Влияние бисфосфонатов на скорость резорбции костной ткани

Сиюхова Дареджан Бикентьевна; Бабичева Лали Галимовна

УДК 615.03:615.277.2 ББК 52.817.26 С 41

Сиюхова Дареджан Бикентьевна

Старший преподаватель кафедры высшей математики и системного анализа инженерно-экономического факультета Майкопского государственного технологического университета, Майкоп, e-mail: laliruslan@yandex.ru

Бабичева Лали Галимовна

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва, e-mail: lalibabicheva@mail.ru

Влияние бисфосфонатов на скорость резорбции костной ткани

(Рецензирована)

Аннотация. Представлен обзор исследований использования Бондроната в лечении костных болей у пациентов с костными метастазами при злокачественных новообразованиях. Костные метастазы являются общим проявлением многих солидных опухолей, таких как рак предстательной железы, молочной железы, легких и почек, и влекут за собой такие осложнения, как переломы, гиперкальциемию и боли в костях, а также снижение работоспособности и качества жизни. Для лечения таких пациентов требуется мультидисциплинарный подход, направленный не только на устранение этиологии боли, но и на купирование тяжелых осложнений. В настоящее время лечение болевого синдрома остается в лучшем случае паллиативным в сочетании с системной терапией (анальгетики, гормоны, химиотерапия); показаны также местные методы воздействия (такие как оперативное лечение, лучевая терапия). Было продемонстрировано, что бисфосфонаты, ингибирующие остеокласт-опосредованную резорбцию кости, должны являться стандартным подходом для лечения гиперкальциемии, связанной с опухолью, что, как было показано, уменьшает боль в костях, улучшает качество жизни и снижает риск переломов у пациентов с множественной миеломой и другими видами солидных опухолей.

Ключевые слова: костные метастазы, бисосфонаты, гиперкальциемия, костная резорбция.

Siyukhova Daredzhan Bikentyevna

Senior Lecturer of Higher Mathematics and System Analysis Department, Engineering-Economics Faculty, Maikop State University of Technology, Maikop, e-mail: laliruslan@yandex.ru

Babicheva Lali Galimovna

Candidate of Medicine, Associate Professor of Oncology Department, Russian Medical Academy of PostDiploma Education, Moscow, e-mail: lalibabicheva@mail.ru

Influence of bisphosphonates on the velocity of bone resorption

Abstract. Bone metastasis is a common sequella of solid malignant tumors such as prostate, breast, lung, and renal cancers, which can lead to various complications, including fractures, hypercalcemia, and bone pain, as well as reduced performance status and quality of life. A multidisciplinary approach is usually required not only to address the etiology of the pain and its complicating factors but also to treat the patient appropriately. Currently, the treatment of bone pain remains palliative at best with systemic therapy (analgesics, hormones, chemotherapy, steroids, and bisphos-phonates) as well as local treatments (such as surgery, nerve blocks, and external beam radiation). Bisphosphonates, which inhibit osteoclast-mediated bone resorption, are standard care for tumour-associated hypercalcaemia, and as it has been shown reduce bone pain, improve quality of life, delay skeletal events and reduce their number in patients with multiple myeloma and other cancer forms.

Keywords: bone metastasis, bisphosphonates, hypercalcaemia, bone resorption.

Основная роль бисфосфонатов, используемых в сложном комплексном лечении рака молочной железы, заключается в нормализации процессов перестройки костной ткани. Нарушения процессов ремоделирования кости при раке молочной железы обусловлены многими факторами, в частности способностью опухолевых клеток секретировать ряд ци-токинов, усиливающих как резорбцию кости, так и образование патологических остео-бластических очагов; снижением скорости образования костного матрикса в результате наступления естественной или искусственной менопаузы, а также эндокринной терапией ингибиторами ароматазы.

В многочисленных исследованиях, проводимых ранее, была продемонстрирована эффективность внутривенного бисфосфоната 3-го поколения (Бондроната) в отношении уменьшения интенсивности костных болей и улучшения качества жизни [1-6].

В двух более поздних исследованиях показана эффективность пероральной формы

Бондроната в профилактике костных осложнений у пациентов с костными метастазами при раке молочной железы [2, 3, 7]. Терапия отличалась хорошей переносимостью, Бонд-ронат в дозе 50 мг/сут. не вызывал значимых нежелательных явлений со стороны почек [8]. В данных работах впервые проведена оценка влияния Бондроната на вторичные критерии эффективности, такие как интенсивность костной боли, потребность в анальгетиках и качество жизни.

