CC BY
124
12. Q. Sun, M.C. Cornells, M.K. Townsend, D.K. Tobias, A. Heather Eliassen, A.A. Franke, R. Hauser, F.B. Hu / Association of urinary concentrations of bisphenol a and phthalate metabolites with risk of type 2 diabetes: a prospective investigation in the nurses' health study (NHS) and NHSII cohorts Environ. Health Perspect., 122 (6) (2014), pp. 616-623.
13. G. Latini, C. De Felice, G. Presta, A. Del Vecchio, I. Paris, F. Ruggieri, P. Mazzeo In utero exposure to di-(2-ethylhexyl)phthalate and duration of human pregnancy Environ. Health Perspect., 111 (2003), pp. 1783-1785.
14. L. Olsen, L. Lind, P.M. Lind Associations between circulating levels of bisphenol A and phthalate metabolites and coronary risk in the elderly Ecotoxicol. Environ. Saf., 80 (2012), pp. 179-183.
15. P.M. Lind, L. Lind / Circulating levels of bisphenol A and phthalates are related to carotid atherosclerosis in the elderly Atherosclerosis, 218 (2011), pp. 207213.
16. L. Trasande, S. Sathyanarayana, A.J. Spanier, H. Trachtman, T.M. Attina, E.M. Urbina Urinary phthalates are associated with higher blood pressure in childhood J. Pediatr., 163 (747-53) (2013), Article e1.
УДК 614.1-056.22 ББК 51.22
Ганичев П.А., Маркова О.Л., Еремин Г.Б., Зарицкая Е.В., Петрова М.Д.
ВЛИЯНИЕ БИСФЕНОЛА А НА ЗДОРОВЬЕ НАСЕЛЕНИЯ. КРАТКИЙ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР23
ФБУН «Северо-Западный научный центр гигиены и общественного здоровья», Санкт-Петербург, Россия, ganichevpavel@yandex.ru
Резюме. В настоящем литературном обзоре рассматриваются вопросы нормирования бисфенола А и его влияния на здоровье человека. В ходе проведённого анализа существующих литературных источников выявлено, что имеется значительное количество научных работ о действии бисфенола А на
23 Ganichev P.A., Markova O.L., Yeremin G.B., Zaritskaya E.V., Petrova M.D. Modern research on the effect of bisphenol A on population health. Short review.
здоровье человека, а существующий опыт нормирования БФА в таре для продуктов питания и питьевой воды демонстрирует внимание государств к нормированию этого вещества. Кроме того, в Российской Федерации установлена ПДК содержания бисфенола А в питьевой воде, равная 0,01 мг/л, соответствующего норматива для продуктов питания и детских товаров не существует. Отсутствие исследований содержания БФА в таре для пищевых продуктов, в бутилированной питьевой воде позволяет сделать вывод об актуальности подобных исследований в Российской Федерации. Ключевые слова: бисфенол А, тара для пищевых продуктов и питьевой воды, нормирование бисфенола А, влияние бисфенола А на здоровье.
Summary. This literature review addresses the issues of bisphenol A rationing and its impact on human health. In the course of the analysis of existing literary sources, it was revealed that there is a significant amount of scientific work on the effect of bisphenol A on human health, and the existing experience in the regulation of BPA in containers for food and drinking water demonstrates the attention of states to the regulation of this substance. In addition, in the Russian Federation, the MPC for bisphenol A content in drinking water is set at 0.01 mg / l; there is no advising standard for food and children's products. The lack of studies of the BPA content in containers for food products, in bottled drinking water allows us to conclude that such studies are relevant in the Russian Federation.
Keywords: bisphenol A, containers for food and drinking water, regulation of bisphenol A, the effect of bisphenol A on health.
Введение. Бисфенол A (БФА; 4,4'-изопропилидендифенол) считается одним из чаще всего изготавливаемых веществ в мире. Бисфенол A был впервые синтезирован в 1905 году при конденсации фенола и ацетона в присутствии кислоты в качестве катализатора [1,2].
