данные об «экономных генотипах» UCP и FTO требуют пополнения и систематизации.
Заключение. В популяциях, адаптированных к низким температурам, повышено носительство ассоциированных с эффективным несократительным термогенезом аллелей UCP1 и UCP3. Однако популяционно-географический паттерн изменчивости «экономных генотипов» UCP как детерминант избыточного жироотложения изучен недостаточно. Носительство мутантных вариантов FTO повышает адаптивность групп при традиционном образе жизни и питания, но дезадаптивно в урбанизированной среде. Влияние природно-экологических условий на формирование географического распределения аллелей FTO изучено недостаточно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что учет сложившегося в прошлом характера природопользования и питания в исследуемых популяциях облегчит поиск экологических факторов, повлиявших на географическое распределение генотипов (и, соответственно, популяций с разным уровнем риска метаболических нарушений).
Ключевые слова: ожирение; сахарный диабет;энергетический обмен; питание; генетическая изменчивость; популяции человека
"Thrifty genotypes" are the risk factors for obesity and lipid and energy metabolism disorders. Hence, it is important to assess the contribution of environmental factors that influenced the thrifty genotypes' population distribution.
Aim of the study - systematization and critical analysis of published data on population variability, relationship with climatic and environmental characteristics, association with traditional types of lifestyles, and nutrition for the «thrifty genotypes» of APOE, UCP1, UCP3, and FTO genes.
Material and methods. The selection of publications from the last 20-25 years presented in the PubMed database (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) was carried out by the keywords of the generalizing rank (thrifty genotype, thrifty phenotype, drifty genotype), then narrowed down to the APOE, UCP, FTO. The final set includes publications that consider the association of genotypes with the ecological conditions of the population. Results. Our analysis of publications has confirmed the ethnic and geographical variability in the allele distribution of APOE, UCP1, UCP3, and FTO genes. However, the nature of this variability hasn't been studied sufficiently; the contribution of individual factors of the natural and anthropogenic environment remains unclear. The information on the geographical distribution of the APOE gene alleles is quite complete, while the data on the «thrifty genotypes» of UCP and FTO require further study. Conclusion. The frequency of the UCP1 and UCP3 alleles associated with effective non-contractile thermogenesis is increased in populations adapted to low temperatures. However, the population-geographical pattern of the UCP thrifty genotypes' variability as a determinant of increased fat deposition has been studied insufficiently. The carriage of FTO mutant variants increases the adaptability of groups with a traditional lifestyle and diet but is maladaptive in an urbanized environment. The influence of natural and ecological conditions on the formation of the FTO allele geographical distribution requires more attention. The results obtained allow us to propose the included groups' ranking according to the past environmental management and nutrition will facilitate the search for ecological factors that influenced the geographical distribution of genotypes (and, accordingly, populations with different levels of risk of metabolic disorders). Keywords: obesity; diabetes; energy metabolism; nutrition; genetic variability; human populations
Причины быстрого распространения в современном мире сахарного диабета (СД) 2 типа, ожирения, метаболического синдрома часто рассматриваются в рамках гипотезы «экономного генотипа», которая сегодня является важной составной частью общей концепции эволюционной медицины [1-3].
В наиболее общем виде суть гипотезы сводится к следующему. В условиях хронической или периодически повторяющейся острой нехватки пищи преимущество имели носители генотипов, позволявших направлять часть получаемой глюкозы не только на покрытие сиюминутных требований мозга и мышц, но и на сохранение ее в печени в виде гликогена. Запас энергоемкого вещества, формировавшийся благодаря таким «экономным», или «бережливым» ("thrifty"), генам-регуляторам, позволял противостоять периодическим гипокалорийным стрессам, снижая риск гибели от голода. Однако в современном мире, в условиях стабильной доступности пищи, «экономный генотип» повышает риск развития СД, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний: запас гликогена не используется и, откладываясь в виде избыточной жировой ткани, приводит к нарушению динамического равновесия состава тела и энергетического баланса организма.
В первоначальных версиях гипотезы «экономного генотипа» во главу угла ставилась проблема инсулинне-зависимого сахарного диабета (СД 2 типа) и детерминирующих его генов, но уже в конце 1990-х гг. в качестве кандидатов на включение в группу «экономных» рассматривался целый ряд генов-регуляторов различных этапов метаболизма углеводов и липидов, а позже -и энергетического обмена в целом. В рамках ограниченного по объему обзора мы рассмотрим только некоторые генетические регуляторы липидного метаболизма и энергетического обмена, включаемых в группу «экономных».
Это ген APOE, детерминирующий особенности усвоения жиров и состав тела [4, 5]; гены группы UCP -регуляторы процессов поддержания температурного баланса и локализации жировой ткани [6-9] и ген FTO, для аллелей которого установлена ассоциация с избыточной массой и ожирением [10].
Данных, однозначно указывающих, были «экономные генотипы» подвержены естественному отбору или оставались селективно нейтральными, до сих пор нет [11-13]. По мнению некоторых исследователей, это ослабляет позиции концепции «экономного генотипа», но если проблему рассматривать в дискурсе эволюционной экологии [14], то вопрос о характере механизмов, лежащих в основе эпидемии кардиометаболических нарушений - будь то влияние отбора, случайный дрейф генов или эпигенетическое программирование [15], -отходит на второй план. При этом экологический подход открывает определенные перспективы для выявления групп современного населения, подверженных повышенному риску распространения СД и ожирения. И для фундаментальной науки, и для прикладных целей
важно выявить и систематизировать экологические и антропогенные факторы, повлиявшие на популяци-онное распределение частот «экономных генотипов».
Рассмотрение доступной информации в формате систематического обзора важно для уточнения направлений дальнейших исследований, которые помогут выявить этнотерриториальные группы населения с повышенным риском развития метаболического синдрома, СД 2 типа и ожирения.
Цель исследования - систематизация и критический анализ основных сведений о популяционной изменчивости, связи с экологическими характеристиками, ассоциации с традиционными типами хозяйствования и обусловленными ими особенностями питания «экономных» генов - детерминант липидного и энергетического обмена APOE, UCP1, UCP3, FTO, вносящих вклад в распространение ожирения и метаболического синдрома.
