CC BY
25
УДК 616.24
ВЛИЯНИЕ ДЕБЮТА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
НА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЕЕ ТЕЧЕНИЯ
Любовь Михайловна КУДЕЛЯ12, Лидия Дмитриевна СИДОРОВА2, Людмила Николаевна МОЖИНА2, Елена Геннадьевна ТИХОМИРОВА2, Татьяна Владимировна МАНЖИЛЕЕВА2
1 ГБУЗ НСО Государственная Новосибирская областная клиническая больница 630087, Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130
2 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, Новосибирск, Красный просп., 52
Проведено клиническое, функциональное иммунологическое обследование у 452 пациентов с бронхиальной астмой, которые были разделены на 2 группы: 286 больных с началом развития заболевания после 40, т. е. с поздней астмой (ПА), и 166 больных с дебютом астмы до 40 лет. Исследование показало, что ПА имеет более тяжелое, нестабильное и нередко атипичное течение. Ее характерным признаком является развитие эозино-фильно-нейтрофильного воспаления с преобладанием последнего компонента. Определены диагностические и прогностические маркеры ПА. С учетом клинико-функциональных и иммунологических особенностей разработаны лечебные программы.
Ключевые слова: поздняя астма, бронхоскопия, бронхоальвеолярный лаваж.
Бронхиальная астма (БА) является широко распространенным заболеванием и занимает одно из первых мест по частоте встречаемости среди всех хронических заболеваний легких. Несмотря на значительные успехи в изучении БА, достигнутые за последнее десятилетие, это заболевание и в наши дни остается тяжелым, приводящим к инвалидности и смертности [1, 2, 17]. В последние годы изменился и возрастной состав больных астмой. До недавнего времени дискутировалась сама возможность возникновения БА в возрасте старше 50 лет, теперь же данная нозологическая единица завоевала прочное место в структуре патологии старшего возраста [1, 2]. На астму с «поздним началом» впервые обратили внимание англосаксонские и французские исследователи еще в конце 40-х годов, но только в последние годы поздняя астма (ПА) завоевала прочное место в Международной классификации болезней Х пересмотра, где она отнесена в рубрику «неуточненная астма». В современных зарубежных классификациях, основанных на фун-
даментальных исследованиях, этиологических и патогенетических механизмах, формирующих заболевание, ПА относят к эндогенной форме астмы. В нашей стране ПА чаще всего трактуется как астма смешанного генеза, т.е. формирующаяся под влиянием нескольких патогенетических механизмов [1, 2]. Однако четких представлений о том, какие механизмы участвуют в формировании ПА и определяют особенности ее течения, в настоящее время нет. Нет единого мнения о значении аллергии и ^Е-опосредованных реакций в генезе данного заболевания, неоднозначна и роль персистирующей бронхолегочной инфекции в формировании поздно возникшей астмы [3, 5, 14, 16, 17].
Своеобразие клинической картины ПА, особенность бронхообструктивного синдрома, по-лиморбидность и наличие синдрома отягощения затрудняют раннюю диагностику, ограничивают возможности лекарственной терапии, являясь причиной недостаточно эффективной терапии, и значительно ухудшают прогноз. Это диктует
Куделя Л.М. - д.м.н., проф., зав. пульмонологическим отделением, проф. кафедры внутренних болезней, главный пульмонолог Новосибирской области, заслуженный врач РФ, e-mail: oxy80@mail.ru Сидорова Л.Д. - д.м.н., проф., академик РАН, проф. кафедры внутренних болезней, заслуженный деятель науки РФ,
Можина Л.Н. - к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней Тихомирова Е.Г. - к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней Манжилеева Т.В. - к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней
необходимость определения диагностических и прогностических критериев ПА и разработки патогенетически обоснованных лечебных программ с учетом всех ее особенностей.