В настоящее время бисфенол А наиболее широко используется в качестве мономера при производстве поликарбонатных пластиков и эпоксидных смол, используемых в качестве покрытий водопроводных труб и внутренней стороны почти всех консервных банок и упаковок для еды и напитков. Проведенные исследования наличия БФА в более чем 90% из 2517 протестированных образцов мочи указывают на то, что бисфенол А может мигрировать из пластика, проникать в пищу и напитки и накапливаться в организме человека [3,4].
Результаты и обсуждение. Международная практика нормирования веществ в питьевой воде предполагает разные подходы, каждый из которых имеет свои преимущества.
Одним из вариантов являются числовые показатели содержания в воде конкретного химического вещества. Этот подход реализует Министерство Здравоохранения Миннесоты (Minnesota Department of Health), которое предлагает безопасные уровни веществ в воде: Бисфенол А - 20 ppb (parts per billion/частей на миллиард) - 20 мкг/л.
Допустимое суточное потребление (TDI), установленное Европейским органом по безопасности пищевых продуктов (EFSA) и безопасный уровень воздействия (RfD), установленный Американским агентством по охране окружающей среды (EPA), составляет 0,05 мг бисфенола А на килограмм массы тела в день. В Российской Федерации для содержания бисфенола А в воде установлена предельно-допустимая концентрация (ПДК), равная 0,01 мг/л24. Соответствующего норматива для продуктов питания и детских товаров не существует [5,6,7].
Чтобы исключить потенциальное негативное воздействие бисфенола А в 2010 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сотрудничестве с Национальным центром токсикологических исследований США провело углубленные исследования с целью оценки риска влияния бисфенола А на здоровье человека. У исследователей вызвало беспокойство присутствие бисфенола А в пищевом пластике, особенно в таре, предназначенной для детского питания в том числе для питьевой воды. В 2016 году FDA в опубликованной статье разъяснило, что доза бисфенола А в пищевых продуктах и напитках, хранимых в тарах, произведенных с использованием бисфенола А, безопасна. Тем не менее в ряде стран, например, в Канаде, запрещено производство, импорт, реклама или продажа детских бутылочек из поликарбоната, содержащих 4,4'-изопропилидендифенол (бисфенол А) для использования в качестве упаковки для питьевой воды и пищевых продуктов. Ограничения для использования тары для упаковки питьевой воды отсутствуют.
Воздействие БФА связано с многочисленными неблагоприятными последствиями для здоровья, такими как диабет, ожирение, сердечно-
24 ГН 2.1.5.1315-03 Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования.
241
сосудистые заболевания, онкологические заболевания, патологии нервной и репродуктивной систем. Проводимые исследования на лабораторных животных и в клинической практике показали, что БФА может проникать через плаценту и, следовательно, может представлять риск для развития плода. Воздействие БФА может быть одной из причин хронических респираторных заболеваний (бронхиальная астма), а также задержек развития и психических расстройств (тревожность, депрессии, гиперактивность, агрессия) [8,9,10,11].
После приема внутрь бисфенол А быстро метаболизируется до нескольких неактивных метаболитов, таких как БФА-глюкуронид и БФА-сульфат. Свободный БФА выводится в основном через кишечную систему (56-82%), а его метаболиты - через мочевыделительную систему (13-28%). В проведенных исследованиях, глюкуронид БФА является основным метаболитом, обнаруженным в моче (69,5% от введенной дозы), за ним следовали сульфат БФА (21,0%) и неконъюгированный БФА (9,5%) [12,13,14,15,16,17].
