CC BY
277
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616-092:612.017.1]-02:547.532
И.В. Михайлова* 1 А.И. Смолягин1, С.И. Красиков1, А.В. Караулов2
ВЛИЯНИЕ БЕНЗОЛА НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ И НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЕГО ДЕЙСТВИЯ
1Оренбургская государственная медицинская академия, 460000, г Оренбург; 2ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
Целью данного обзора стал анализ современных представлений о механизмах действия и различных эффектов длительного воздействия бензола на иммунную систему человека и экспериментальных животных. В целом на основании изложенных данных можно выделить следующие основные положения: во-первых, хроническое воздействие бензола оказывает угнетающее влияние на количественные и функциональные параметры иммунной системы экспериментальных животных и приводит к активации процессов свободнорадикального окисления (СРО), подавляя антиоксидантные ферменты; во-вторых, иммунодепрессивное действие бензол реализует за счет токсичных метаболитов, которые образуются в процессе метаболизма и активации процессов СРО.
Ключевые слова: бензол; иммунитет; механизм действия.
I.VMikhylova, A.I. Smolyagin, S.I. Krasikov, A.VKaraulov
THE IMPACT oF BENZENE on THE IMMUNE SYSTEM AND SoME of THE MECHANISMS oF ITS ACTIoN
1 Orenburg state medical Academy, 460000, Orenburg; 2First Moscow state medical University I. M. Sechenov, 119991, Moscow
The purpose of this survey was to analyse the modern views on the mechanisms of action and effects of prolonged exposure to benzene on the immune system of humans and experimental animals. In General, on the basis of the stated data, we can distinguish two major provisions: firstly, chronic exposure to benzene has a dampening effect on the quantitative and functional parameters of the immune system of experimental animals and leads to activation of the processes of free radical oxidation (FRo) suppressing antioxidant enzymes; secondly, its immunosuppressive effect benzene implements due to the toxic metabolites, which are formed in the process of metabolism and activation of the FRo.
Key words: benzene; immunity; mechanism of action.
В настоящее время проблемы экологии окружающей среды становятся первоочередными и по своим масштабам выдвигаются в категорию глобальных, так как, по данным литературы последних лет, четко выявляется зависимость состояния здоровья человека от экологической обстановки места проживания или его производственной деятельности [1-5]. Среди многочисленных загрязнителей окружающей среды органического происхождения бензол и его производные относятся к категории наиболее распространенных. При любом пути воздействия химических веществ возникает их непосредственный контакт с клетками иммунной системы, и формируется системная реакция с соответствующими клинико-иммунологическими и гематологическими проявлениями [6, 7]. Исследования о влиянии бензола на отдельные параметры иммунной системы в эксперименте и попытки выяснения механизмов этого действия проводились, начиная с 1970-х годов, и были обобщены в монографии [8]. Многие данные, полученные в то время, получили подтверждение и дальнейшее развитие в последующие годы. Целью данного обзора явился анализ современных представлений о механизмах действия и различных эффектов длительного воздействия бензола на иммунную систему человека и экспериментальных животных.
Бензол и его метаболиты оказывают выраженное гематотоксическое действие, при этом в наибольшей степени страдает лимфоидная линия клеток, так как полигидроокислен-ные метаболиты бензола аккумулируются в костном мозге и лимфоидных органах, вызывая гипоплазию и уменьшение клеточности центральных и периферических органов иммунной системы [9, 10]. Видимый признак такого явления - уменьшение клеточности в селезенке, тимусе [11-16]. Уровень воздействия бензола на кровь в итоге определяется тремя последовательно развивающимися синдромами: лейко-, тромбоцито- и эритроцитопенией [8, 17-20].
Причинами этого могут быть уменьшение количества полипотентных стволовых клеток или клеток-родоначальников
(предшественники всех видов клеточных элементов крови в органах кроветворения), что обусловлено прямым цитотоксическим действием на них бензола (или его метаболитов, в частности 1,4 - бензохинона) [21-27]. Влияние метаболитов бензола на функции клеток иммунной системы может варьировать и зависит от типа клеток и стимула, инициирующего иммунный ответ [28]. Установлено, что воздействие бензола приводит к снижению уровня циркулирующих Т- и В-лимфоцитов [10, 29-34] и торможению митогенстимули-рованной пролиферации лимфоцитов [35-37].
Среди лимфоидных органов наибольшей чувствительностью к бензолу отмечается тимус. Доказано, что клеточность тимуса снижается уже тогда, когда клеточность лимфатических узлов и селезенки еще не изменяется. В селезенке кле-точность уменьшается за счет количества малых лимфоцитов при снижении соотношения содержания Т- и В- клеток, в лимфатических узлах - за счет равномерного снижения концентрации Т- и В-лимфоцитов [8, 11, 12,]. На мышах [38] было показано, что при хронической ингаляционной затравке бензолом в течение 6 мес с увеличением длительности экспозиции и повышением концентрации бензола усиливалась атрофия тимуса (истощение тимоцитов в корковой и мозговой зоне) и селезенки, при этом независимо от концентрации бензол вызывал лейкопению.
Первой страдает Т-система иммунитета, это, возможно, связано с тем, что Т-лимфоциты характеризуются наиболее высоким содержанием в них микросомальных цитохромов Р-450, которые участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, и в частности бензола, однако при выраженных формах интоксикации угнетается и В-система иммунитета. При этом нарушается баланс как среди содержания лимфоцитов различной природы, так и между количеством иммунокомпетентных и кроветворных клеток. В результате это вызывает к нарушение как иммуногенеза (угнетение антителогенеза), так и миелопоэза. Дисбаланс клеточных коопераций лимфоидной системы ослабляет иммунологический контроль за антигенра-
- 51 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2014
спознающими свойствами лимфоцитов, что ведет к появлению запрещенных клонов и как следствие усилению аутоиммунных процессов. Уже в первых исследованиях показано, что различные субпопуляции лимфоидной ткани, отличающиеся гетерогенностью, неодинаково чувствительны к бензолу [10, 11, 13]. Эти данные получили подтверждение в дальнейших работах. Так, выявлены снижение содержания CD4+-клеток на фоне повышения концентрации моноцитов и CD8+-лимфоцитов [39]; снижение уровня CD3+-клеток, лимфопения, нейтропения и моноцитопения. Снижение функции CD3+-клеток коррелировало с уменьшенной сопротивляемостью к возбудителям инфекционных болезней [40]. Хроническое воздействие бензола в высокой концентрации приводило к быстрому и стойкому сокращению количества В-клеток в селезенке и Т-клеток в тимусе [34]. Растворители, подобные бензолу, стимулировали В-клетки в лимфоузлах и были причиной хромосомных изменений, коррелировавших с отрицательной экспрессией CD-25-(IL-2R) и cD4+- и CD8+-лимфоцитов [41].
В экспериментальном исследовании длительного влияния бензола на состояние иммунной системы крыс Вистар и мышей (cBAxc57B16) F1 в дозах, которые не приводили к гибели животных [42], установлено угнетающее влияние на количественные и функциональные параметры иммунной системы экспериментальных животных, особенно на 90-е и 135-е сутки, что выражало со стороны лимфоидных органов в снижении массы и количества клеток в тимусе, селезенке, костном мозге крыс и мышей опытных групп, а также в изменении клеточного состава костного мозга и селезенки (снижение уровня клеток миелоидного ряда, количества нейтрофилов, зрелых лимфоцитов и повышение содержания клеток эритроидного ряда).
Воздействие бензола сопровождалось изменением субпопуляционного состава Т-лимфоцитов в селезенке крыс и мышей опытных групп (уменьшение относительного и абсолютного количества cD3+-, cD4+-, CD8+-лимфоцитов) и индуцированной Кон А выработки цитокинов спленоцита-ми крыс и мышей (увеличение продукции ИЛ-4, снижение концентрации ИЛ-6, при этом содержание интерферона-у (ИФНу) и ИЛ-10 существенно не изменялось) [43].
Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что бензол является иммунодепрессантом, подтверждением тому могут быть работы в которых показано, что обработка мышей бензолом приводит к снижению количества антителобразую-щих клеток и угнетению бласттрансформации Т- и В- клеток, индуцированной соответствующими митогенами [37, 44, 45]. В эксперименте на мышах продемонстрировано, что иммуносупрессивный эффект бензола находился в зависимости от функционального состояния иммунокомпетентных клеток. В наибольшей степени иммуносупрессия проявлялась в тот период, когда предшественники антителопродуцентов находились в состоянии покоя или в индуктивной фазе иммунного ответа. Кроме того, бензол модулировал процесс антителообразования, сдвигая его пик и активируя на короткий период секрецию антител. В то же время в зависимости от сроков введения бензола относительно антигенного стимула он вызывает стимуляцию или подавление антителообразования [14, 15].
Показано, что метаболит бензола гидрохинон ингибирует, стимулированный ФГА, бластогенез клеток селезенки и костного мозга крыс [46] и блокирует производство ИЛ-2 и ИФНу лимфоцитами и клетками селезенки у мышей [47]. Также выявлено, что метаболиты бензола могут приводить к ингибированию ТЫ-ответа, и активировать №2-фенотип [28]. Так, метаболиты бензола вызывали повышение секреции мононуклеарными клетками цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5 [48] и способствовали ТЬ2-ответу в LPS-активированных макрофагах [49, 50]. Продукция мощного противовоспалительного цитокина ИЛ-10 полностью подавлялась гидрохиноном и катехином [48]. Увеличение производства цитокинов Th2-ответа в сочетании с подавлением продукции противовоспалительных цитокинов может способствовать развитию атопических заболеваний [28].
Выявленное снижение индуцированной КонА выработки цитокинов спленоцитами крыс и мышей свидетельствует о различной чувствительности клеток-продуцентов этих цитокинов к действию бензола и хрома. В свою очередь различия в такой чувствительности могли быть обусловлены особенностями экспрессии фолатных рецепторов на поверхности данных клеток: Th1 (для ИФНу) и Th2 (для ИЛ-4). Подобное предположение подтверждается сведениями [51] о неравномерном распределении одного из подтипов фолатных рецепторов (FR-4) на мембранах регуляторных Т-лимфоцитов, что позволяет идентифицировать по этому признаку их различные субпопуляции.
В условиях влияния бензола у крыс и мышей опытных групп обнаружено угнетение клеточного и гуморального иммунного ответа, которое выражалось в ослаблении интенсивности реакции гиперчувствительности замедленного типа ГЗТ и снижении относительного (мыши) и абсолютного количества (крысы, мыши) антителообразующих клеток в селезенке и титра антител (крысы) к Т-зависимому антигену (эритроциты барана). Установленное замедленное развитие интенсивности реакции ГЗТ, можно полагать, связано с уменьшением регуляторного влияния тимуса, поскольку, как показано в эксперименте, в условиях влияния бензола имела место гипоплазия вилочковой железы. Вместе с тем не исключено, что нарушение формирования антигенспецифического клона сенсибилизированных Т-лимфоцитов у животных опытной группы имело в основе общий дефицит этих клеток в селезенке [52].
Обсуждая возможные механизмы, через которые реализует воздействие бензол, необходимо рассмотреть процесс его метаболизма. В печени бензол метаболизируется CYP2E1 в фенол, который подвергается последующему гидроксилиро-ванию в гидрохинон, катехин и 1,2,4-бензотриол [53]. Поэтому СУР2Е1-зависимый метаболизм является необходимым условием для цитотоксического и генотоксического действия бензола [28, 54], так как преобразование генерируемых СУР2Е1-метаболитов в органах-мишенях считается основным механизмом для местного образования токсичных молекул [55]. Подтверждением вышесказанного являются данные [16], показывающие, что частичная гепатоэктомия защищает животных от вредного действия бензола; это свидетельствует о том, что токсичность бензола связана с его биотрансформацией в печени под действием цитохрома Р-450 [16, 50, 56-58].
Интересные данные получены ранее на модели бензольной интоксикации у мышей [59]. При подострой бензольной интоксикации (2 мес) наблюдалось повышение активности системы микросомальных ферментов (содержание цитохрома Р-450, активности цитохрома С-редуктаза, глутатион^-трансферазы и эпоксидгидра-зы), тогда как при хронической бензольной интоксикации (6 мес) отмечено угнетение их активности. В этих экспериментах обнаружено влияние Т-активина на активность монооксигеназ и активность естественных киллеров. Пептиды, входящие в состав Т-активина, на только нормализовали активность естественных киллеров, но и выступали в качестве биорегуляторов. Так, в тех экспериментах, где повышена активность ферментов Т-активин снижал их до уровня у контрольных животных, и, наоборот, при хронической бензольной интоксикации, когда активность ферментов снижена, препарат усиливает ее, подводя также к нормальному уровню. Следует отметить, что модель хронической бензольной интоксикации использована и для изучения иммуномодулирующего действия других им-мунотропных препаратов [60].