Цель исследования - изучение особенностей течения ПА с определением диагностических и прогностических маркеров заболевания, оптимизация лечения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 452 больных БА, которые были разделены на группы: 1-я группа - 286 больных с началом развития заболевания после 40, т.е. с ПА; 2-я группа - 166 больных с дебютом астмы до 40 лет. Всем пациентам проводилось клиническое обследование, исследование функции внешнего дыхания с оценкой обратимости бронхиальной обструкции (бронхолитическая проба) согласно международным стандартам [11], бронхологическое исследование с расчетом индекса активности эндобронхита (ИАЭ), цитологическое исследование бронхоальвеолярных смывов (БАС), биохимическое исследование БАС (содержание общего белка, альбумина, серому-коида, мочевины, К, №), общий анализ крови с определением индекса аллергии и лейкоцитарного индекса интоксикации, цитологическое исследование мокроты, биохимическое исследование крови (содержание фибриногена, общего белка, альбумина, серомукоида, К, №), исследование системы гемостаза, рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
Статистическую обработку данных проводили методами параметрической и непараметрической статистики - описательная статистика, дисперсионный анализ, корреляционный анализ, дискриминантный анализ по Кульбаку-Рао-Ефи-мову, метод главных компонентов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Установлены значительные различия между группами по длительности заболевания (этот признак мы считаем определяющим при анализе всех особенностей течения ПА): у больных 1-й группы она была в 2,5 раза меньше, чем у больных 2-й группы. Среди больных ПА преобладали пациенты с давностью заболевания менее 5 лет - 53 %, тогда как во 2-й группе большинство составили больные с давностью заболевания более 10 лет - 64 %. Анализируя клиническое течение ПА, необходимо отметить его атипичность и стертость. Очерченные приступы удушья с типичной физикальной симптоматикой наблюдались у 76 % больных. Чаще на первый план вы-
ступали эквиваленты приступа удушья - кашель (99 %) и одышка (98 %). Этиологическая значимость инфекционных возбудителей в обострении ПА подтверждалось экспекторацией в большом количестве слизисто-гнойной мокроты и наличием интоксикационного синдрома разной степени выраженности у 56 % больных ПА. Известно, что для ПА характерно изначально тяжелое течение. В настоящем исследовании тяжелое (/ = 0,59) и среднетяжелое (/ = 0,37) течение имели 96 % больных ПА. О нестабильности и тяжести заболевания свидетельствовали частые затяжные обострения (более 2 раз в год), способствующие раннему формированию более чем у трети больных гормонозависимости (на 2-3 год заболевания, реже - на 4-5 год), быстрому прогрессированию дыхательной недостаточности, развитию легоч-но-сердечной недостаточности, приводящих к снижению работоспособности и ранней инвалидности больных. Среди больных ПА группу инвалидности имели 34 % пациентов при средней продолжительности заболевания около 5 лет.
В формировании астмы с поздним началом важное значение имеет сочетанное воздействие аллергических и неаллергических факторов с преобладающей ролью последних и особенно хронической бронхолегочной инфекции. Наличие взаимосвязи приступа удушья или его эквивалентов с воздействием определенного аллергена отмечена у 39 % больных ПА, что несколько реже, чем у больных 2-й группы. На важную роль персистирующей бронхолегочной инфекции в формировании ПА указывало преобладание в 1-й группе пациентов с эндогенной формой -61 %, у 35 % больных эндогенная форма сочеталась с экзогенной.
Характерной чертой ПА явилась мультимор-бидность, т. е. сочетание с другими заболеваниями. В группе ПА практически все больные (/ = 0,97) имели два и более сопутствующих заболевания, коэффициент сочетаемости составил 3,7. Наиболее часто ПА встречалась одновременно с острыми и хроническими респираторными инфекционными заболеваниями (/ = 0,97), которые предшествовали развитию ПА или сочетались с ней. Частота аллергических заболеваний была несколько ниже, чем у больных 2-й группы (/= 0,47). Частое сочетание ПА с заболеваниями пищеварительной (/ = 0,82) и сердечно-сосудистой систем (/= 0,42) можно объяснить наличием выраженной гипоксии и влиянием применяемых противоастматических препаратов.
Частое развитие ПА на отягощенном легочном фоне накладывало свои особенности на развитие бронхообструктивного синдрома. Исследования функции внешнего дыхания показали,
что у 97,78 % больных ПА (р < 0,05) снижены показатели, характеризующие бронхиальную проходимость, при этом у 136 больных (/ = 0,62, р < 0,05) имело место сочетание рестриктивных и обструктивных нарушений.
Известно, что хроническое воспаление при БА является ключевым элементом прогресси-рования заболевания [4, 6-8, 15]. Проведенное бронхологическое исследование выявило значительные изменения в бронхиальном дереве у больных ПА. Воспалительный процесс носил, как правило, распространенный характер (у 85,48 % больных ПА выявлен диффузный эндобронхит) и характеризовался развитием у всех больных гиперемии и отечности слизистой оболочки бронхов с образованием слизистого (73 %), слизи-сто-гнойного (23 %) и гнойного (4 %) секрета в просвете бронхов, что приводило к увеличению реактивности бронхиального дерева вследствие десквамации эпителия и к развитию бронхиальной обструкции. Отмечена прямая зависимость интенсивности гиперемии, отека и инъецирован-ности слизистой бронхов от степени тяжести и формы БА - более выраженные изменения отмечены при тяжелой степени, а также при гормоно-зависимой форме.
Бронхиальная обструкция выявлена у всех больных ПА, при этом у 22,58 % пациентов она была выраженной, с максимальной частотой развития при тяжелой степени заболевания (/ = 0,31) и при эндогенной форме БА (/= 0,27). О выраженности воспалительного процесса в бронхах при ПА свидетельствовал тот факт, что в 1-й группе преобладали больные со 2 степенью активности эндобронхита - 56,45 % (р < 0,01), наиболее часто 2 степень эндобронхита диагностировалась при тяжелой степени (/= 0,62) и при гормоноза-висимой форме (/ = 0,68).
Наибольшую значимость для оценки выраженности воспалительного процесса в бронхах имеет ИАЭ, который у больных ПА был достоверно выше, чем у больных 2-й группы и в контроле, представленный 20 практически здоровыми лицами (р < 0,01 ир < 0,001 соответственно). Отмечена прямая зависимость величины ИАЭ от степени тяжести ПА и степени эндобронхи-та. С увеличением тяжести ПА и степени эндо-бронхита повышался и уровень ИАЭ, достигая максимального значения при тяжелой степени ПА - 55,292 ± 1,577 усл. ед. (р < 0,01 по сравнению с контролем) и при 3 степени эндобронхита (83,345 ± 3,207 усл. ед., р < 0,01). При анализе интенсивности признаков эндобронхита в зависимости от формы заболевания отмечено, что выраженность гиперемии слизистой оболочки бронхов была максимальной при гормонозависимой
форме; интенсивность отека слизистой оболочки и характер бронхиальной секреции были выше при смешанной форме; объем бронхиальной секреции был более обильным при эндогенной и гормонозависимой формах, в то же время распространенность патологического процесса, степень эндобронхита, ИАЭ, степень бронхиальной обструкции не зависели от формы заболевания.
Наиболее информативна для определения выраженности воспалительного процесса в бронхах комплексная оценка бронхоскопической картины и цитологического состава БАС. Исследования показывают, что цитоз БАС колеблется в пределах от 1,8 до 2,5 х 106/л. Анализ клеточных популяций выявил различия в зависимости от периода обострения или ремиссии и формы БА [3, 9, 13, 14]. Большинство источников указывают на повышенное содержание эозинофилов в промывных водах бронхов [6, 9, 15, 16], которое коррелирует со степенью активности воспалительного процесса. Кроме того, отмечается снижение количества альвеолярных макрофагов, увеличение содержания нейтрофилов [5, 10, 12], а также появление клеток кишечной и плоскоклеточной метаплазии.
Полученные нами исследования цитологии БАС показали, что у больных ПА общее количество клеток в лаважной жидкости меньше, чем в контроле, представленном 10 пациентами с хроническим необструктивным бронхитом (р < 0,05), и у больных 2-й группы (р < 0,05) (см. таблицу). Более выраженное снижение числа клеток в БАС отмечено у больных с тяжелым течением заболевания (р < 0,01), что можно объяснить более выраженной экспрессией (на фоне выраженного воспаления) адгезивных молекул на эпителиоцитах и эндотелиоцитах, препятствующих попаданию клеток в просвет бронхиального дерева, а также развитием субэпителиального фиброза и эпителиальной метаплазии. Жизнеспособность клеток БАС была достоверно ниже, чем у больных 2-й группы и в контроле (р < 0,001), на цитологических препаратах они часто располагались в виде «голых ядер». Наиболее значительное снижение процента «живых клеток» отмечено при тяжелом течении (р < 0,01). Относительное содержание альвеолярных макрофагов (АМ) у больных ПА варьировало в широких пределах (от 5 до 64 %), будучи в среднем значительно ниже, чем в контроле и у больных 2-й группы (р < 0,001). Именно этот тип клеток является основным (80-90 % от всех клеток) в норме в БАС. Снижение содержания АМ у больных ПА свидетельствовало о нарушении их регуляторной роли. Отмечена тенденция к уменьшению у больных ПА и относительного содержания лимфоцитов
Таблица
Показатели цитологического исследования БАС
Содержание клеток Контрольная группа (п = 10) 1-я группа (п = 41) 2-я группа (п = 36)
Общее содержание, 106/л 0,682 ± 0,021 1,335 ± 0,043* 1,829 ± 0,031***л
Жизнеспособность клеток, % 63,671 ± 5,652 44,902 ± 1,122*** 53,500 ± 3,211*,ллл
Нейтрофилы, % 3,392 ± 0,791 28,366 ± 1,542*** 16,66 ± 3,214***,ллл
Альвеолярные макрофаги, % 85,211 ± 2,435 36,056 ± 7,458*** 53,057 ± 7,61***,ллл
Лимфоциты, % 8,923 ± 2,012 7,389 ± 2,924 11,508 ± 4,044
Эозинофилы, % 0 3,021 ± 0,534** 6,772 ± 1,492***,лл
Клетки плоского эпителия метаплазированные, % 0 9,585 ± 0,811** 5,688 ± 0,162ллл
Клетки бронхиального эпителия с признаками дистрофии, % 0 13,0 ± 1,274** 7,469 ± 0,86ллл
Примечание. Обозначены статистически значимые отличия от величин соответствующих показателей группы контроля (* - прир < 0,05, ** - прир < 0,01, *** - прир < 0,01) и 1-й группы (Л - прир < 0,05, лл - прир < 0,01, ллл - прир < 0,01).
в БАС. Известно, что снижение относительного числа лимфоцитов и альвеолярных макрофагов в БАС служит косвенным признаком так называемого численного «лимфоцитарно-макрофагаль-ного дефицита», что может рассматриваться как маркер нарушения местной антимикробной защиты бронхов [6].
Анализ цитограммы БАС у больных ПА показал повышение содержания нейтрофильных лейкоцитов по сравнению с контролем и больными 2-й группы (р < 0,001) (см. таблицу). Известно, что нейтрофилы в воспалительных реакциях выступают как клетки-эффекторы в системе каскадных реакций взаимодействия с лимфоцитами, макрофагами, тромбоцитами. Увеличение доли нейтрофилов в БАС больных ПА позволило не только подтвердить наличие воспаления, но и выявить взаимосвязь между числом нейтрофилов и активностью воспаления в бронхах - количество нейтрофилов коррелировало со степенью активности эндобронхита (г = 0,541; р < 0,01). Большинство исследователей значительную роль в формировании аллергической воспалительной реакции отводят эозинофилам как клеткам, которые не только способны индуцировать повреждение эпителия и оказывать потенцирующее действие на ГР дыхательных путей, но и являются источником различных цитокинов и медиаторов воспаления [7, 8]. Содержание эозинофилов у больных ПА было ниже, чем у больных 2-й группы (р < 0,01), но выше, чем в контроле (р < 0,01). Некоторое уменьшение содержания эозинофилов в БАС больных ПА по сравнению с пациентами 2-й группы говорит о том, что в развитии воспалительного процесса в бронхах при данной патологии роль аллергии не столь значительна, как при других вариантах. Другой отличительной
чертой цитологии БАС больных ПА было достоверно большее число клеток метаплазированного плоского и бронхиального эпителия с признаками дистрофии по сравнению с больными 2-й группы (р < 0,01; р < 0,001). Известно, что десквамация эпителиальных клеток в просвет бронхов является классическим гистопатологическим признаком БА и коррелирует с выраженностью гиперчувствительности бронхов [4].