В один из протоколов (МБ 4414) были включены пациенты из различных центров Европы, России и Кувейта, а в другом (МБ 4434) участвовали научно-исследовательские центры Австралии, Новой Зеландии, Южной Африки, России, США и Болгарии. Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми и проведены в период с января 1996 по февраль 2000 года.

Объектами исследования в обоих случаях были женщины в возрасте старше 18 лет с гистологически подтвержденным раком молочной железы и рентгенологически доказанными костными метастазами. Общее состояние всех пациенток оценивалось по шкале ВОЗ от 0 до 2. Критериями исключения больных из исследований являлись: предшествующая терапия бисфосфонатами или нитратом галлия; ожидаемая продолжительность жизни менее 60 недель; беременность или кормление грудью; гиперкальциемия (общий кальций сыворотки менее 2 ммоль/л); сниженная функция почек (креатинин сыворотки более 3 мг/дл); болезнь Педжета; первичный гиперпаратиреоз; подтвержденные метастазы в печени или головном мозге; использование высоких доз химиотерапии (более чем в 3 раза превышающие стандартные); аспириновая бронхиальная астма; терапия аминогликозидными антибиотиками не менее чем за 4 недели до начала исследования.

В соответствии с рандомизацией пациентки были разделены на 2 группы, одна из которых получала терапию пероральным Бондронатом в дозе 50 мг, другая - плацебо однократно в сутки в течение 96 недель. Прием препарата осуществлялся согласно инструкции по его применению. Контроль над терапией обеспечивался путем проверки упаковок препарата 1 раз в 12 недель. При необходимости пациентки на протяжении исследования получали всю необходимую сопутствующую терапию.

Первичным критерием оценки эффективности перорального Бондроната являлся показатель частоты возникновения костных осложнений (развитие патологического перелома, потребность в лучевой терапии или хирургическом вмешательстве в связи с проявлениями костных метастазов, сдавление или повреждение спинного мозга) за 12-недельный период (БМРЯ). Под вторичным критерием эффективности Бондроната понималась динамика показателя интенсивности костной боли по 5-балльной шкале [9] и потребности в анальгетиках, оцениваемых при каждом визите пациента (1 раз в 4 недели на протяжении 96 недель), в сравнении с исходными значениями. Потребность в лучевой терапии по поводу костных метастазов рассматривалась как косвенный показатель костной боли [3, 10, 11].

Статистический анализ основывался на анализе полной выборки в зависимости от исходно назначенного лечения (1ТТ-анализ), при этом учитывались все пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата. Для оценки различий по вторичным критериям эффективности использовался суммарный ранговый тест Вилкоксона.

В исследовании МБ 4414 139 пациенток получали Бондронат в дозе 50 мг в сутки однократно, 134 больных - плацебо. В исследовании МБ 4434 в каждую группу вошло 148 и 143 пациентки соответственно. Таким образом, в 1ТТ-анализ вошли всего 564 пациентки: 277 - из группы плацебо и 287 - получающих Бондронат. Полный курс лечения (96 недель) был проведен у 42% пациенток, принимающих Бондронат, и у 38% больных в группе плацебо. Медианы возраста были сопоставимы: 56 лет - в группе плацебо и 57 лет - в группе Бондроната. Подавляющее большинство больных (94% и 93% соответственно) составили представительницы европеоидной расы. Медианы времени от установления диагноза до первого приема препарата также были сопоставимы в обеих группах, составив 3,87 и 3,44 года соответственно. Та же закономерность отмечена и в отношении медианы времени от момента выявления первого костного метастаза до начала исследования: 0,48 и 0,46 лет соответствен-

но. До проведения исследования химиотерапию получили 67% пациенток в группе плацебо и 64% в группе Бондроната. Гормональная терапия была проведена в 12% и 14% соответственно. По таким признакам, как интенсивность костной боли, показатель потребления анальгетиков и оценка качества жизни, исследуемые группы также не различались.