Бисфенолы являются хорошо известными разрушителями эндокринной системы и могут связываться с множеством ядерных рецепторов в организме человека. БФА влияет на канцерогенез, репродуктивную токсичность, воспалительный или иммунный ответ, а также на мозг и нервную систему через различные клеточные сигнальные пути:
1) БФА участвует в регуляции роста раковых клеток, выживаемости, пролиферации, миграции, инвазии и апоптоза, а также устойчивости к противоопухолевым препаратам посредством нескольких сигнальных путей. Эти регуляции активируются связыванием бисфенола А с ядерными и мембранными рецепторами или стимуляцией этих рецепторов. Эти рецепторы включают рецептор эстрогена а / в (ERa / в), рецептор андрогенов (AR), рецептор эстрогена, связанный с G-белком (GPER; также известный как G-белок-связанный рецептор 30, GPR30), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R) и гамма-рецептор, связанный с эстрогеном (ERRy). Накапливающиеся данные показывают, что БФА тесно связан с ростом и пролиферацией раковых клеток и канцерогенезом через активацию пролиферативных и антиапоптотических генов и белков в сочетании со снижением проапоптотических сигналов. Эти изменения также повышают лекарственную устойчивость многих раковых клеток. Стимуляция белков клеточного цикла, включая p53, циклины, циклин-зависимые киназы (CDK) и ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) воздействием БФА, связана с усиленным ростом и пролиферацией раковых клеток. Необходимо отметить, что бисфенол
242
А также может влиять на пролиферацию и апоптоз клеток яичников, прерывать стероидогенез в яичниках путем изменения стероидогенных энзимов, что в свою очередь может способствовать прогрессированию опухоли яичников. Данные исследований свидетельствуют, что воздействие низких доз БФА в эмбриональный период влияет и на клетки предстательной железы, усиливая предрасположенность к предраковым поражениям этого органа и гормональным нарушениям у взрослых. Существует мнение, что клетки предстательной железы более чувствительны к воздействию БФА именно в эмбриональный период, чем в зрелом возрасте. Ряд исследований показал, что БФА может усиливать пролиферацию и миграцию клеток рака простаты и индуцировать аддукты ДНК при этой патологии [18,19].
2. БФА и сигнальные пути клеток, связанные с репродуктивной токсичностью. Бисфенол А может регулировать формирование молочной железы, созревание ооцитов и развитие фолликулов у женщин. Высказывают предположения о возможном прямом взаимодействии БФА с рецепторами стероидных гормонов, которые играют решающую роль в возникновении и прогрессировании патологий данных органов. В частности, ERa и ERp начинают экспрессироваться на 12-й день эмбрионального развития в мезенхиме, окружающей эмбриональный зачаток, и регулируют рост протоков молочной железы как до, так и после рождения. Именно поэтому воздействие бисфенола А в эти периоды может быть критично для развития рака молочных желез во взрослом возрасте [20].
БФА может нарушать репродуктивные процессы у женщин, подавляя метилирование ДНК. Например, неонатальное воздействие БФА на мышей приводит к ингибированию созревания ооцитов. Также БФА пагубно влияет на сперматогенез и качество спермы у мужчин. Это связано с уменьшением пролиферации и увеличением повреждения и апоптоза сперматогенных клеток [21,22,23].
БФА (даже в низких дозах) может передаваться через плаценту, накапливаться у плода и оказывать негативное воздействие на протяжении всего дородового периода. Одним из неблагоприятных последствий для здоровья плода является снижение центиля массы тела при рождении. Кроме того, воздействие БФА во время беременности может привести к увеличению количества самопроизвольных абортов, аномальному сроку беременности, увеличению аномалий мужских половых органов и детскому ожирению [24].
3. БФА и сигнальные пути клеток, связанные с воспалительным или
243
иммунным ответом. БФА влияет на воспаление и иммунные ответы через несколько сигнальных путей и изменение различных иммунных клеток, таких как CD4 + Т-хелперные (Т^ лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки, естественные киллеры (МК) и дендритные клетки фС). Например, воздействие БФА увеличивает уровни провоспалительных цитокинов, таких как ТЫБ-а и интерлейкин (ГЬ) -6, в тучных клетках человека НМС-1 путем активации сигналов, связанных с воспалительным ответом, таких как РКС, р38 МАРК, и №-кВ [25].
4. БФА и заболевания дыхательных путей. Воздействие БФА может быть связано с повышенным риском гиперчувствительности бронхов, одышки и астмы. Например, у детей с астмой были выявлены повышенные концентрации БФА в моче. Кроме того, обнаружено, что воздействие БФА в пренатальный период повышает риск развития одышки у детей в неонатальный период, хотя затем негативный эффект БФА снижается в течение первых трех лет после рождения [26].