Выявлено, что с утяжелением заболевания количество АМ и лимфоцитов снижается, а содержание нейтрофилов и эозинофилов, напротив, повышается, причем наблюдается более выраженный прирост числа нейтрофилов, свидетельствуя о том, что содержание нейтрофилов является более достоверным критерием в оценке тяжести течения ПА. Отмечена корреляционная зависимость между результатами цитологического исследования БАС и мокроты. Микроскопическое исследование выявило значительные различия в клеточном составе мокроты больных ПА по сравнению с контролем и больными 2-й группы. У пациентов 1-й группы отмечено статистически значимое повышение содержания клеток плоского и цилиндрического эпителия по сравнению с контролем и больными 2-й группы (максимально при средней степени тяжести заболевания), а также нейтрофилов (максимально при тяжелой степени и при эндогенной форме). Содержание АМ у больных ПА было меньше, чем в контроле (р < 0,01) и у больных 2-й группы (р < 0,05), наиболее выраженное снижение отмечено у пациентов с тяжелой степенью и при экзогенной форме. Число эозинофилов у больных ПА было выше, чем в контрольной группе (р < 0,01), но ниже, чем у больных 2-й группы (р < 0,001). Наибольшее количество эозинофилов отмечено при
средней степени тяжести и при экзогенной форме заболевания. Количество кристаллов Шарко-Лейдена и спиралей Куршмана было достоверно ниже у больных ПА, чем у больных 2-й группы (р < 0,001; р < 0,01).
ВЫВОДЫ
1. В формировании ПА имеет значение со-четанное воздействие аллергических и неаллергических факторов с преобладающей ролью последних и особенно хронической персистиру-ющей бронхолегочной инфекции.
2. Для ПА характерно изначально тяжелое, нестабильное и нередко атипичное течение с частыми затяжными обострениями, раннее формирование гормонозависимости и развитие быстропрогрессирующей дыхательной и легоч-но-сердечной недостаточности, приводящих к инвалидизации больных, наличие сопутствующих заболеваний, затрудняющих диагностику и ограничивающих возможности лекарственной терапии.
3. Цитологическое и бактериологическое исследование БАС и мокроты показало, что для больных ПА характерным признаком является развитие эозинофильно-нейтрофильного воспаления с преобладанием последнего компонента, снижение общего цитоза и жизнеспособности клеток, наличие лимфоцитарно-макрофагального дефицита, увеличение числа клеток бронхиального эпителия с признаками дистрофии, метапла-зированного плоского эпителия и наличие микрофлоры. Основными клетками-эффекторами при ПА являются нейтрофилы, действие которых усиливается другими элементами респираторной системы, а также персистирующими микроорганизмами. Более выраженное увеличение доли нейтрофилов в БАС и мокроте по сравнению с эо-зинофилами у больных с тяжелым течением свидетельствует о том, что содержание нейтрофилов является более достоверным критерием в оценке тяжести течения ПА.
4. ПА характеризуется выраженным нарушением бронхиальной проходимости генерализованного характера, приводящим к увеличению бронхиального сопротивления и статических объемов. Характерной особенностью бронхооб-структивного синдрома при ПА является его слабая обратимость, обусловленная незначительной ролью бронхоспазма, преобладанием отечно-секреторного компонента, развитием необратимых структурных изменений в стенке бронхов (ремо-делирование) и резистентности адренорецепто-ров к симпатомиметикам.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) / Пер. с англ.; ред. А.С. Белевский. М.: Российское респираторное общество, 2012. 108 с.
2. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы диагноза в пульмонологии // Пульмонология. 2001. (2). 6—11.
