CC BY
34
© Т. М. Пасієшвілі
УДК 616. 248-056. 52-612. 321. 5 -018. 74-056. 7:577. 152. 1:575. 174. 015. 3 Т. М. Пасієшвілі
ВПЛИВ ЧАСТОТИ АПЕЛІВ ТА ГЕНОТИПІВ ПОЛІМОРФНИХ ГЕНІВ АПФ ТА eNO-СИНТАЗИ НА ФОРМУВАННЯ КАРДІОВАСКУЛЯРНОГО РИЗИКУ У ХВОРИХ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ ТА ОЖИРІННЯ
Харківський національний медичний університет (м. Харків)
Робота виконана у межах НДР Харківського національного медичного університету «Метаболічні механізми формування респіраторно-ренальної патології: діагностичні та прогностичні критерії, профілактика лікування», номер державної реєстрації 011011001806.
Вступ. Бронхіальна астма (БА) - типове захворювання мультифакторної природи, розвиток якого визначається взаємодією спадкових факторів (мутацій або сполучанням алелів) та факторів середи.
На теперішній час генетичні дослідження на БА відбуваються в декількох напрямках: визначення варіантів генів, які можуть дати відповідь на терапію; встановлення варіантів генів, які пов’язані з розвитком захворювання та які відіграють провідну роль в патофізіології захворювання [3,8,11].
БА - полігенне захворювання зі складним типом спадкування. Спадкова природа захворювання була визначена ще в минулі віка та доведена в XX столітті дослідженнями в родинах та на близнюках.
Генетичні зміни при БА є результатом складних схем гаплотипічних комбінацій поліморфних генів. Ризик розвитку атопії залежить від суми генетичних факторів ризику (поліморфізм ІІ_-13 та інших компонентів ІІ_-4/ІІ_-13 відповідного шляху, включаючи поліморфізм І_-4 і а-ланцюги рецептора ІІ_-4), а також транскрипційоного фактора передавання сигналу та активатора транскрипції [4,5]. Варіації в різних групах генів можуть впливати на розвиток атопічної сенсибілізації, в той же час інші генетичні зміни - на розвиток БА.
Розвиток БА може бути визначено як зміни в фенотипі людини в континуумі, починаючи від неастматичного й до астматичного, та послідовного розвитку тяжкого хронічного захворювання. На різних етапах розвитку БА мають значення різні групи генів [1,2,6].
На теперішній час виявлено більше 150 генів-кан-дидатів у різноманітних системах організму людини, яка страждає на БА [5,7,9]. Але з позицій практичної медицини найбільше значення має поліморфізм генів, який з одного боку є діагностичним маркером схильності до певної хвороби та її прогресування, а з іншого - фенотипічна експресія якого доступна фармакологічній корекції. Цим вимогам максимально відповідає І/й поліморфізм гена АПФ [2,9,10].
В такому разі метою даної роботи було визначення впливу частоти алелів та генотипів генів АПФ та еІЧО-синтази на формування кардіоваскулярного ризику у хворих на бронхіальну астму та ожиріння.
Об’єкт і методи дослідження. До дослідження було залучено 42 хворих на БА та б1 особа з поєднаним перебігом БА та ожиріння (основна група). Середній вік хворих по групах складав 45,1 ±5,9 та 43,7±б,2 років відповідно; переважали жінки (7б,2 % та 78,8 % відповідно) з тривалістю захворювання - від 3 до 27 років. До групи контролю увійшло 50 практично здорових пацієнтів аналогічної статі та віку.
Усім хворим проводили загальновизнані при даних нозологічних формах клінічні, антропометричні, біохімічні та інструментальні методи дослідження, що дозволило у 25 осіб визначити надлишкову вагу, у 14 - ожиріння I та у 22 - II стадію ожиріння.
ДНК-діагностику проводили у відділі молекулярно-генетичних досліджень ЦНДЛ ДонНМУ ім. М. Горького. ДНК виділяли із лейкоцитів цельной крові за допомогою реагента «ДНК-експрес-кров». В роботі використовували діагностичну тест-систему «SNP-експрес» ACE AluIns/Del (НПФ, Литех Росія). Аналіз поліморфних ДНК-локусів визначали методом ПЦР синтеза ДНК з подальшою електрофоретичною детекцією. Візуалізацію результатів проводили в ультрафіолетовому тpaнciлюмiнaтоpi»TFX-20. М» («VilberLourmat», Франція).