5. БФА и ожирение, инсулинорезистентностъ и метаболический синдром. Несколько исследований показали, что высокие уровни БФА в сыворотке или моче положительно коррелируют с ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Эти метаболические заболевания также связаны с воспалительными реакциями. Воздействие БФА может ускорить развитие диабета 1 типа и воспаления островковых клеток поджелудочной железы (инсулит), а также повысить уровень глюкозы в сыворотке [27].
6. БФА и сигнальные пути клеток головного мозга и нервной системы. БФА может вызывать нарушения развития мозга и нервной системы. Например, мыши и крысы, которые подвергались воздействию БФА, были более агрессивны по сравнению с контролем. В других исследованиях на лабораторных животных было выявлено, что воздействие БФА в пренатальный период влияет на развитие мозга. Так, высокие дозы бисфенола А, снижали пролиферативную активность мультипотентных нейрональных стволовых клеток, а низкие дозы, наоборот, ускоряли дифференцировку и миграцию нейронов. Это в дальнейшем приводило к аномальной неокортикальной архитектуре и кортикотеламической проекции, нарушало нейротрансмиттерную систему и поведение в постнатальный период и во взрослом возрасте. Кроме того, после воздействия БФА в ранний постнатальный период наблюдались вакуолизация, пикноз, отек, дегенеративные изменения, уменьшения размеров и числа клеток в больших полушариях головного мозга и мозжечке, нарушалась половая дифференцировка
244
в гипоталамусе [28,29].
7. В настоящее время обнаружено, что у лиц, подвергшихся воздействию БФА, возрастает риск развития атеросклероза коронарных артерий. Так, у пациентов с тяжелыми стенозами коронарных артерий выявлено повышение концентрации БФА в моче по сравнению с людьми без атеросклероза. Оказалось, что более восприимчивыми к сердечно-сосудистым заболеваниям были носители некоторых генетических полиморфизмов, ассоциированных со сниженной реакцией клеток на окислительный стресс. При этом необходимо отметить тот факт, что одним из возможных молекулярных механизмов действия бисфенола А может быть его влияние именно на окислительный стресс [30,31,32].
Заключение. В ходе проведённого анализа существующих литературных источников выявлено, что имеется значительное количество научных работ о влиянии бисфенола А на канцерогенез, репродуктивную, иммунную и сердечнососудистую системы человека, способность вызывать нарушения развития мозга, приводить к ожирению, инсулинорезистентности и метаболическому синдрому, повышенному риску развития гиперчувствительности бронхов, одышки и астмы, а существующий опыт нормирования БФА в таре для продуктов питания, питьевой воды демонстрирует внимание государств к нормированию этого вещества. Отсутствие аналогичных исследований содержания БФА в таре для пищевых продуктов и его гигиенического нормирования позволяет сделать вывод об актуальности подобных исследований в Российской Федерации.
Список литературы:
1. Rykowska, W. Wasiak / Properties, threats, and methods of analysis of bisphenol A and its derivatives Acta. Chromatogr., 16 (2006), pp. 7-27.
2. J. Michalowicz / Bisphenol A—sources, toxicity and biotransformation Environ. Toxicol. Pharmacol., 37 (2014), pp. 738-758.
3. A.M. Calafat, X. Ye, L.Y. Wong, J.A. Reidy, L.L. Needham / Exposure of the U: S. population to bisphenol A and 4-tertiary-octylphenol: 2003-2004 Environ. Health Perspect., 116 (2008), pp. 39-44.
4. A. Azzouz, A.J. Rascón, E. Ballesteros / Simultaneous determination of parabens, alkylphenols, phenylphenols, bisphenol A and triclosan in human urine, blood and breast milk by continuous solid-phase extraction and gas chromatography-mass spectrometry J. Pharm. Biomed. Anal., 119 (2015), pp. 16-26
5. European Food Safety Authority (EFSA). 2006. Opinion ofthe scientific panel
245
on food additives, flavourings, processingaids and materials in contact with food on a request from the Commission related to 2,2-bis(4-hydroxyphenyl)-propane (bisphenol A). Question number EFSA-Q-2005-100. EFSA J. 428:1-75
6. EFSA (2014). Draft Scientific Opinion on the risks to public health related to the presence of bisphenol A (BPA) in foodstuffs. EFSA Panel on food contact materials, enzymes, flavourings and processing aids. Draft for public consultation, January 2014.
7. EFSA (2013). Draft Scientific Opinion on the risks to public health related to the presence of bisphenol A (BPA) in foodstuffs -Part: exposure assessment. EFSA Panel on food contact materials, enzymes, flavourings and processing aids. Draft for public consultation, 25 uli 2013.
8. J.R. Rochester / Bisphenol A and human health: a review of the literature Reprod. Toxicol., 42 (2013), pp. 132-155.
9. W. Huo, W. Xia, Y. Wan, B. Zhang, A. Zhou, Y. Zhang, K. Huang, Y. Zhu, C. Wu, Y. Peng, M. Jiang, J. Hu, H. Chang, B. Xu, Y. Li, S. Xu / Maternal urinary bisphenol A levels and infant low birth weight: A nested case-control study of the Health Baby Cohort in China Environ. Int., 85 (2015), pp. 96-103.
10. T. Corbel, V. Gayrard, S. Puel, M.Z. Lacroix, A. Berrebi, S. Gil, C. Viguié, P.L. Toutain, N. Picard-Hagen / Bidirectional placental transfer of bisphenol A and its main metabolite bisphenol A-glucuronide, in the isolated perfused human placenta Reprod. Toxicol., 47 (2014), pp. 51-58.
11. Дергачева Н.И., Паткин Е.Л., Сучкова И.О., Софронов Г.А. Бисфенол А и болезни человека. Механизмы действия // Экологическая генетика. - 2019. - Т. 17. - № 3. - С. 87-98.
12. W. Volkel, T. Colnot, G.A. Csanady, J.G. Filser, W. Dekant / Metabolism and kinetics of bisphenol a in humans at low doses following oral administration Chem. Res. Toxicol., 15 (2002), pp. 1281-1287.
13. N. Hanioka, T. Naito, S. Narimatsu / Human UDP -glucuronosyltransferase isoforms involved in bisphenol A glucuronidation Chemosphere, 74 (2008), pp. 33-36.
14. D. Gramec Skledar, J. Troberg, J. Lavdas, L. Peterlin Masic, M. Finel / Differences in the glucuronidation of bisphenols F and S between two homologous human UGT enzymes, 1A9 and 1A10 Xenobiotica, 45 (2015), pp. 511-519.
15. X. Ye, Z. Kuklenyik, L.L. Needham, A.M. Calafat / Quantification of urinary conjugates of bisphenol A, 2,5-dichlorophenol, and 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone in humans by online solid phase extraction-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry Anal. Bioanal. Chem., 383 (2005),
246
pp. 638-644.
16. G. Provencher, R. Bérubé, P. Dumas, J.F. Bienvenu, E. Gaudreau, P. Bélanger, P. Ayotte / Determination of bisphenol A, triclosan and their metabolites in human urine using isotope-dilution liquid chromatography-tandem mass spectrometry J. Chromatogr. A., 1348 (2014), pp. 97-104.
17. D. Zalko, A.M. Soto, L. Dolo, C. Dorio, E. Rathahao, L. Debrauwer, R. Faure, J.P. Cravedi / Biotransformations of bisphenol A in a mammalian model: answers and new questions raised by low-dose metabolic fate studies in pregnant CD1 mice Environ. Health Perspect., 111 (2003), pp. 309-319.
18. S.H. Dairkee, M.G. Luciani-Torres, D.H. Moore, W.H. Goodson III / Bisphenol-A-induced inactivation of the p53 axis underlying deregulation of proliferation kinetics, and cell death in non-malignant human breast epithelial cells Carcinogenesis, 34 (2013), pp. 703-712.
19. H. Song, T. Zhang, P. Yang, M. Li, Y. Yang, Y. Wang, et al. / Low doses of bisphenol A stimulate the proliferation of breast cancer cells via ERK1/2/ERRy signals Toxicol. in Vitro, 30 (2015), pp. 521-528.
20. Gao H, Yang BJ, Li N, et al. Bisphenol A and hormoneassociated cancers: current progress and perspectives. Medicine (Baltimore). 2015;94(1):e211.