Медиана длительности терапии (от момента рандомизации до прекращения исследования) составила 79 и 69 недель соответственно (различия статистически недостоверны). Наиболее частыми причинами прекращения участия в исследовании являлись: прогрессирование основного онкологического заболевания (12% пациентов основной и 19% пациентов контрольной группы), смерть пациента (15% и 12% соответственно) и другие нежелательные явления (10% и 12% соответственно).

Результаты исследований показали, что максимальное уменьшение интенсивности костной боли по сравнению с исходным уровнем достигалось на 8-12 неделе терапии перо-ральным Бондронатом в дозе 50 мг в сутки однократно. На протяжении всего исследования оценка интенсивности костной боли была ниже исходного уровня в группе Бондроната и нарастала в группе плацебо (рис. 1) [12]. Оценка средних показателей костного болевого синдрома на момент завершения исследования по сравнению с исходными значениями показала достоверное уменьшение интенсивности боли в группе Бондроната по сравнению с плацебо (- 0,10 [95% ДИ - 0,32-0,02] и + 0,20 [0,07-0,34] соответственно, Р=0,001).

Рис. 1 Средние изменения оценки интенсивности костной боли по сравнению с исходным уровнем

На фоне терапии пероральным Бондронатом в дозе 50 мг в сутки однократно число пациентов, испытывающих боль от «умеренной» до «непереносимой», снизилось на 5% (95% ДИ - 3 + 13%), на фоне приема плацебо - возросло на 10% (95% ДИ 2 - 19%).

Среднее потребление анальгетиков увеличивалось в обеих группах. Однако среднее увеличение на момент завершения исследования было статистически достоверно ниже в основной группе по сравнению с контрольной (0,60 [95% ДИ 0,44-0,76] и 0,85 [0,67-1,03], Р=0,019).

Среднее число 12-недельных интервалов, в которых имелись костные осложнения, требующие лучевой терапии, также существенно уменьшалось в группе Бондроната по сравнению с плацебо (0,73 [95% ДИ 0,65-0,80] и 0,98 [95% ДИ 0,88-1,08] соответственно, Р<0,001).

Как и следовало ожидать, качество жизни пациенток на протяжении исследования ухудшалось в обеих группах, однако степень снижения была статистически значимо меньше в группе Бондроната по сравнению с плацебо (-8,3 [95% ДИ - 20,6-4,1] и -26,8 [- 39,4-14,3] соответственно, /"=0,032). Индивидуальная оценка каждого пациента по шкале EORTCQLQ-С30 (рис. 2) показала, что терапия Бондронатом сопровождается значимым улучшением показателей функционального состояния, поведенческих и социальных функций по сравнению с плацебо (Р<0,05) [12].

5

-301-1-1 I-1-1 I

Общая Физическое Ролевая Эмоциональ- Познава- Социальная оценка состояние функция Ная функция тельная функция

функция

Рис. 2. Изменения показателей качества жизни (* - Р<0,05; Р<0,01)

Нежелательные явления, связанные с лечением, отмечены у 26,6% пациентов группы Бондроната и у 17,7% пациентов группы плацебо, что обусловлено более высокой частотой гипокальциемии на фоне терапии Бондронатом по сравнению с плацебо (9,4% и 5,1% соответственно). Нежелательные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, эзофагит) характерны для всех пероральных бисфосфонатов и отмечались в основной группе чаще по сравнению с контрольной. Тяжелые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта развивались у двух пациентов на фоне терапии Бондронатом (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки и тошнота) и у одного пациента контрольной группы. Частота нежелательных явлений со стороны почек была сопоставима в основной и контрольной группах (5,2% и 4,7%); развитие тяжелых реакций (почечная недостаточность) в основной группе не отмечено.

Таким образом, результаты двух крупных рандомизированных исследований убедительно свидетельствуют об уменьшение костного болевого синдрома на фоне терапии Бонд-ронатом. Как и в случае терапии внутривенным Бондронатом [6], исследования показали, что интенсивность костной боли по 5-балльной шкале остается ниже исходного уровня на протяжении двух лет при лечении пероральным Бондронатом. Статистически значимое снижение костного болевого синдрома на фоне терапии Бондронатом в дозе 50 мг в сутки сопровождается уменьшением потребности в анальгетиках и лучевой терапии по поводу костных осложнений. Терапия пероральным Бондронатом также сопровождалась меньшим ухудшением качества жизни по шкале EORTCQLQ-C30 по сравнению с плацебо. Улучшение показателей физического состояния свидетельствуют о большей мобильности и адаптации к требованиям повседневной жизни.