Материал и методы
В статье дан обзор рецензируемой научной литературы, представленной в базе данных PubMed (https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Глубину поиска не задавали, но предпочтение отдавали работам обобщающего характера, опубликованным в последние 20-25 лет. Отбор публикаций для включения в анализ проводили в несколько этапов. На первом использовали ключевые слова обобщающего ранга (thrifty genotype, thrifty phenotype, drifty genotype, экономный генотип, бережливый генотип, экономный фенотип, дрейфующий генотип). Далее из полученного массива отбирали работы, посвященные включенным в анализ генам -регуляторам липидного метаболизма (APOE, UCP) и энергетического обмена в целом (FTO). На завершающем этапе формировали массив публикаций, в которых популяционная изменчивость указанных генотипов рассматривается в контексте экологических характеристик региона проживания группы и ассоциаций с традиционными типами хозяйствования и обусловленными ими особенностями питания.
Ген аполипопротеина E (APOE)
Метаболически активный гликопротеин - аполипо-протеин Е (АпоЕ) - играет важную роль в процессах транспорта жиров и липидного обмена в целом. Будучи лигандом специфических рецепторов печени и периферических тканей, он участвует в захвате и удалении липопротеинов, поддерживая гомеостаз обмена жиров. АпоЕ существует в виде изоформ E2, E3, E4, формирование которых определяется соответствующими аллелями (s2, s3, s4) гена APOE [4].
Участвующие в транспорте холестерина изоформы АпоЕ различаются по взаимодействию с липидами и липопротеинами. Варианты Е2 и Е3 связываются предпочтительно с липопротеинами высокой плотности, тогда как Е4 - с липопротеинами очень низкой плот-
ности. Клиренс несущих АпоЕ4 частиц относительно высок, что приводит к нарастанию содержания холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Носительство аллеля APOE*s4 ассоциировано с самым высоким содержанием холестерина в плазме и желчи и наименьшим уровнем желчных кислот в желчи [16]. Соответственно, носительство этого аллеля рассматривается как фактор повышенного риска развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, ожирения [4, 5].
Среди наследственных детерминант липидного обмена ген APOE одним из первых стал рассматриваться в рамках концепции «экономного генотипа».
На различия в частотах носительства аллелей APOE*s3 и *s4 в группах с разным вкладом в жизнеобеспечение ресурсов охоты и собирательства, с одной стороны, и продукции сложившегося сельского хозяйства -с другой, одними из первых указали R.M. Corbo и R. Scacchi [17]. Согласно проведенному ими анализу, аллель *s3 более распространен в популяциях с давно сложившейся сельскохозяйственной экономикой, тогда как носительство *s4 повышено в группах со значительным вкладом охоты и собирательства, невысоким развитием производящего хозяйства и нестабильной доступностью пищи. Дальнейшие исследования показали, что распределение аллелей гена APOE ассоциировано с типом питания группы: чем больше вклад продуктов охоты и арктического животноводства и ниже доля продукции землепашества, тем выше носительство *s4 [18].
Результаты систематических обзоров подтверждают, что носительство APOE*s4, в противоположность *s3, снижает опасность метаболических нарушений при характерных для охотников-собирателей высоком потреблении пищевых жиров и «маятниковым» переходам от высоко- к низколипидной диете за счет более полного усвоения ю-3 полиненасыщенных жирных кислот и повышенной способности к агрегации протеинов [19, 20]. Таким образом, и медицинские, и антропологические данные хорошо укладываются в рамки концепции «экономного генотипа».
При этом, однако, до сих пор открыт вопрос о влиянии экологических факторов на распределение аллелей гена APOE в популяциях различных регионов.
Преимущественно широтный градиент изменения частот аллелей APOE*s3 и *s4 в популяциях Старого Света с нарастанием *s4 к северу был показан еще в работе [17], что подтвердили многочисленные исследования с разным уровнем охвата популяций: населения Евразии в целом, Европы, различных провинций Китая [4, 21]. В российских выборках корреляция частот APOE*s4 и географической широты локализации популяции составила r=0,771, что очень близко к оценкам для Евразии в целом (r=0,71, по данным [21]). Установлено также, что в высокоширотных и северных регионах Евразии даже в пределах одной этнической группы распределение аллелей гена APOE отличается от характерного для населения более южных областей более высоким носительством *s4 [21].
Важной задачей стал поиск ассоциаций между географическим распределением генотипов APOE и потенциально влиявшими на него природными факторами.
Работа [22] включила информацию о 268 выборках из различных регионов мира. Помимо частот аллелей гена APOE, в анализ были включены данные о географической широте, высоте над уровнем моря, среднегодовой температуре по данным за 30 лет, дневным и годовым перепадам температур в регионе проживания группы, а также палеоклиматические материалы, в частности предполагаемые температуры в период плейстоцена. Исследование показало, что частота носительства *s4 ассоциирована с современными температурами меньше, чем с географической широтой (хотя уровень связи с температурами повысился после введения поправки на предполагаемые климатические характеристики эпохи палеолита). Высота над уровнем моря оказалась незначащим фактором. Обнаружено U-образное географическое распределение носительства APOE*s4 с самыми низкими частотами в средних широтах и умеренной климатической зоне, т.е. в регионах, требующих минимальных затрат на поддержание активности физиологических систем, обеспечивающих охлаждение или согревание организма.
Ген UCP1
Трансфер электронов по электрон-транспортной цепи и перенос протонов сопровождается синтезом адено-зинтрифосфата (АТФ). Однако эти процессы не сопряжены на 100%, в ряде случаев наблюдается утечка протонов, контролируемая белками, расположенными на внутренней мембране митохондрий - термогенинами или разобщающими белками (uncoupling proteins, UCPs) [6]. В процессе такой утечки химическая энергия преобразуется в тепловую. Исследователи предположили, что разобщающие белки могут быть задействованы в регуляции температуры тела: несократительном термогенезе (nonshivering thermogenesis). Несократительный термогенез в бурой жировой ткани является эффективным способом поддержания гомеостаза при снижении температуры ниже комфортной для организма.
D. Sellayah [23] было высказано предположение, что при обитании древних людей в далеких от термонейтральных условиях преимущество имели носители генотипов, детерминировавших нарастание массы и активности бурой жировой ткани. Такой адаптивный вариант фиксировался в геноме, что подтверждается популяционно-генетическими исследованиями. В современных популяциях в регионах со среднегодовой температурой не выше 20 °С частота генетических вариантов UCP1, повышающих уровень экспрессии, возрастает, что, по-видимому, обусловлено более эффективной теплопродукцией [24]. Географическая изменчивость генетических вариантов UCP1 (rs3113195, rs6536991, rs1800592, rs9995751) подтверждена в ряде работ [11, 24]. Изучение ДНК, выделенной из скелетных останков древних огнеземельцев субантарктической зоны
Южной Америки [25], как и результаты исследований геномов современных популяций Сибири, Гренландии и Аляски [26], подтвердило отбор генетических вариантов, ассоциированных с более активной бурой жировой тканью и несократительным термогенезом. В Северном полушарии показатели гетерозиготности по вариантам задействованных в несократительном термо-генезе генов в северных популяциях выше, чем в африканских, что указывает на отбор более эффективных с точки зрения термогенеза аллелей, но не на случайный дрейф генов. A. Hancock и соавт. [11] выявили нелинейную зависимость между распространенностью генетических вариантов UCP1 и климатическими факторами, что может говорить о действии отбора только в определенных популяциях. M. Sazzini и соавт. [12] обнаружили, что отбор ассоциированных с развитием устойчивости к холоду генетических вариантов может происходить в одних популяциях, но при этом частота таких вариантов не будет меняться в других. Это может свидетельствовать о взаимодействии вариантов UCP1 с другими генами носителя, о важности генетического контекста действия аллеля.