Статистичну обробку проводили за допомогою прикладної програми «Statistica б. 0».
Результати досліджень та їх обговорення. Порівняльний аналіз розподілу алелів та генотипів генів АПФ та еNOS дозволив визначити у 20 осіб основної групи (32,8 %) та 11 (2б,2 %) групи порівняння збіг патологічних генотипів (D/D та СС). Тобто, перебіг БА в обох групах хворих доволі часто виникав на тлі мутації означених генів.
В такому разі було доцільно визначити, чи впливає збіг цих генотипів на ступінь тяжкості захворювання. Проведений аналіз довів, що частіше хворі з патологічними генотипами зустрічалися серед пацієнтів з III стадією захворювання: 13 осіб основної групи (б5 %) та б (54,5 %) групи порівняння (табл. 1). При цьому збіг патологічних генотипів даних генів реєстрували у б з 12 хворих основної групи з 4-ю стадією захворювання.
Таким чином, найбільш тяжкі стадії БА (3-тя та 4-та) реєструвались у 95 % хворих основної групи з комбінацією патологічних генотипів та у 81,8 % пацієнтів групи порівняння. Отже, відзначалась асоціація між наявністю означеного комплексу генотипів генів АПФ та еNOS з одного боку, та коморбідним станом БА та ожиріння - з іншого.
Таблиця 1
Розподіл хворих на бронхіальну астму за стадіями захворювання, що мали патологічні генотипи генів АПФ та еМОБ
Стадії БА Основна група (п=20) Група порівняння (п=11)
2 1 (5 %) 2 (18,2 %)
3 13 (б5 %) б (54,5 %)
4 б (30 %) 3 (27,3 %)
Поєднання мутантних D/D та СС генотипів в основній групі хворих частіше призводило до загострення патологічного процесу в бронхо-легене-вій системі. Так, 15 (75 %) осіб із 20 мали 3-4 загострення БА на рік, які потребували перебування на стаціонарному ліжку. Аналогічний показник в групі порівняння склав 45,5 %. Дані загострення супроводжувалися транзиторним підвищенням артеріального тиску у 12 (60 %) пацієнтів основної групи та у 4 (36,4 %) хворих групи порівняння. При цьому треба визначити, що у таких осіб підвищення АТ було більшим, ніж у пацієнтів з поєднанням I/I або ТТ алелів означених генів.
Так, при поєднанні патологічних генотипів генів АПФ та еІЧОБ САТ в середньому по основній групі складав 154,7±7,3 мм рт. ст. проти 129,8±6,3 мм. рт. ст. (Р<0,5) у пацієнтів з I/I або ТТ генотипами аналогічних генів та 139,5±5,9 мм. рт. ст у осіб з I/D та СТ генотипами.
Проведені зіставлення вивчених біохімічних та імунологічних показників при збігу патологічних генотипів у хворих на БА дозволили визначити наступні особливості (табл. 2).
І хоча дана різниця в більшості випадків не досягала статистичної значимості, однак визначалася тенденція до збільшення виразності цих змін.
Перебіг БА у таких пацієнтів під час загострення характеризувався наявністю більш ніж 5 приступів
Таблиця 2
Результати біохімічних та імунологічних досліджень у хворих на БА та ожиріння з урахуванням генотипів генів АПФ та eNOS
Показники, що вивчали D/D гена АПФ + СС гена еічюв I/I гена АПФ + ТТ гена еічюв I/ D гена АПФ + СТ гена еічюв
3X^ ммоль/л 7,9±0,9 5,2±0,8* б,3±0,4
ТГ, ммоль/Л 2,11±0,2 1,30±0,1* 1,71±0,3
XC ЛПВГ, ммоль/Л 2,38±0,3 4,32±0,2* 3,21±0,2*
XC ЛПНГ, ммоль/л 1,41±0,1 1,0±0,04* 1,2±0,0б
ФНП-a, ммоль/л 48,9±1,4 32,4±2,б* 39,3±1,9
Ш-б, ммоль/л 83,4±4,3 45,7±3,1* б1,8±4,7*
Примітка: Р<0,05 при порівнянні з аналогічними показниками в групі хворих з патологічними генотипами.
ядухи на день: 13 - б5 % осіб - в основній групі, 9 (21,4 %) - в групі порівняння.