Наряду с эффективностью, необходимо принимать во внимание и переносимость длительной терапии бисфосфонатами. В идеале они не должны усугублять токсические эффекты терапии основного заболевания. Результаты данных исследований показывают, что терапия пероральным Бондронатом в дозе 50 мг в сутки в течение почти двух лет приводит к облегчению костной боли и не сопровождается развитием выраженных нежелательных явлений. Все отмеченные нежелательные явления Бондроната классифицируются как легкие или умеренные и характерны для всех бисфосфонатов. Тяжелые нежелательные явления развиваются крайне редко. В отношении воздействия на почки пероральный Бондронат сопоставим с плацебо. Этот факт имеет большое значение, поскольку инфузия золедроновой кислоты обладает нефротоксичностью [13].

Приверженность к терапии не менее важна и также влияет на качество жизни пациента. Терапия пероральным Бондронатом в этом отношении выгодно отличается от других бис-фосфонатов. В отличие от многократного приема перорального клодроната и необходимости

посещения клиники для внутривенного введения Бондроната, терапия пероральным Бондронатом требует однократного приема небольшой по размеру таблетки препарата утром, натощак, за 30 минут до приема пищи. В исследованиях Бондроната ни один пациент не прекратил терапию по причине сложностей приема препарата.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют как о высокой клинической эффективности Бондроната в отношении костных болей, обусловленных метастатическим поражением костей скелета, и улучшении качества жизни пациентов, так и о хорошей его переносимости. Данные исследований подтверждают необходимость использования Бондроната в лечении костных болей у пациентов с костными метастазами при злокачественных новообразованиях.

Примечания:

1. Body J.J. Bisphosphonates for metastatic bone pain // Support Care Cancer. 1999. No. 7. P. 1-3.

2. Current use of bisphosphonates in oncology. International Bone and Cancer Study Group / J.J. Body [at al.] // J. Clin. Oncol. 1998. No. 16. P. 3890-3899.

3. Risk reductions in metastatic breast cancer: multivari-ate Poisson regression analyses of oral and i.v.ibandronate / J.J. Body [at al.] // Proc ASCO. 2003a. No. 22. P. 46 (Abstract 184).

4. Short-term treatment with the bisphosphonate iban-dronate for opioid resistant metastatic bone pain / I. Mancini, J.C. Duman, C. Toth, J.J. Body // Bone.

2002. No. 30 (Suppl 3). P. 51 (Abstract B-56).

5. Ohlmann C., Heidenreich A. Efficacy of ibandronate in the management of painful osseous metastases due to hormone refractory prostate cancer // Support Care Cancer. 2003. No. 1-1. P. 396 (Abstract A-38).

6. Reduction in risk of skeletal events with ibandronate in the treatment of metastatic breast cancer / D. Tripa-thy [at al.] // Support Care Cancer. 2003. No. 11. P. 427 (Abstract A-152).

7. Oral ibandronate: an effective, convenient and well-tolerated therapy for metastatic bone disease / R. Bell [at al.] // Support Care Cancer. 2003. No. 1-1. P. 415 (Abstract A-105).

8. Oral daily ibandronate in women with metastatic breast cancer: a pooled safety analysis / I.J. Diel, J.J. Body, D. Tripathy, B. Bergstrom // Proc ASCO.

2003. No. 22. P. 47 (Abstract 186).

9. Coleman R.E. Assessment of response to treatment // Bone metastases: diagnosis and treatment / R.D. Rubens, I. Forgelman, editors. Berlin: Springer, 1991. P. 99-120.

10. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases / J.J. Body [at al.] // Ann. Oncol. 2003b. No. 14. P. 1399-1405.

11. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo-controlled phase III studies / J.J. Body [at al.] // Br. J. Cancer. 2004. No. 90. P. 1133-1137.

12. Oral daily ibandronate: an effective and convenient therapy for skeletal complications in metastatic breast cancer / D. Tripathy [et al.] // EJC. 2004. Vol. 2, Iss. 5. P. 17-20.

13. Chang J.T., Green L., Beitz J. Renal failure with the use of zoledronic acid // N. Engl. J. Med. 2003. No. 349. P. 1676-1679.

References: