CC BY
175
А.И. МУРАВИН 1 А.Н. БОЙКО 2 3, д.м.н., профессор, Е.В. ПОПОВА 2 3, к.м.н., А.В. МУРАШКО 1 , д.м.н., профессор
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
2 Городская клиническая больница №24, Москва
ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ
НА ТЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Рассеянный склероз (РС) - иммуноопосредованное хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), достаточно часто приводящее к инвалидизации уже в молодом возрасте. Как и в большинстве аутоиммунных заболеваний, среди больных рассеянным склерозом преобладают женщины примерно в 2,5 раза чаще, чем мужчины [1-4, 13]. И учитывая то, что дебют заболевания в основном приходится на детородный период жизни, становится понятным, почему в последнее время отводится столь пристальное внимание вопросу о возможности иметь беременность больным с рассеянным склерозом.
Ключевые слова:
рассеянный склероз
беременность
осложнения
Существуют противоречивые мнения насчет влияния беременности на течение РС. Примерно до 80-х гг. прошлого столетия превалировало мнение, что беременность отрицательно сказывается на течении заболевания [11, 27]. Однако в последние несколько десятилетий стала преобладать альтернативная точка зрения, согласно которой беременность, наоборот, может оказывать благоприятное влияние на течение РС [3, 5, 22]. При этом большинство авторов сходятся во мнении, что, несмотря на благоприятное течение заболевания в период беременности, в послеродовом периоде частота обострений увеличивается [2, 4, 22].
Также все чаще пациентки с рассеянным склерозом задают вопрос о возможности влияния заболевания на репродуктивную функцию и возможность иметь благоприятно протекающую беременность.
Целью нашего исследования явилось изучение влияния РС на течение беременности и влияния самой беременности на частоту рецидивов, прогрессирование заболевания, возникновение стойкой утраты трудоспособности у пациенток с РС.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Критериями включения в исследование были: женский пол, репродуктивный возраст, подтвержденный диагноз РС в соответствии с критериями Макдональда в модификации от 2005 г. Критериями исключения являются: наличие системных аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ, склеродермия, диффузный токсический зоб, ревматоидный артрит.
Проведено проспективное исследование 204 пациенток с РС, каждая из которых наблюдалась последовательно на протяжении 15 мес.
За время исследования у 94 (46,1%) женщин наступила самопроизвольная беременность; из этих пациенток была сформирована первая исследуемая группа.
Группу сравнения (II) составили 110 (53,9%) пациенток с РС, у которых беременность не наступила за время исследования. Для оценки влияния РС на беременность была сформирована контрольная (III) группа из 50 здоровых женщин с самопроизвольно наступившей и физиологически протекающей беременностью.
Все женщины совместно наблюдались и обследовались в ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и в Центре рассеянного склероза на базе ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ».
Во всех группах оценивали течение беременности, наличие осложнений, срок и метод родоразрешения, фетометрические показатели и состояние новорожденных.
Кроме того, в группах с РС оценивали время дебюта заболевания и его длительность, частоту и тяжесть обострений РС, потребовавших назначения патогенетической терапии.
Каждая женщина обследовалась акушером-гинекологом и неврологом с интервалом в 3 мес. на протяжении 15 мес. В случае наступления беременности обследования также проводились с интервалом в 3 мес. в сроки 12-15, 20-25 и 35-40 нед. и во 2-3-м мес. послеродового периода, а также в случае необходимости.
Собирались анамнестические данные по каждой пациентке, включавшие менструальную функцию, время начала половой жизни и сексуальную активность, использование контрацептивов, паритет, течение и исход предыдущих беременностей.
Всем женщинам выполняли рутинные клинические исследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, гемостазио-грамму), УЗИ малого таза, в первый и заключительный визит для небеременных и каждое посещение врача у беременных и родильниц. Кроме того, беременным соответственно срокам выполняли допплерометрию и КТГ плода.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Средний возраст женщин в I, II и III группах составил 30,7 ± 4,6, 31,5 ± 6,2 и 31,5 ± 3,5 года (от 20 до 45 лет) соответственно.