При визначенні даних анамнезу було встановлено, що збіг мутантних генотипів був притаманний хворим з коротким анамнезом захворювання та швидким його прогресуванням: 3-я або 4-а стадія БА реєструвалася у таких хворих вже через 4-б років від встановлення діагнозу. Тобто, патологічні генотипи супроводжуються більш частим та раннім формуванням рефрактерних до лікування форм захворювання.
Отримані результати роботи дозволили виділити 3 групи хворих з різним ступенем кардіоваскулярних подій. Так, низький ступінь кардіоваскулярного ризику можна прогнозувати у пацієнтів з !МТ 25-29,9 кг/м2, поєднанням генотипу I/I гена АПФ та ТТ гена еNOS, при яких рівень основних показників ліпідного спектру крові находиться в межах норми або верхньої її межи; або відбувається помірне підвищення вмісту холестерину (в 1,2 рази вище за норму) при верхній межі ТГ, 3X ЛПВГ та XC ЛПНГ. Показники прозапальних цитокінів збільшені в 1,2-1,3 рази. При цьому гемодинамічні коливання відбуваються в межах фізіологічної норми.
Помірний кардіоваскулярний ризик частіше формується серед пацієнтів на БА та ожиріння з !МТ 30-35 кг/м2 при поєднанні генотипів: I/D гена АПФ та СТ гена еNOS або I/I й СТ або I/D й ТТ відповідно. При цьому вміст 3X^ ТГ, XC ЛПНГ збільшено в 1,31,5 разів; ФНП-a та Ш-б підвищені в 1,3-1,5 разів. АТ помірно підвищений та складає: САТ - 144,5±5,9 мм. рт. ст та ДАТ - 92,3±3,8 мм рт. ст., ЧСС - 90-100 уд/хв.
Особи з високим кардіоваскулярним ризиком мають !МТ понад 35 кг/м2, збіг патологічних генотипів D/D гена АПФ та СС гена еNOS або наявності одного з мутантних генів, тобто: I/D й СС, або D/D й СТ, або I/I й СС або D/D й ТТ відповідно. Вміст ліпідів в крові понад 1,5 рази за норму, прозапальні цито-кіни - в 2 рази та більше; підвищений АТ реєструється не тільки в період загострення процесу, але й може збільшуватися повсякденно; визначаються кардіалгії, порушення ритму серця та провідності. При цьому середні цифри САТ по групі складають 15б,7±5,3 мм рт. ст. та ДАТ - 102,1±3,5 мм рт. ст., ЧСС - понад 100 уд/хв.
Висновки. У хворих на бронхіальну астму, що перебігає на тлі ожиріння, зміни в генотипі генів АПФ та еNOS, для яких є характерним збільшення хворих з патологічними генотипами, відбуваються на тлі підвищення найбільш атерогенних класів ліпідів, що, ймовірно, є результатом атеросклеротичного ураження судин. Відомо, що атерогенна дисліпіде-мія належить до модифікуючих факторів ризику IXQ що виникає на тлі метаболічних порушень, які відбуваються при ожирінні. В такому разі, приєднання ожиріння у хворих на БА, що як визнано відбувається при мутації означених генів, є тим предиктором, який провокує кардіоваскулярний ризик.
Перспективним напрямком для подальших досліджень є вивчення інших маркерів серцево-судинного ризику кардіоваскулярного ризику у хворих бронхіальну астму і ожиріння.
Література
1. Багмет А. Д. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, морфо-функциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией // Багмет А. Д. Терапевт. арх. - 200б. - № 9. - С. 5-12.
2. Болезни и гены предрасположенности. Бронхиальная астма / Иващенко Т. Э., Келембет Н. А., Останкова Ю. В., Баранов В. С. - Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. Ред. В. С. Баранов. - Изд. НЛ, СПб. - 2009. - C. 134-153.