3. Barnes. P.J., ChungK.F., Page C.P. Inflammatory mediators of asthma: an update // Pharmacol. Rev. 1998. 50. 515-596.
4. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. 161. 1720-1745.
5. Grigora§ A., Grigora§ C.C., Mihaescus T. et al. Neutrophilic inflammation-indicative of asthma severity // Pneumologia. 2010. 59. (1). 13-18.
6. Humbles A.A., Lloyd C.M., McMillan S.J. et al. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling // Science. 2004. 305. (5691). 1776-1779.
7. Kumar R.K., Webb D.C., Herbert C, Foster P.S. Interferon-gamma as a possible target in chronic asthma // Inflamm. Allergy Drug. Targets. 2006. 5. (4). 253-256.
8. Kumar R.K., Yang M., Herbert C., Foster P.S. Interferon-gamma, pulmonary macrophages and airway responsiveness in asthma // Inflamm. Allergy Drug. Targets. 2012. 11. (4). 292-297.
9. Jacoby D.B., Costello F.M., Fryer A.D. Eosino-phil recruitment to the airway nerves // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. 107. (2). 200-210.
10. Mann B.S., Chung K.F. Blood neutrophil activation markers in severe asthma: lack of inhibition by prednisolone therapy // Respir. Res. 2006. 7. http:// respiratory-research.com/content/7/1/59.
11. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V. et al. Standardisation of spirometry // Eur. Respir. J. 2005. 26. 319-338.
12. Nakagome K., Matsushita S., Nagata M. Neutrophilic inflammation in severe asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. 2012. 158. (Suppl. 1). 96-102.
13. Pepe C., Foley S., Shannon J. Differences in airway remodeling between subjects with severe and moderate asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. 116. (3). 544-549.
14. Roitt I.M. Immunology, physiology, pathology and clinic of bronchial asthma. London: Blackwell Scientific, 1999. 266 p.
15. Saeed W., Badar A., Hussain M., Aslam M. Eosinophils and eosinophil products in asthma // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. 2002. 14. (4). 49-55.
16. Smith H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness // Clin. Exp. Allergy. 2002. 22. 187-197.
17. Wenzel S. Severe asthma in adults // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. 172. 149-160.
INFLUENCE OF BRONCHIAL ASTHMA DEBUT
ON ITS COURSE CLINICAL FUNCTIONAL PECULIARITIES
Lyubov Mikhaylovna KUDELYA12, Lidiya Dmitrievna SIDOROVA2, Lyudmila Nikolaevna MOZHINA2, Elena Gennadyevna TIKHOMIROVA2, Tatyana Vladimirovna MANZHILEEVA2
1 Novosibirsk State Regional Clinical Hospital 630087, Novosibirsk, Nemirovicha-Danchenko str., 130
2 Novosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia 630091, Novosibirsk, Krasniy av., 52
452 patients with bronchial asthma were subjected to clinical-functional and immunological check-up. All of them were divided into two groups: the first group consists of 286 patients with the disease first manifestation after the age of 40 year i.e. people with late asthma, the second group consists of 166 patients with bronchial asthma debut before the age of 40. Our investigation showed that the late asthma has severer instable course and often atypical clinical manifestation. Eosinophyli-neutrophilic inflammation development is a specific marker of late asthma. Diagnostic and prognostic markers of late asthma were developed. The treatment programs were elaborated in consideration of the clinical functional and immunological peculiarities.
Key words: late asthma, bronchoscopy, bronchoalveolar lavage.
Kudelya L.M. - doctor of medical sciences, professor, honored physician of the RF, head ofpulmonological department, professor of the internal diseases chair, chiefpulmonologist of the Novosibirsk region, e-mail: oxy80@mail.ru
Sidorova L.D. - doctor of medical sciences, professor, academician of RAS, honored scientist, professor of the internal diseases chair
Mozhina L.N. - candidate of medical sciences, associate professor of the internal diseases chair Tikhomirova E.G. - candidate of medical sciences, assistant of internal diseases chair Manzhileeva T.V. - candidate of medical sciences, assistant of internal diseases chair