Время становления менструальной функции, время начала половой жизни в исследуемых группах достоверно не отличалось. В I группе до наступления беременности отмечена более высокая частота использования оральных контрацептивов - 54,2% по сравнению с II и III группами (45,7; 42,0 соответственно).
В обеих группах преобладали первородящие женщины: 63,8 (60) и 70% (35) в I и III группах соответственно.
Течение беременности осложнилось ранним токсикозом, угрозой выкидыша и преждевременных родов, отеками беременных, преэклампсией и плацентарной недостаточностью, как представлено в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, в I группе угроза прерывания беременности и преждевременных родов была выше, чем в III группе.
Течение родов и раннего послеродового периода представлено в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, частота преждевременных родов в I группе была выше примерно в 5 раз, чем в III группе, хотя не превышала популяционную частоту по РФ.
Кроме того, в I группе у одной пациентки с РС произошли преждевременные роды на 34-й нед., ребенок погиб на 5-е сут. вследствие врожденного порока развития - аплазии легких. Данная пациентка медикаментозной терапии РС во время беременности не получала.
Течение родов при доношенной беременности у женщин с РС в I группе осложнялось слабостью родовой деятельности примерно в 2 раза чаще по сравнению с III группой. Средние значения кровопотери в родах и при кесаревом сечении в обеих группах достоверно не отличались, но кровотечение осложнило родовой процесс и послеродовой период у трех женщин в исследуемой группе по сравнению с одной в контрольной.
Хотя, по литературным данным, наличие РС у беременных само по себе не должно влиять на выбор метода родоразрешения, в нашем исследовании частота оперативного родоразрешения путем кесарева сечения превысила таковую в III группе более чем в 5 раз, что может быть связано как с осложнениями течения родового процесса, такими как слабость родовой деятельности, кровотечение и др., которые чаще встречались в I группе, так и с «настороженностью» врачей в отношении основного заболевания. Использование обезболивания (эпидураль-ной и спинальной анестезии) в I группе не отличалось по частоте по сравнению с III группой.
При анализе массоростовых показателей новорожденных (табл. 3) в I группе отмечается некоторое снижение средней массы и роста новорожденных по сравнению с III группой, возможно связанное с осложнениями течения беременности, такими как плацентарная недостаточность, преэклампсия и др., которые чаще встречались в I группе. Состояние новорожденных при рождении I и III групп достоверно не отличалось при оценке по шкале Апгар.
Таким образом, наличие РС достоверно не влияет на течение беременности и родов, хотя у таких пациенток отмечается тенденция увеличения частоты угрозы прерывания беременности и плацентарной недостаточности, преждевременных родов, а также отмечается более высокая частота оперативного родоразрешения, риск развития кровотечения в родах и снижение массоростовых показателей новорожденных.
Характеристика течения РС в исследуемых группах представлена в таблице 4.
Возраст дебюта РС в I и II группах не отличался и составил 23,4 ± 5,0, 25,5 ± 5,9 соответственно. Тем не менее на момент исследования у женщин I группы длительность течения РС была продолжительней, чем во II группе, и составила в среднем 7,9 ± 2,5 года по сравнению со II - 6,8 ± 3,0 года. Обострение РС во II группе развивалось в 1,67 раза чаще, чем в I группе, что может быть результатом изменения гормонального фона во время беременности и физиологической иммуносупрес-
Таблица 1. Частота осложнений беременности в I и III группах
Осложнения беременности I группа (n = 94) III группа (n = 50)
Ранний токсикоз беременных 10 (10,6%) 7 (14%)
Угроза выкидыша 50 (53,2%) 15 (30%)
Угроза преждевременных родов 25 (26,6%) 5 (10%)
Отеки беременных 10 (10,6%) 2 (4%)
Преэклампсия 5 (5,3%) 2 (4%)
Плацентарная недостаточность 12 (12,8%) 5 (10%)
(ОРВИ) подъем температуры до 38 °С 5 (5,3%) 3 (6%)
Таблица 2. Течение родов и раннего послеродового периода
I группа (n = 94) III группа (n = 50)
Преждевременные роды 5 (5,3%) 0 (0%)
Слабость родовой деятельности 10 (10,6%) 2 (4%)
Роды через естественные родовые пути 35 (38%) 45 (90%)
Родоразрешение путем кесарева сечения 59 (62%) 5 (10%)
Кровопотеря при к/с 688,98 (± 14,25) 650 (± 67,9)
Кровопотеря в родах 247,14 (± 32,85) 175 (± 15,4)
Спинальная аналгезия 57 (60,6°%) 5 (10%)
Эпидуральная аналгезия 21 (22,3%) 22 (44%)
Эндотрахеальный наркоз 2 (2,1%) 0 (0%)
Кровотечение (>1 000 мл) 3 (3,2%) 1 (2%)
Послеродовая депрессия 20 (21,3%) 5 (10%)
Таблица 3. Фетометрические показатели и оценка состоя-
ния новорожденных в I и III группах
I группа (n = 94) III группа (n = 50)
Средний вес детей 2 940,6 (±409,5) 3 590,3 (±335,2)
Средний рост детей 46,2 (±4,3) 50,3 (±1,6)
Оценка по шкале Апгар на 1 и на 5 мин 7,5 ± 0,23/ 8,12 ± 0,3 8,1 ± 0,13/ 8,8 ± 0,15
сии, что благоприятно сказывается на течении заболевания. Назначение пульс-терапии РС в I группе потребовалось у 37,2% по сравнению с 70,0% в II группе.
К сожалению, на момент завершения исследования по расширенной шкале оценки инвалидности ^ББ) в обеих группах отметили повышение средних показателей EDББ, но в I группе - с 1,5 ± 0,4 до 1,6 ± 0,3 балла по сравнению со II группой - с 2,5 ± 0,3 до 3,0 ± 0,2, что можно характеризовать как более интенсивное нарастание неврологической симптоматики во II группе.
Сравнение распределения частоты проявлений РС в I и II группах представлено в таблице 5.
Несмотря на более низкую частоту развития обострений РС при беременности в целом, распределение проявлений РС остается примерно таким же, как и вне ее (табл. 5): нарушение чувствительности, ретробульбарный неврит, нарушение функций тазовых органов (императивные позывы на мочеиспускание, задержка мочеиспускания, периодическое недержание мочи) в I и II группах составили 65,0 (26) и 64,6 (51), 27,5 (11) и 26,6 (21), 7,5 (3) и 6,3% (5) соответственно.
С целью лечения обострений преимущественно использовали пульс-терапию глюкокортикостероидами в обеих группах, что связано с большей ее эффективностью. Кроме того, использование глюкокортикостероидов во время беременности предпочтительнее. ПИТРС во время беременности не рекомендуют использовать, хотя в литературе есть данные о применении ПИТРС во время беременности без побочного действия на плод. Следует отметить, что все
Таблица 4. Характеристика течения РС в I и II группах
Характеристика I группа (n = 94) II группа (n = 110)
Возраст дебюта РС (лет) 23,4 ± 5,0 25,5 ± 5,9
Длительность заболевания (лет) 7,9 ± 2,5 6,8 ± 3,0
Общая частота обострения РС (%) 42,8% (40) 71,8°% (79)
Частота потребности в лечении 37,2% (35) 70,0°% (77)
Оценки по «расширенной шкале инвалидности» ^ББ) 1,5 ± 0,4 2,5 ± 0,3
Таблица 5. Частота проявлений РС
Осложнения РС I группа (n = 40) II группа (n = 79)
Нарушение чувствительности 26 (65%) 51 (64,6%)
Ретробульбарный неврит 11 (27,5%) 21 (26,6%)
Нарушения функции тазовых органов 3 (7,5%) 5 (6,3%)
рожденные дети от матерей, получавших терапию обострения РС во время беременности, не имели врожденных пороков развития. При анализе течения беременности по триместрам и послеродового периода отмечено, что в группе пациенток, не получавших ПИТРС до наступления беременности, было зарегистрировано достоверно большее количество обострений как в I, II, III триместрах, так и к 3-му мес. после родов. У всех пациенток c РС, независимо от получаемой терапии, во время беременности наиболее часто обострения развивались в I и II триместрах, реже в III, резко возрастая в послеродовом периоде.
Таким образом, частота обострения РС у беременных была ниже по сравнению с небеременными. Завершение беременности сопровождалось увеличением частоты обострений РС в первые 3 мес. после родов. Назначение ПИТРС перед наступлением беременности приводило к уменьшению частоты обострений РС во время беременности и в послеродовом периоде.
До настоящего времени - по аналогии с другими системными заболеваниями -не ясно, оказывает ли РС влияние на течение самой беременности. Литературные данные освещают данную проблему скудно: ряд исследований показывают, что РС не оказывает значительного влияния на течение беременности
ОБСУЖДЕНИЕ
Проблема взаимоотношений рассеянного склероза и беременности остается важным практическим вопросом, затрагивающим медицинские и социально-этические аспекты. Рассеянным склерозом чаще страдают женщины, преимущественно детородного возраста. Перед лечащими врачами встает вопрос о возможности наступления беременности и выборе тактики ведения беременности и родов при данном заболевании.
До настоящего времени - по аналогии с другими системными заболеваниями - не ясно, оказывает ли РС влияние на течение самой беременности. Литературные данные освещают данную проблему скудно: ряд исследований показывают, что РС не оказывает значительного влияния на течение беременности [16, 18]. По нашим данным, РС сопутствовало некоторое увеличение частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, увеличивалась частота оперативного родоразрешения.
В течение всего XX столетия высказывались противоречивые суждения, чаще отрицательные, в связи с чем довольно прочно, особенно в отечественной литературе, утвердилось мнение о необходимости прерывания беременности на ранних сроках для предотвращения обострения РС и профилактики инвалидности. Однако были и противоположные мнения - беременность существенно не влияет на течение РС [11-13, 21, 24]. Противоречивость выводов можно объяснить многими факторами. Это и методика сбора информации (чаще ретроспективная), количество наблюдений, степень тяжести болезни к моменту наступления беременности и др. Анализ накопленной специализированной литературы позволяет выделить главные причины противоречивых суждений: беременность и послеродовый период длятся больше года (9 мес. беременности плюс 3 мес. после родов), и на отдельных этапах РС ведет себя различно. Во время беременности обострения демиелинизирующего процесса встречаются редко, по данным различных авторов, от 0,16 до 25%, по нашим данным, в I группе 42,8%, в
II группе 71,8% [19, 22, 27]. Более благоприятное течение РС объясняют процессами иммуносупрессии. Механизм ее в настоящее время активно изучается.
В течение беременности отмечается постепенное снижение активности заболевания к третьему триместру с максимальным восстановлением частоты обострений уже к 3-му мес. после родов. Это может объяснить специфическими иммунными реакциями, происходящими в организме женщины во время беременности. В этот период в крови женщины повышается содержание определенных гормональных фракций,таких как эстриол,17-в-эстрадиол, прогестерон, пролактин, тестостерон, а также увеличивается содержание кальцитриола - активного метаболита витамина Д3, имеющего стероидную природу и оказывающего мощное регуляторное влияние на обмен кальция [15, 17, 28].
Изменение гормонального фона у беременной женщины приводит к снижению активности аутоиммунных реакций. Плод является для материнского организма аллогенным трансплантатом, несущим в себе антигены отца. В период беременности отмечается временная супрессия цитотоксичных иммунных реакций клеточного Т1-типа. В то же время повышается Т2-типа иммунные реакции, которые необходимы для пассивного транспорта антител из организма матери к плоду. Такая Т1-иммуносупрессия во время беременности физиологически является необходимой приспособительной реакцией, предотвращающей реакцию отторжения плода материнским организмом [20, 23, 28].
Помимо этого, в механизмах иммуносупрессии во время беременности принимает участие и сам плод. Плод выделяет цитокины, снижающие продукцию материнским организмом провоспалительных цитокинов и сдвигающие баланс Т1- и Т2-лимфоцитарных реакций в сторону последних [18].
По литературным данным, при возникновении необходимости в назначении лечения РС предпочтение следует отдать пульс-терапии, которая не сопровождается развитием врожденных пороков у плода ни в эксперименте, ни в небольших проспективных исследованиях
Изменения активности хронического воспалительного демиелинизирующего процесса также подтверждаются данными МРТ головного мозга. В исследовании M. van WaLderveen и соавт. на примере 2 беременных с РС было показано значительное уменьшение активности заболевания по данным МРТ в течение II и III триместров и возраст активности заболевания до уровня, регистрируемого до наступления беременности, уже в 1-й мес. после родов [15, 26].
В настоящее время большое внимание уделяется проблеме необходимости и целесообразности назначения каких-либо лекарственных средств [7, 9, 10, 14, 19, 21]. С
одной стороны, перед врачом стоит сложная проблема прогнозирования возможного воздействия лекарственного препарата на эмбрион и развивающийся плод, с другой - в большинстве случаев наличие РС не позволяет с легкостью отказаться от приема лекарства при возникновении беременности. Основным фармакологическим воздействием является потенциальное тератогенное влияние при приеме препаратов в I триместре беременности.
Возможность применения ПИТРС-препаратов во время беременности при РС остается нерешенной проблемой, хотя имеются данные об отсутствии тератогенного эффекта у глатирамера ацетата (Копаксон) [21, 24]. В наших наблюдениях 45 (71,4%) пациенток с рассеянным склерозом, получающих иммуномодулирующую терапию, прекратили прием препаратов только на 5-7-й нед. беременности, т. к. не знали о ее наступлении, 18 (28,4%) пациенткам была своевременно произведена отмена иммуномодулирующей терапии - за 3 мес. до наступления беременности по причине недостаточной изученности влияния интерферонов на плод, и вся беременность проходила без использования ПИТРС. Ни в одном из наблюдений в этой подгруппе ВПР плода не было выявлено. Как сообщают некоторые источники, есть случаи использования ПИТРС во время беременности [6, 22].
По литературным данным, при возникновении необходимости в назначении лечения РС предпочтение следует отдать пульс-терапии, которая не сопровождается развитием врожденных пороков у плода ни в эксперименте, ни в небольших проспективных исследованиях. В нашем исследовании мы также не выявили отрицательного действия пульс-терапии на плод, но небольшое количество случаев не дает возможности сделать окончательный вывод [14, 22].
Значительного увеличения частоты врожденных пороков не наблюдалось у пациенток, применявших интерферон бета-1а и глатирамера ацетат (Копаксон) во время беременности, по сравнению с здоровыми пациентками [14, 22, 23, 25].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, тактика ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с РС практически не отличается от здоровых женщин. Кроме того, течение РС улучшается во время беременности, а прием ПИТРС до беременности значительно уменьшает частоту обострений во время беременности и в послеродовом периоде. При развитии осложнений во время беременности предпочтение необходимо отдавать пульс-терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусев ВА., Холопов Б.К. О провоцирующем влиянии беременности, родов и послеродового периода на различные формы рассеянного склероза. Советская медицина. 1978. 12. 31-33.
2. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. Клиническое руководство, 2011, 520.
3. Завалишин И.А., Невская О.М. Беременность и рассеянный склероз. Клиническая медицина. 1976. 54, 1. 101-105.
4. Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит (этиология, патогенез, лечение). Л.: Медицина, 1973. 295.
5. Лиджей В.Ю. Взаимосвязь беременности и рассеянного склероза. Нейроиммунология. 2005. 3, 2. 84-85.
6. Ненашева С.А., Круглова О.В., Балашова В.Н. Итоги 10-летнего мониторинга врожденных пороков развития в Самарской области (1999-2008). Мат. VIII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 2009, 81-84.
7. Сидельникова В.М. с соавт., 2004; 2005; 2010; Стрижаков А.Н. с соавт., 2009; Савельева Г.М. с соавт., 2000; 2009; Макаров И.О. с соавт., 2009; Торчинов А.М., 2006.
8. Тимофеева Т.Ю., Леонов Г.А., Стариков А.С. и др. Об особенностях течения рассеянного склероза в гестационном периоде. Патология нервной системы у женщин репродуктивного возраста: сб. науч. тр. [под ред. А.С. Деева]. Рязань, 1993. 90-92.
9. Ушкалова Е., Ткачева О., Чукарева Н. Применение лекарственных средств у беременных женщин. Врач, 2010: 7; 22-25.
10. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 2003; 76-138.
11. Hutchinson M. Улучшает или ухудшает беременность рассеянный склероз? Рассеянный склероз. Клинические аспекты и спорные вопросы [под ред. А. Томпсона, К. Полмана,
Р. Холфельда]. СПб.: Политехника, 2001. 150-155.
12. Birk K, Rudick R. Pregnancy and multiple sclerosis. Arch Neurol 1986; 43: 719e26.
13. Boyko AN, Kesselring J, Paty DW et al. Multiple sclerosis and public health. Education, Departament of Mental Health, Neurological Disorders 1999; 2: 1-11.
14. Cree BA. Update on reproductive safety of current and emerging disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler J. 2013; 19: 835-43.
15. Douglass LH, Jorgensen CL. Pregnancy and multiple sclerosis. Am J Obstet Gynegol 1948; 55: 332e6. [2] 20.
16. Finkelsztejn A, Brooks JBB, Paschoal FM, Fragoso YD. What can we really tell women with multiple sclerosis regarding pregnancy? A systematic review and metaanalysis of the literature. BJOG 2011; 118: 790e7.
17. Formby B. Immunologic response in pregnancy Its rolw in endocrine disorders of pregnancy and influence on the course of maternal autoimmune diseases. Endocrinol Metab Clin B Am 1995; 24: 187-205.
18. Golmore W, Ariad M, Stroud N, Stek A, McCarty KA, Correale J. Preliminary studies of cytokine secretion patterns associated with pregnancy in MS patients. J Neurol Sci 2004; 224; 69-76.
19. Herring C, McManus A, Weeks A. Off-label prescribing during pregnancy in the UK: an analisis of 18000 prescriptions in Liverpool Women's Hospital. Int J Pharm Pract, 2010; 18: 9-226.
20. Hill JA, Polgar K, Anderson DJ. T-helper 1 -type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. JAMA 1995, 273: 1933-1936.
21. Lu E et al. Safety of disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: current challenges and future considerations for effective pharmacovigilance. Expert RevNeurother. 2013; 13(3): 251-60. quiz 261.
22. Neurol Ther (2014) 3: 133-138 DOI 10.1007/ s40120-014-0020-y Pregnancy Outcomes Following Maternal and Paternal Exposure to Teriflunomide During Treatment for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis.
23. Niino M, et al. Natalizumab effects on immune cell responses in mul-tiple sclerosis. Ann Neurol. 2006; 59(5): 748-54.
24. Runmarker B, Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain 1995;118: 253e61.
25. Sandberg-Wollheim M, et al. Pregnancy outcomes in multiple sclerosis following subcutaneous interferon beta-1a therapy. Mult Scler. 2011; 17(4): 423-30.
26. Van Walderveen MAA, Tas MW, Barkhof F et al. Magnetic resonance evaluation of disease activity during pregnancy in MS. Neurology 1994; 44:327-329.
27. Verdru P, Theys P, D'hooghe MB, Carton H. Pregnancy and multiple sclerosis: the influence on long term disability. Clin Neurol Neurosurg 1994; 96: 38e41.
28. Voskuhl R. Sex hormones and other pregnancy-related factors with therapeutic potential in multiple sclerosis. In: D. Cohen, R. Rudick, eds. MS Therapeutics. London: Martin Dunitz Ltd 2003; 32: 535-549.