3. Генетические основы бронхиальной астмы// [Асанов А. Ю., Намазова Л. С., Пинелис В. Г., Журкова Н. В., Вознесенская Н. И.] - Педиатрическая фармакология. -2008. - Том б. (№ 4)- С. 31-37
4. Клинико-генетический анализ больных бронхиальной астмой// [И. И. Черкащина, С. Ю. Никулина, Н. И. Логвиненко, В. Н. Максимов, Е. Д. Либердовская] - Пульмонология. - 2009. - № 2. -78-81
б. Напалкова О. С. Полиморфизм генов IL4, STAT6, IL4RA, GATA3 у больных бронхиальной acтмoй //О. С. Напалкова -Сборник статей по материалам Международной 68-й научной итоговой студенческой конференции им. Н. И. Пирогова (г. Томск, 20-22 апреля, 2009 год);
6. Роль полиморфизма генов NO-синтаз в развитии бронхиальной астмы у детей // [Л. М. Огородова, И. В. Петрова, И. И. Иванчук, И. А. Деев, М. Б. Фрейдин] - Педиатрия. - 2007. - № 4. - Том 8б. - С. 73-77
7. Сардарян И. С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GST^, GSTM1, ACE, eNOS) / Сардарян И. С. // Автореф. дисс. к. м. н. - СПб, 2009. - С. 22-25.
8. Delgado, J. Obesity and Asthma//J. Delgado, P. Barranco, S. Quirce- J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 18 (б). - P. 420-425
9. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism in Turkish asthmatic patients. /[E^ksel E, Ceyhan BB, Bircan R, Av§ar M, Cirakoglu B]. - J Asthma. 2009; 4б:335-8.
10. Gard PR. Implications of the angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in health and disease: a snapshot review. / Gard PR. - Int J Mol Epidemiol Genet. -2010; 1:145-151
11. Postma D. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // Postma D., Koppelman G. // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. - v. б. - Р. 283-287.
УДК б1б. 248-05б. 52-б12. 321. 5 -018. 74-05б. 7:577. 152. 1:575. 174. 015. 3
ВПЛИВ ЧАСТОТ АЛЕЛІВ І ГЕНОТИПІВ ПОЛІМОРФНИХ ГЕНІВ АПФ І eNO-CИHТАЗИ НА ФОРМУВАННЯ КАРДІОВАСКУЛЯРНОГО РИЗИКУ У ХВОРИХ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ І ОЖИРІННЯ Пасіешвілі Т. М.
Резюме. У роботі показано, що у хворих на бронхіальну астму (БА) та ожирінням досить часто виникає ситуація, при якій одночасно реєструються патологічні генотипи генів АПФ і еNO-cинтaзи. Це призводить до зміни клінічної симптоматики захворювання, появи важких форм БА і формуванню рефрактерних форм нозології. З урахуванням отриманих результатом виділені показники, поєднання яких у хворих БА та ожирінням дозволяє визначити групу кардіоваскулярного ризику.
Ключові слова: бронхіальна астма, ожиріння, гени АПФ і еNO-cинтaзи, кардіоваскулярний ризик.
УДКб1б. 248-05б. 52-б12. 321. 5 -018. 74-05б. 7:577. 152. 1:575. 174. 015. 3
ВЛИЯНИЕ ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ АПФ И eNO-CИHТАЗЫ НА ФОРМИРОВАНИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ОЖИРЕНИЕМ
Пасиешвили Т. М.
Резюме. В работе показано, что у больных бронхиальной астмой (БА) и ожирением довольно часто возникает ситуация, при которой одновременно регистрируются патологические генотипы генов АПФ и еNO-синтазы. Это приводит к изменению клинической симптоматики заболевания, появлению тяжелых форм БА и формированию рефрактерных форм нозологии. С учетом полученных результатом выделены показатели, сочетание которых у больных БА и ожирением позволяет определить группу кардиоваскулярного риска. Ключевые слова: бронхиальная астма, ожирение, гены АПФ и еNO-cинтaзы, кардиоваскулярный риск.
UDC б1б. 248-05б. 52-б12. 321. 5 -018. 74-05б. 7:577. 152. 1:575. 174. 015. 3
The Effect of Frequency of Alleles and Genotypes of Ace and Polymorphic Genes Eno-Synthase on the Formation of Cardiovascular Risk in Patients with Bronchial Asthma and Obesity Pasieshvili T. M.
Summary. It is shown that in patients with bronchial asthma and obesity are often recorded pathological combination of genotypes of ACE gene and eNO-synthase. This leads to a change in clinical symptoms of the disease, formation of severe asthma, and the formation of refractory forms of nosology. In view of the result were identified parameters, which combination in patients with asthma and obesity allows determining the group of cardiovascular risk. Key words: asthma, obesity, genes ACE and eNO-synthase cardiovascular risk.
Стаття надійшла 11. 01. 2013 р. Рецензент - проф. Катеренчук I. П.