Масса и плотность бурой жировой ткани отрицательно ассоциированы с общим содержанием жировой ткани у женщин и висцеральным жироотложением у мужчин [27]. При исследовании профиля экспрессии UCP1 у лиц с различными значениями индекса массы тела оказалось, что у пациентов с патологическим ожирением более низкое содержание мРНК UCP1 в белой жировой ткани по сравнению с контрольной группой с меньшими значениями индекса массы тела [28]. Молекулярно-генетические исследования также свидетельствуют в пользу участия UCP1 в регуляции массы тела. В 1994 г. исследователи из Лаваль-ского университета, проведя 12-летнее лонгитюдное исследование 261 добровольца из 64 семей (123 родителей и 138 детей), обнаружили, что лица, которые набирали массу тела активнее, чаще являлись носителями одного из аллелей гена UCP1 (rs1800592) [29]. Одни исследователи подтвердили ассоциации [30], другие - нет [31]. При обследовании более 3000 японцев значимые ассоциации между A-3826G полиморфизмом UCP1 и содержанием висцерального жира были обнаружены, но только у лиц, проходивших обследования в зимнее время [32]. Исследования выявили ассоциации с повышенным жироотложением в абдоминальной области [33], с более высоким содержанием глюкозы в крови, уровнем общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и более низким содержанием липо-протеинов высокой плотности [34].
Ген UCP3
Известны 2 белка, отчасти гомологичных по структуре UCP1 - UCP2 и UCP3. Если для UCP2 связь с климатическими факторами не подтвердилась [11], то вопрос о функциональной роли UCP3 остается открытым [35]. Поскольку этот белок обнаруживается в митохондриях бурой жировой ткани, его связывают с несократи-
тельным термогенезом. В популяциях, на протяжении долгого времени проживающих на территориях с низкими среднегодовыми температурами, увеличено носи-тельство генетических вариантов, повышающих уровень экспрессии UCP3, в частности rs1800849 [11]. Такая географическая изменчивость обусловлена действием отбора, а не случайным дрейфом генов [11]. В связи с этим возникает вопрос, связано ли действие отбора с климатическими условиями или в игру вступают какие-то другие факторы.
Хотя частота rs1800849 практически линейно возрастает со снижением среднегодовой минимальной температуры воздуха [11], уровень экспрессии UCP3 зависит не от температурных условий, а меняется в ответ на количество потребленных калорий [36].
Исходя из этого можно предположить, что отбор вариантов UCP3 в условиях северных широт может быть обусловлен комбинацией влияния климата и типа питания, сложившегося в этих популяциях.
Ген FTO
Первый из генов, идентифицированных путем полногеномного анализа (genome-wide association studies, GWAS), чей полиморфизм ассоциирован с предрасположенностью к ожирению, - ген FTO (fat mass and obesity associated) [10]. Он кодирует белок FTO, m6A РНК-деметилазу, наиболее выраженно экспрессирующуюся в головном мозге, в основном в регулирующих энергетический обмен ядрах гипоталамуса, в частности ответственных за чувства насыщения и голода. Данный ген присутствует у всех позвоночных животных и отличается значительным консерватизмом, что говорит о его вовлеченности в основные процессы жизнедеятельности. Экспрессия гена зависит от метаболического статуса в конкретный момент жизни организма, его возраста и энергозатрат [10], но механизмы регуляции экспрессии FTO остаются неясными. Участвуя в модификации РНК, FTO регулирует активность множества генов [10], что, с одной стороны, говорит о глобальности его функции, с другой - затрудняет выявление конкретных механизмов действия, оставляя их до сего дня неясными.
В свете консерватизма гена и глобальности процессов, в которых он участвует, неудивительно, что его полиморфизм связан с точечными мутациями (single-nucleotide polymorphism, SNP), затрагивающими в основном регу-ляторную, а не белок-кодирующую часть гена, хотя для некоторых аллельных вариантов FTO предполагается различная активность в отношении белков-партнеров [37]. Многие из выявленных аллельных вариантов FTO имеют неравновесное сцепление, а полиморфизмы группируются в определенных участках гена, что подразумевает действие отбора на них и зависимость активности аллелей от окружающих генов, от генетического контекста [10]. И действительно, конкретные полиморфные варианты FTO имеют ярко выраженную этническую специфичность, встречаясь в группах более или менее узкого единого происхождения [38]. Более того, сама ассоциация конкретных полиморфизмов FTO
с ожирением имеет этническую зависимость: в частности один и тот же полиморфизм является фактором риска ожирения у белых европейцев, но не является таковым у китайцев, африканцев или населения Латинской Америки, и наоборот [39]. Так, 35 вариантов полиморфизма FTO, ассоциированных с ожирением у европейцев, локализованы в первом интроне, тогда как 7 из 11 вариантов, повышающих риск ожирения у африканцев и жителей Латинской Америки, соответственно, в восьмом интроне [38]. Все вместе это подразумевает зависимость распределения вариантов FTO от происхождения людей, их генетического статуса, предполагает широкий базис для естественного отбора, но не дает ответа на вопрос о его факторах. Это роднит картину, наблюдаемую для FTO, с той же для UCP1.
Поиск ассоциаций полиморфизма FTO с условиями жизни и адаптациями к ним привел к нахождению связей с диетой [40, 41], физической активностью [42], алкогольной зависимостью [42, 43]. Как и следовало ожидать, почти во всех случаях проявляется этническая специфичность. Грубо обобщая, можно констатировать, что большинство мутаций FTO ассоциировано с повышенным потреблением сахаров, что ведет к ожирению только в условиях пониженной физической активности. Более того, подобный эффект имеет зависимость от пола [38, 42].
Ввиду негативного эффекта подобных мутаций FTO возникает резонный вопрос: отчего они так широко распространены и почему превалируют в различных группах?
Ответ связан с тем, что условия пониженной физической активности и связанного с ними ожирения характерны только для развитых обществ современности и мало представлены в истории человечества. Это доказывает исследование, выявившее зависимость наличия ассоциации полиморфизма FTO с периодом рождения человека. В частности, рожденные до 1942 г. граждане США, являвшиеся носителями признанных ныне строго ассоциированными с ожирением генотипов FTO, в отличие от более молодых, не демонстрировали изменения массы тела [44]. Это говорит о влиянии условий жизни на проявление генотипа и изменение направления естественного отбора. Вероятно, в условиях нормальной физической активности многие аллельные варианты FTO давали определенное преимущество их носителям и способствовали их выживанию. При этом проявляли себя данные мутации только в комплексе аллельных вариантов других генов, вовлеченных в метаболизм. В этом ключе концепция «экономного генотипа» вполне применима к FTO.
В подтверждение этой точки зрения сошлемся на исследование Z. Zhang и соавт. [45], авторы которого объединили данные, полученные на лабораторных животных, с результатами генетического типирования представителей различных популяций H. sapiens. Исследователи показали, что у мышей носительство аллеля C гена FTO (rs1421085) ассоциировано с повышенной термогенной способностью и устойчивостью к ожирению,
вызванному диетой с высоким содержанием жиров. При этом в популяциях человека частоты rs1421085 T>C нарастают у европеоидов с юга на север и с запада на восток, достигая пиковых значений на территории Сибири, тогда как в различных группах африканского населения ассоциаций частот rs1421085 с географическими координатами региона проживания или температурами не выявлено. Учитывая, что данный вариант FTO влияет на распределение бурого жира и массу тела новорожденных, его носительство можно рассматривать как адаптацию к холодным условиям Евразии при ее заселении африканским человечеством в плейстоцене [46]. В этом смысле положительный эффект мутации FTO ограничен не только историческими условиями, но и возрастной группой, поскольку бурый жир играет существенную роль только в первые недели жизни человека. В современном мире и в зрелом возрасте тот же вариант гена FTO несет негативный эффект, повышая риск ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний [45]. К сожалению, подобные исследования для других полиморфных вариантов FTO отсутствуют, а сложность регуляции гена и полнота процессов, в которые его продукт вовлечен, затрудняют поиск целей для анализа их влияния.
Заключение
Результаты проведенного обзора подтвердили, что относящиеся к группе «экономных» («thrifty») гены APOE, UCP1, UCP3 и FTO проявляют этническую и географическую изменчивость в распределении аллелей. Следует признать, однако, что характер этой изменчивости изучен недостаточно.
Прежде всего фрагментарны данные о пространственном распределении «экономных» генов - детерминант липидного и энергетического обмена. В частности, информация о географическом распределении аллелей гена APOE существенно превышает данные о генах UCP и FTO, которые настоятельно требуют пополнения.
Но если быстрое накопление сведений о частотах аллелей в различных популяциях обеспечено бурным развитием молекулярной и популяционной генетики, то анализ новых материалов потребует взаимодействия специалистов разных специальностей. Подходы и алгоритмы таких комплексных исследований еще следует разработать.
Это подтверждается тем фактом, что даже для наиболее изученного гена APOE влияние экологических условий на формирование географического распределения аллелей остается во многом не раскрытым. В частности, дальнейшего углубленного изучения требует вклад таких факторов, как географическая широта, среднегодовые температуры и их дневные и годовые перепады, уровень инсоляции и ультрафиолетовой радиации в регионе проживания группы.
Представляется перспективным анализ популяци-онно-географического паттерна встречаемости аллелей
генов UCP, протективных по отношению к избыточному жироотложению. Для генов разобщающих белков иСР показана географическая изменчивость вследствие действия отбора в умеренных и высоких широтах, где было важно развитие устойчивости к холодным условиям среды и наблюдались периоды скудности рациона. В популяциях, долгое время проживавших в условиях северных широт, можно ожидать увеличения частот аллелей, ассоциированных с устойчивостью к холоду, т.е. более активным/эффективным несократительным термогенезом, а у обитателей теплых климатических зон, наоборот, снижения их носительства. Однако имеющиеся материалы относительно скудны и нуждаются в пополнении.
Согласно современным данным носительство мутантных вариантов FTO повышает адаптивность групп с образом жизни и питания, присущих охотникам-собирателям и коренному населению высокоширотных регионов, но оказывается дезадаптивным при переходе к питанию и уровню повседневных энегретических трат,
характерным для современного городского населения. При этом влияние экологических условий на формирование географического распределения аллелей FTO остается не вполне ясным.
Слабо изучен вклад в распределение рассмотренных «экономных» генов отдельных факторов антропогенной среды. Полученные результаты дают основание предположить, что учет характера сложившихся в отдаленном прошлом особенностей природопользования и питания в изучаемых группах населения облегчит поиск экологических факторов, повлиявших на географическое распределение генотипов (и, соответственно, популяций с различным уровнем риска метаболических нарушений).
В целом имеющиеся данные подтверждают наличие этнической и географической изменчивости в распределении «экономных» генотипов и реальность вклада экологических факторов. Однако понимание деталей и закономерностей этой изменчивости требует совместных усилий нутрициологов, биоинформатиков, антропологов, экологов.
Сведения об авторах
Козлов Андрей Игоревич (Andrey I. Kozlov) - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории антропоэкологии НИИ и Музея антропологии им. Д.Н. Анучина ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова, главный научный сотрудник Международной лаборатории исследований социальной интеграции ФГБОУ ВО НИУ ВШЭ, главный научный сотрудник ФГБНУ «МГНЦ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: dr.kozlov@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-6710-4862
Парфентьева Ольга Ивановна (Olga I. Parfenteva) - кандидат биологических наук, научный сотрудник НИИ и Музея антропологии им. Д.Н. Анучина ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова (Москва, Российская Федерация) E-mail: parfenteva.olga@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7895-6887
Гасанов Евгений Валерьевич (Evgeny V. Gasanov) - кандидат химических наук, старший научный сотрудник Международной лаборатории исследований социальной интеграции ФГБОУ ВО НИУ ВШЭ (Москва, Российская Федерация) E-mail: gasanovev@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-5020-9406
Литература
1. Robertson O.C., Marceau K., Moding K.J., Knopik V.S. Developmental pathways linking obesity risk and early puberty: the thrifty phenotype and fetal overnutrition hypotheses // Dev. Rev. 2022. Vol. 66. Article ID 101048. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dr.2022.101048 8.
2. Vourdoumpa A., Paltoglou G., Charmandari E. The genetic basis of childhood obesity: a systematic review // Nutrients. 2023. Vol. 15. P. 1416. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15061416
3. Wu T., Xu S. Understanding the contemporary high obesity rate from
an evolutionary genetic perspective // Hereditas. 2023. Vol. 160, N 1. 9. Р. 5. DOI: https://doi.org/10.1186/s41065-023-00268-x
4. Abondio P., Sazzini M., Garagnani P., Boattini A., Monti D., Franceschi C. et al. The genetic variability ofAPOE in different human populations and its implications for longevity // Genes (Basel). 2019. Vol. 10, 10. N 3. P. 222. DOI: https://doi.org/10.3390/genes10030222
5. Semaev S., Shakhtshneider E., Shcherbakova L., Ivanoshchuk D., Orlov P., Malyutina S. et al. Associations of APOE gene variants rs429358 and rs7412 with parameters of the blood lipid profile and the risk of myocar- 11. dial infarction and death in a white population of Western Siberia // Curr. Issues Mol. Biol. 2022. Vol. 44, N 4. P. 1713-1724. DOI: https:// doi.org/10.3390/cimb44040118
6. Nicholls D.G., Bernson V.S., Heaton G.M. The identification of the 12. component in the inner membrane of brown adipose tissue mitochondria responsible for regulating energy dissipation // Experientia Suppl. 1978.
Vol. 32. P. 89-93. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-0348-5559-4_9
7. Парфентьева О.И. Ассоциации 3826A>G полиморфизма гена 13. UCP1 (rs1800592) и уровня физической активности с центральным
ожирением // Вестник Московского университета. Серия 23: Антропология. 2020. № 4. С. 90-98. DOI: https://doi.org/10.32521/ 2074-8132.2020.4.090-098
Dinas P.C., Nintou E., Vliora M., Pravednikova A.E., Sakellariou P., Witkowicz A. et al. Prevalence of uncoupling protein one genetic polymorphisms and their relationship with cardiovascular and metabolic health // PLoS One. 2022. Vol. 17, N 4. Article ID e0266386. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0266386 Chan P.-C., Hsieh P.-S. The role and regulatory mechanism of brown adipose tissue activation in diet-induced thermogenesis in health and diseases // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23. P. 9448. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms23169448
Huang C., Chen W., Wang X. Studies on the fat mass and obesity-associated (FTO) gene and its impact on obesity-associated diseases // Genes Dis. 2022. Vol. 10, N 6. Р. 2351-2365. DOI: https://doi.org/10.1016/j. gendis.2022.04.014
Hancock A.M., Clark V.J., Qian Y., Di Rienzo A. Population genetic analysis of the uncoupling proteins supports a role for UCP3 in human cold resistance // Mol. Biol. Evol. 2011. Vol. 28, N 1. P. 601-614. DOI: https://doi.org/10.1093/molbev/msq228
Sazzini M., Schiavo G., De Fanti S., Martelli P.L, Casadio R., Luisel-li D. Searching for signatures of cold adaptations in modern and archaic humans: hints from the brown adipose tissue genes // Heredity. 2014. Vol. 113, N 3. P. 259-267. DOI: https://doi.org/10.1038/hdy.2014.24 Aisyah R., Sadewa A.H., Patria S.Y., Wahab A. The PPARGC1A is the gene responsible for thrifty metabolism related metabolic diseases:
a scoping review // Genes. 2022. Vol. 13. P. 1894. DOI: https://doi. org/10.3390/genes13101894
14. Sellayah D., Cagampang F., Cox R. On the evolutionary origins 31. of obesity: a new hypothesis // Endocrinology. 2014. Vol. 155, N 5.
P. 1573-1588. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2013-2103
15. Meeks K.A.C., Bentley A.R., Adeyemo A.A., Rotimi C.N. Evolutionary forces in diabetes and hypertension pathogenesis in Africans // Hum. Mol. Genet. 2021. Vol. 30, N R1. P. R110-R118. DOI: https://doi. 32. org/10.1093/hmg/ddaa238
16. Григорьева И.Н., Нотова Т.Е. Полиморфизм гена аполипопро-теина Е, желчнокаменная болезнь, сахарный диабет 2 типа
и нарушения липидного обмена // Атеросклероз. 2023. Т. 19, № 1. 33. С. 47-56. DOI: https://doi.org/10.52727/2078-256X-2023-19-1-47-56
17. Corbo R.M., Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world. Is APOE*4 a «thrifty» allele? // Ann. Hum. Genet. 1999. Vol. 63, pt 4. P. 301-310. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1469- 34. 1809.1999.6340301.x
18. Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Боринская С.А. Дивергенция генетических характеристик у антропологически родственных популяций при разных типах хозяйствования // Вестник Московского 35. университета. Серия 23: Антропология. 2020. № 4. С. 99-110. DOI: https://doi.org/10.32521/2074-8132.2020.4.099-110
19. Egert S., Rimbach G., Huebbe P. ApoE genotype: from geographic distribution to function and responsiveness to dietary factors // Proc. 36. Nutr. Soc. 2012. Vol. 71, N 3. P. 410-424. DOI: https://doi.org/10.1017/ S0029665112000249
20. Yassine H.N., Finch C.E. APOE alleles and diet in brain aging and Alzheimer's disease // Front. Aging Neurosci. 2020. Vol. 12. Р. 150. DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.00150 37.
21. Borinskaya S.A., Kal'ina N.R., Sanina E.D., Kozhekbaeva ZH.M., Gupalo E.Iu., Garmash I.V., et al. Polymorphism of the apolipoprotein E gene (APOE) in the populations of Russia and neighboring countries // Genetika. 2007. Vol. 43, N 10. P. 1201-1207. DOI: https://doi. org/10.1134/S1022795407100158
22. Eisenberg D.T., Kuzawa C.W., Hayes M.G. Worldwide allele frequen- 38. cies of the human apolipoprotein E gene: climate, local adaptations,
and evolutionary history // Am. J. Phys. Anthropol. 2010. Vol. 143, N 1. P. 100-111. DOI: https://doi.org/10.1002/ajpa.21298
23. Sellayah D. The impact of early human migration on brown adipose 39. tissue evolution and its relevance to the modern obesity pandemic //
J. Endocr. Soc. 2019. Vol. 3, N 2. P. 372-86. DOI: https://doi. org/10.1210/js.2018-00363
24. Nishimura T., Katsumura T., Motoi M., Oota H., Watanuki S. Experi- 40. mental evidence reveals the UCP1 genotype changes the oxygen consumption attributed to non-shivering thermogenesis in humans //
Sci. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. Article ID 5570. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41598-017-05766-3 41.
25. Watanabe M., Risi R., Tafuri M.A., Silvestri V., D'Andrea D., Raimondo D. et al. Bone density and genomic analysis unfold cold adaptation mechanisms of ancient inhabitants of Tierra del Fuego // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. Article ID 23290. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41598-021-02783-1 42.
26. Raghavan M., Steinrucken M., Harris K., Schiffels S., Rasmussen S., DeGiorgio M. et al. Genomic evidence for the Pleistocene and recent population history of Native Americans // Science. 2015. Vol. 349, N 6250. Article ID aab3884. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aab3884 43.
27. Tanaka R., Fuse S., Kuroiwa M., Amagasa S., Endo T., Ando A. et al. Vigorous-intensity physical activities are associated with high brown adipose tissue density in humans // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 8. P. 2796. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph17082796
28. Esterbauer H., Oberkofler H., Liu Y.M., Breban D., Hell E., Kremp- 44. ler F., Patsch W. Uncoupling protein-1 mRNA expression in obese human subjects: the role of sequence variations at the uncoupling protein-1 gene locus // J. Lipid Res. 1998. Vol. 39, N 4. P. 834-844.
29. Clement K., Ruiz J., Cassard-Doulcier A.M., Bouillaud F., Ricquier D., 45. Basdevant A. et al. Additive effect of A/G (-3826) variant of the uncoupling protein gene and the Trp64Arg mutation of the b3-adrenergic receptor gene on weight gain in morbid obesity // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1996. Vol. 20, N 12. P. 1062-1066. 46.
30. Oppert J.M., Vohl M.C., Chagnon M., Dionne F.T., Cassard-Doul-cier A.M., Ricquier D. et al. DNA polymorphism in the uncoupling
protein (UCP) gene and human body fat // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1994. Vol. 18, N 8. P. 526-531.
Brondani L.A., de Souza B.M., Assmann T.S., Boucas A.P., Bauer A.C., Canani L.H. et al. Association of the UCP polymorphisms with susceptibility to obesity: case-control study and meta-analysis // Mol. Biol. Res. 2014. Vol. 41, N 8. P. 5053-5067. DOI: https://doi.org/10.1007/ s11033-014-3371-7
Nakayama K., Miyashita H., Yanagisawa Y., Iwamoto S. Seasonal effects of UCP1 gene polymorphism on visceral fat accumulation in Japanese adults // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 9. Article ID e74720. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0074720 Ho Cha M., Soo Kim K., Suh D., Chung S.I., Yoon Y. A UCP1-412A> C polymorphism is associated with abdominal fat area in Korean women // Hereditas. 2008. Vol. 145, N 5. P. 231-7. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1601-5223.2008.02071.x
Heilbronn L.K., Kind K.L., Pancewicz E., Morris A.M., Noakes M., Clifton P.M. Association of -3826G variant in uncoupling protein-1 with increased BMI in overweight Australian women // Diabetologia. 2000. Vol. 43. P. 242-244. DOI: https://doi.org/10.1007/s001250050036 Boss O., Samec S., Paoloni-Giacobino A., Rossier C., Dulloo A., Seydoux J. et al. Uncoupling protein-3: a new member of the mitochondrial carrier family with tissue-specific expression // FEBS Lett. 1997. Vol. 408, N 1. P. 39-42. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-5793(97)00384-0 Boss O., Samec S., Kuhne F., Bijlenga P., Assimacopoulos-Jeannet F., Seydoux J. et al. Uncoupling protein-3 expression in rodent skeletal muscle is modulated by food intake but not by changes in environmental temperature // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, N 11. P. 5-8. DOI: https:// doi.org/10.1074/jbc.273.1.5
Peters U., North K.E., Sethupathy P., Buyske S., Haessler J., Jiao S. et al. A systematic mapping approach of 16q12.2/FTO and BMI in more than 20,000 African Americans narrows in on the underlying functional variation: results from the Population Architecture using Genomics and Epidemiology (PAGE) study // PLoS Genet. 2013. Vol. 9, N 1. Article ID e1003171. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003171 Tan L.J., Zhu H., He H., Wu K.H., Li J., Chen X.D. et al. Replication of 6 obesity genes in a meta-analysis of genome-wide association studies from diverse ancestries // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 5. Article ID e96149. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0096149 Hardy D.S., Garvin J.T., Mersha T.B., Racette S.B. Ancestry specific associations of FTO gene variant and metabolic syndrome: a longitudinal ARIC study // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99, N 6. Article ID e18820. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018820 Brunkwall L., Ericson U., Hellstrand S., Gullberg B., Orho-Melander M., Sonestedt E. Genetic variation in the fat mass and obesity-associated gene (FTO) in association with food preferences in healthy adults // Food Nutr. Res. 2013. Apr 12. P. 57. DOI: https://doi.org/10.3402/fnr.v57i0.20028 Seral-Cortes M., Larruy-Garcia A., De Miguel-Etayo P., Labayen I., Moreno L.A. Mediterranean diet and genetic determinants of obesity and metabolic syndrome in European children and adolescents // Genes (Basel). 2022. Vol. 13, N 3. P. 420. DOI: https://doi.org/10.3390/ genes13030420
Chermon D., Birk R. FTO common obesity SNPs interact with actionable environmental factors: physical activity, sugar-sweetened beverages and wine consumption // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 19. P. 4202. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14194202
Leonska-Duniec A., Jastrz^bski Z., Zar^bska A., Maciejewska A., Ficek K., Ci^szczyk P. Assessing effect of interaction between the FTO A/T polymorphism (rs9939609) and physical activity on obesity-related traits // J. Sport Health Sci. 2018. Vol. 7, N 4. P. 459-464. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jshs.2016.08.013
Rosenquist J.N., Lehrer S.F., Malley A.J., Zaslavsky A.M., Smoller J.W., Christakis N.A. Cohort of birth modifies the association between FTO genotype and BMI // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2015. Vol. 112, N 2. P. 354-359. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1411893111 Zhang Z., Chen N., Yin N., Liu R., He Y., Li D. et al. The rs1421085 variant within FTO promotes brown fat thermogenesis // Nat. Metab. 2023. Vol. 5, N 8. P. 1337-1351. DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-023-00847-2
Гасанов Е.В. Гибридизация в эволюции человека // Вестник Московского университета. Серия 23: Антропология. 2022. № 3. С. 72-85. DOI: https://doi.org/10.32521/2074-8132.2022.3.072-085
References
Robertson O.C., Marceau K., Moding K.J., Knopik V.S. Develop- 3. mental pathways linking obesity risk and early puberty: the thrifty phenotype and fetal overnutrition hypotheses. Dev Rev. 2022; 66: 101048. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dr.2022.101048 4.
Vourdoumpa A., Paltoglou G., Charmandari E. The genetic basis of childhood obesity: a systematic review. Nutrients. 2023; 15: 1416. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15061416
Wu T., Xu S. Understanding the contemporary high obesity rate from an evolutionary genetic perspective. Hereditas. 2023; 160 (1): 5. DOI: https://doi.org/10.1186/s41065-023-00268-x Abondio P., Sazzini M., Garagnani P., Boattini A., Monti D., Franceschi C., et al. The genetic variability of APOE in different human populations and its implications for longevity. Genes (Basel). 2019; 10 (3): 222. DOI: https://doi.org/10.3390/genes10030222
2
5. Semaev S., Shakhtshneider E., Shcherbakova L., Ivanoshchuk D., 24. Orlov P., Malyutina S., et al. Associations of APOE gene variants rs429358 and rs7412 with parameters of the blood lipid profile and the
risk of myocardial infarction and death in a white population of Western Siberia. Curr Issues Mol Biol. 2022; 44 (4): 1713-24. DOI: https://doi. org/10.3390/cimb44040118 25.
6. Nicholls D.G., Bernson V.S., Heaton G.M. The identification of the component in the inner membrane of brown adipose tissue mitochondria responsible for regulating energy dissipation. Experientia Suppl. 1978; 32: 89-93. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-0348-5559-4_9 26.
7. Parfent'eva O.I. Association of 3826A>G UCP1 gene polymorphism and physical activity level with central obesity. Vestnik Moskovskogo Universiteta. Seriya 23: Antropologiya [Bulletin of Moscow University. Series 23I. Anthropology]. 2020; (4): 90-8. DOI: https://doi. 27. org/10.32521/2074-8132.2020.4.090-098 (in Russian)
8. Dinas P.C., Nintou E., Vliora M., Pravednikova A.E., Sakellariou P., Witkowicz A., et al. Prevalence of uncoupling protein one genetic polymorphisms and their relationship with cardiovascular and meta- 28. bolic health. PLoS One. 2022; 17 (4): e0266386. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0266386
9. Chan P.-C., Hsieh P.-S. The role and regulatory mechanism of brown adipose tissue activation in diet-induced thermogenesis in health and 29. diseases. Int J Mol Sci. 2022; 23: 9448. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms23169448
10. Huang C., Chen W., Wang X. Studies on the fat mass and obesity-associated (FTO) gene and its impact on obesity-associated diseases. Genes Dis. 2022; 10 (6): 2351-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j. 30. gendis.2022.04.014
11. Hancock A.M., Clark V.J., Qian Y., Di Rienzo A. Population genetic analysis of the uncoupling proteins supports a role for UCP3 in human
cold resistance. Mol Biol Evol. 2011; 28 (1): 601-14. DOI: https://doi. 31. org/10.1093/molbev/msq228
12. Sazzini M., Schiavo G., De Fanti S., Martelli P.L, Casadio R., Luisel-li D. Searching for signatures of cold adaptations in modern and archaic humans: hints from the brown adipose tissue genes. Heredity. 2014; 113
(3): 259-67. DOI: https://doi.org/10.1038/hdy.2014.24 32.
13. Aisyah R., Sadewa A.H., Patria S.Y., Wahab A. The PPARGC1A is the gene responsible for thrifty metabolism related metabolic diseases: a scoping review. Genes. 2022; 13: 1894. DOI: https://doi.org/10.3390/ genes13101894 33.
14. Sellayah D., Cagampang F., Cox R. On the evolutionary origins of obesity: a new hypothesis. Endocrinology. 2014; 155 (5): 1573-88. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2013-2103
15. Meeks K.A.C., Bentley A.R., Adeyemo A.A., Rotimi C.N. Evolutionary 34. forces in diabetes and hypertension pathogenesis in Africans. Hum Mol Genet. 2021; 30 (R1): R110-18. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ ddaa238
16. Grigor'eva I.N., Notova T.E. Apolypoprotein E gene polymorphism, 35. gallstone disease, diabetes 2 type and lipid metabolism disorders. Ateroscleroz [Atherosclerosis]. 2023; 19 (1): 47-56. DOI: https://doi. org/10.52727/2078-256X-2023-19-1-47-56 (in Russian)
17. Corbo R.M., Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution
in the world. Is APOE*4 a «thrifty» allele? Ann Hum Genet. 1999; 36. 63 (pt 4): 301-10. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1469-1809.1999.6 340301.x
18. Kozlov A.I., Vershubskaya G.G., Borinskaya S.A. The divergence of genetic complexes in anthropologically related populations with different types of management of natural resources. Vestnik Moskovskogo 37. Universiteta. Seriya 23: Antropologiya [Bulletin of Moscow University. Series 23. Anthropology]. 2020; (4): 99-110. DOI: https://doi. org/10.32521/2074-8132.2020.4.099-110 (in Russian)
19. Egert S., Rimbach G., Huebbe P. ApoE genotype: from geographic distribution to function and responsiveness to dietary factors. Proc Nutr Soc. 2012; 71 (3): 410-24. DOI: https://doi.org/10.1017/ 38. S0029665112000249
20. Yassine H.N., Finch C.E. APOE alleles and diet in brain aging and Alzheimer's disease. Front Aging Neurosci. 2020; 12: 150. DOI: https:// doi.org/10.3389/fnagi.2020.00150 39.
21. Borinskaya S.A., Kal'ina N.R., Sanina E.D., Kozhekbaeva ZH.M., Gupalo E.Iu., Garmash I.V. et al. Polymorphism of the apolipoprotein E gene (APOE) in the populations of Russia and neighboring countries. Genetika. 2007; 43 (10): 1201-7. DOI: https://doi.org/10.1134/ 40. S1022795407100158
22. Eisenberg D.T., Kuzawa C.W., Hayes M.G. Worldwide allele frequencies of the human apolipoprotein E gene: climate, local adaptations, and evolutionary history. Am J Phys Anthropol. 2010; 143 (1): 100-11. DOI: https://doi.org/10.1002/ajpa.21298 41.
23. Sellayah D. The impact of early human migration on brown adipose tissue evolution and its relevance to the modern obesity pandemic. J Endocr Soc. 2019; 3 (2): 372-86. DOI: https://doi.org/10.1210/js.2018-00363
Nishimura T., Katsumura T., Motoi M., Oota H., Watanuki S. Experimental evidence reveals the UCP1 genotype changes the oxygen consumption attributed to non-shivering thermogenesis in humans. Sci Rep. 2017; 7 (1): ID 5570. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-05766-3
Watanabe M., Risi R., Tafuri M.A., Silvestri V., D'Andrea D., Raimondo D., et al. Bone density and genomic analysis unfold cold adaptation mechanisms of ancient inhabitants of Tierra del Fuego. Sci Rep. 2021; 11 (1): 23290. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-02783-1
Raghavan M., Steinrücken M., Harris K., Schiffels S., Rasmussen S., DeGiorgio M., et al. Genomic evidence for the Pleistocene and recent population history of Native Americans. Science. 2015; 349 (6250): aab3884. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aab3884 Tanaka R., Fuse S., Kuroiwa M., Amagasa S., Endo T., Ando A., et al. Vigorous-intensity physical activities are associated with high brown adipose tissue density in humans. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 (8): 2796. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph17082796 Esterbauer H., Oberkofler H., Liu Y.M., Breban D., Hell E., Krempler F., Patsch W. Uncoupling protein-1 mRNA expression in obese human subjects: the role of sequence variations at the uncoupling protein-1 gene locus. J Lipid Res. 1998; 39 (4): 834-44. Clement K., Ruiz J., Cassard-Doulcier A.M., Bouillaud F., Ricquier D., Basdevant A., et al. Additive effect of A/G (-3826) variant of the uncoupling protein gene and the Trp64Arg mutation of the b3-adrenergic receptor gene on weight gain in morbid obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 1996; 20 (12): 1062-6.
Oppert J.M., Vohl M.C., Chagnon M., Dionne F.T., Cassard-Doul-cier A.M., Ricquier D., et al. DNA polymorphism in the uncoupling protein (UCP) gene and human body fat. Int J Obes Relat Metab Disord.
1994; 18 (8): 526-31.
Brondani L.A., de Souza B.M., Assmann T.S., Boucas A.P., Bauer A.C., Canani L.H., et al. Association of the UCP polymorphisms with susceptibility to obesity: case-control study and meta-analysis. Mol Biol Res. 2014; 41 (8): 5053-67. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-014-3371-7
Nakayama K., Miyashita H., Yanagisawa Y., Iwamoto S. Seasonal effects of UCP1 gene polymorphism on visceral fat accumulation in Japanese adults. PLoS One. 2013; 8 (9): e74720. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0074720
Ho Cha M., Soo Kim K., Suh D., Chung S.I., Yoon Y. A UCP1-412A> C polymorphism is associated with abdominal fat area in Korean women. Hereditas. 2008; 145 (5): 231-7. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1601-5223.2008.02071.x
Heilbronn L.K., Kind K.L., Pancewicz E., Morris A.M., Noakes M., Clifton P.M. Association of -3826G variant in uncoupling protein-1 with increased BMI in overweight Australian women. Diabetologia. 2000; 43: 242-4. DOI: https://doi.org/10.1007/s001250050036 Boss O., Samec S., Paoloni-Giacobino A., Rossier C., Dulloo A., Seydoux J., et al. Uncoupling protein-3: a new member of the mito-chondrial carrier family with tissue-specific expression. FEBS Lett. 1997; 408 (1): 39-42. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-5793(97) 00384-0
Boss O., Samec S., Kuhne F., Bij lenga P., Assimacopoulos-Jeannet F., Seydoux J., et al. Uncoupling protein-3 expression in rodent skeletal muscle is modulated by food intake but not by changes in environmental temperature. J Biol Chem. 1998; 273 (11): 5-8. DOI: https://doi. org/10.1074/jbc.273.1.5
Peters U., North K.E., Sethupathy P., Buyske S., Haessler J., Jiao S., et al. A systematic mapping approach of16q12.2/FTO and BMI in more than 20,000 African Americans narrows in on the underlying functional variation: results from the Population Architecture using Genomics and Epidemiology (PAGE) study. PLoS Genet. 2013; 9 (1): e1003171. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003171 Tan L.J., Zhu H., He H., Wu K.H., Li J., Chen X.D., et al. Replication of 6 obesity genes in a meta-analysis of genome-wide association studies from diverse ancestries. PLoS One. 2014; 9 (5): e96149. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0096149
Hardy D.S., Garvin J.T., Mersha T.B., Racette S.B. Ancestry specific associations of FTO gene variant and metabolic syndrome: a longitudinal ARIC study. Medicine (Baltimore). 2020; 99 (6): e18820. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018820 Brunkwall L., Ericson U., Hellstrand S., Gullberg B., Orho-Melan-der M., Sonestedt E. Genetic variation in the fat mass and obesity-associated gene (FTO) in association with food preferences in healthy adults. Food Nutr Res. 2013; Apr 12: 57. DOI: https://doi.org/10.3402/ fnr.v57i0.20028
Seral-Cortes M., Larruy-Garcia A., De Miguel-Etayo P., Labayen I., Moreno L.A. Mediterranean diet and genetic determinants of obesity and metabolic syndrome in European children and adolescents. Genes (Basel). 2022; 13 (3): 420. DOI: https://doi.org/10.3390/genes 13030420
K03A0B A.M., naptyeHTbeBa O.M., facaHOB E.B.
42. Chermon D., Birk R. FTO common obesity SNPs interact with actionable environmental factors: physical activity, sugar-sweetened beverages and wine consumption. Nutrients. 2022; 14 (19): 4202. DOI: https://doi. org/10.3390/nu14194202
43. Leonska-Duniec A., Jastrz^bski Z., Zar^bska A., Maciejewska A., Ficek K., Ci^szczyk P. Assessing effect of interaction between the FTO A/T polymorphism (rs9939609) and physical activity on obesity-related traits. J Sport Health Sci. 2018; 7 (4): 459-64. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jshs.2016.08.013
44. Rosenquist J.N., Lehrer S.F., Malley A.J., Zaslavsky A.M., Smol-ler J.W., Christakis N.A. Cohort of birth modifies the association
between FTO genotype and BMI. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112 (2): 354-9. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1411893111
45. Zhang Z., Chen N., Yin N., Liu R., He Y., Li D., et al. The rs1421085 variant within FTO promotes brown fat thermogenesis. Nat Metab. 2023; 5 (8): 1337-51. DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-023-00847-2
46. Gasanov E.V. Hybridization events in the human evolution. Vestnik Moskovskogo Universiteta. Seriya 23: Antropologiya [Bulletin of Moscow University. Series 23. Anthropology]. 2022; (3): 72-85. DOI: https://doi.org/10.32521/2074-8132.2022.3.072-085 (in Russian)