21. P.R. Wadia, N.J. Cabaton, M.D. Borrero, B.S. Rubin, C. Sonnenschein, T. Shioda, et al. / Low-dose BPA exposure alters the mesenchymal and epithelial transcriptomes of the mouse fetal mammary gland PLoS One, 8 (2013), p. e63902.
22. S. Ganesan, A.F. Keating Bisphenol A-induced ovotoxicity involves DNA damage induction to which the ovary mounts a protective response indicated by increased expression of proteins involved in DNA repair and xenobiotic biotransformation Toxicol. Sci., 152 (2016), pp. 169-180.
23. J. Li, R. Mao, Q. Zhou, L. Ding, J. Tao, M.M. Ran, et al. / Exposure to bisphenol A (BPA) in Wistar rats reduces sperm quality with disruption of ERK signal pathway Toxicol. Mech. Methods, 26 (2016), pp. 180-188.
24. Chou WC, Chen JL, Lin CF, et al. Biomonitoring of bisphenol A concentrations in maternal and umbilical cord blood in regard to birth outcomes and adipokine expression: a birth cohort study in Taiwan. Environ Health. 2011;10(1):94.
25. J. Lee, K.T. Lim / Expression of TNF-a and IL-6 in HMC-1 cells treated with bisphenol A is attenuated by plant-originating glycoprotein (75 kDa) by blocking p38 MAPK Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 382 (2010), pp. 51-61.
26. L. Robinson, R. Miller / The impact of bisphenol A and phthalates on allergy, asthma, and immune fnction: a review of latest findings Curr. Environ. Health Rep., 2
247
(2015), pp. 379-387.
27. J. Bodin, A.K. B0lling, M. Samuelsen, R. Becher, M. L0vik, U.C. Nygaard / Long-term bisphenol A exposure accelerates insulitis development in diabetes-prone NOD mice Immunopharmacol. Immunotoxicol., 35 (2013), pp. 349-358.
28. Itoh K, Yaoi T, Fushiki S. Bisphenol A, an endocrine-disrupting chemical, and brain development. Neuropathology. 2012; 32(4):447-457.
29. Kim K, Son TG, Park HR, et al. Potencies of bisphenol A on the neuronal differentiation and hippocampal neurogenesis. J Toxicol Environ Health A. 2009;72(21-22): 1343-51.
30. Baccarelli A, Ghosh S. Environmental exposures, epigenetics and vascular disease. Curr Opi Clin Nutr Metab Care. 2012; 15(4):323-329.
31. Melzer D, Gates P, Osborne NJ, et al. Urinary bisphenol A concentration and angiography-defined coronary artery stenosis. PLoS One. 2012;7(8):e43378.
32. Baccarelli A, Cassano PA, Litonjua A, et al. Cardiac autonomic dysfunction: effects from particulate air pollution and protection by dietary methyl nutrients and metabolic polymorphisms. Circulation. 2008; 117(14):1802-1809.
УДК [314.02+314.3+314.4] (470.21)
Ю.К. Ковальчук,
д.т.н., в.н.с., акад. ПАНИ, МСА
ИНСТРУМЕНТЫ МВФ ЛИКВИДАЦИИ НАСЕЛЕНИЯ РОССИИ
Институт аграрной экономики и развития сельских территорий (ИАЭРСТ).
Наиболее вероятно, что новый вирус появился не случайно, а как наилучший инструмент ликвидации «лишнего» населения. Подтверждает это и его раскручивание мировыми СМИ, беспрецедентное давление на ВОЗ о признании пандемии. Поэтому установить с какой целью, кем и для решения каких задач короновирус создан - это первоочередная задача науки, с целью принятия адекватных эффективных мер. Каких мер? Меры сегодня в Союзном государстве реально применяются двоякие.
1. В РФ, это посеять панику - «сиди дома» - остановить производство у предпринимателей, работу систем жизнеобеспечения: науки, образования, здравоохранения, соцкультбыта, ЖКХ, круглосуточно сообщать, сколько умерло (неизвестно от чего). И цель авторов пандемии в РФ будет достигнута.
248