Основные пути метаболизма бензола, через которые реализуется повреждающее действие данного вещества, с учетом данных [28, 50, 58] можно разделить следующим образом. Во-первых, это радикальные механизмы, которые заканчиваются образованием активных форм кислорода (АФК), в результате активируются процессы свободнорадикального окисления (СРО), приводящие в итоге к гибели
- 52 -
ОБЗОРЫ
клетки. В данном случае реактивными метаболитами являются гидрохиноны и катехолы, которые образуются из оксида бензола в результате его спонтанной перегруппировки в фенол [16, 28, 50,], который при последующем окислении cYP2E1 преобразуется в гидрохинон [54, 61]. Катехол образуется в результате гидролиза оксида бензола эпоксид ги-дролазой, что приводит к образованию бензол дегидродиола, который может быть преобразован в катехол через дегидро-диол дегидрогеназу или бензолдиолэпоксид через окисление Р-450 (cYP) [62]. Гидрохинон и катехол могут окисляться до 1,4 бензохинона и 1,2 бензохинона, которые также связываются с макромолекулами [63-65], при этом из всех метаболитов бензола 1,4-бензохинон наиболее часто связан с токсическими эффектами в организме человека и животных [24-27]. Наряду с этим реактивными метаболитами, которые также могут приводить к образованию АФК, являются S-фенилмеркаптопуриновая кислота, которая образуется в результате реакции оксида бензола с глутатионом и фермента S-трансферазы [66, 67] и 1,2,4-тригидроксибензол, образующийся через CYP-окисление гидрохинона [68, 69]. Так, в исследовании влияния бензола, бихромата калия и их комбинации на организм крыс Вистар и мышей (СВАхС57В16) F1 установлена активация процессов СРО у крыс (сыворотка крови, селезенка, печень) и мышей (селезенка, печень) и пе-рекисного окисления липидов, что выражалось в нарастании концентрации диеновых конъюгатов и малонового диальдегида (селезенка, печень крыс) на фоне снижения активности каталазы и СОД (эритроциты крыс) [52]. Кроме того, это безрадикальные механизмы, которые заканчиваются образованием реактивных метаболитов - мукональдегида и Е,Е-муконовой кислоты, которые отличаются токсичностью и способны связываться с макромолекулами [55, 70, 71]. Образование мукональдегида происходит в результате окисления окзепина Р-450, что приводит к открытию кольца [58, 72]. При последующем окислении мукональдегида он преобразуется в Е,Е-муконовую кислоту [73-75]. Еще одним принципиальным моментом, является тот факт, что образование реактивных метаболитов (гидрохинон, катехол) происходит в органах и клетках, которые содержат значительное количество пероксидаз (миелопероксидазы) - костном мозге. Это подтверждается установленным фактом того, что гидрохинон и катехол далее метаболизируются под воздействием миело-пероксидазы или простагландин-Н-синтетазы в семихиноны или бензохиноны, которые связываются с костным мозгом и кровью [76-78]. Учитывая то, что костный мозг наиболее богат миелопероксидазой по сравнению с печенью, активация гидрохинонов и катехолов как токсичных хинонов будет более вероятна в костном мозге, чем в печени [79]. При этом наличие ковалентной связи с клеточными макромолекулами, особенно с белками, является важной причиной неблагоприятного воздействия бензола на костный мозг и может привести к развитию токсичности и канцерогенности [58]. Бензол действует на клетки костного мозга, находящиеся в фазе G2 митоза, однако в сублетальных дозах возможно действие хи-нольных метаболитов на клетки в период клеточного деления [80]. Эти данные подтверждаются результатами других исследований, показывающими, что низкая концентрация фолатов может предотвращать повреждения ДНК, вызванные бензолом [81].
Доминирование изменений в системе крови, в основном в костномозговом кроветворении (резкое угнетение продукции лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, т. е. всех трех основных типов форменных элементов крови), можно объяснить предложенными в настоящее время механизмами индуцированной бензолом гематотоксичности. Во-первых, это прямое цитотоксические действие реактивных метаболитов бензола на клетки-предшественники [82, 83], во-вторых, нарушение стромального микроокружения клеток костного мозга [84, 85]; в-третьих, ингибирование или подавление продукции цитокинов клетками костного мозга [86-88]. Кроме того, необходимо отметить, что независимо от того, каким образом были образованы метаболиты бензола, свое негатив-
ное действие они реализуют через повреждение ДНК, хромосом [50, 78, 79, 89, 90].
В целом на основании вышеизложенных данных можно выделить основные положения: во-первых, хроническое воздействие бензола оказывает угнетающее влияние на количественные и функциональные параметры иммунной системы экспериментальных животных и приводит к активации процессов СРО, подавляя антиоксидантные ферменты; во-вторых, иммунодепрессивное действие бензол реализует за счет токсичных метаболитов, которые образуются в процессе метаболизма и активации процессов СРО.
ЛИТЕРАТУРА
1. Черешнев В.А., Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А., Раев М.Б., Шилов Ю.И., Ширшев С.В. Экология и иммунитет - патофизиологические аспекты. В кн.: Второй Российский симпозиум по патофизиологии с международным участием. 9-12 октября 2000 г. М.; 2000.
2. Бармотин Г.В., Караулов А.В. Иммунная система и окружающая среда. В кн.: Караулов А.В., ред. Успехи клинической иммунологии и аллергологии. М.: Издательство РАЕН; 2000; т. 1: 84-8.
6. Петров Р.В., Караулов А.В. Экология и иммунитет - два подхода к изучению: иммунотоксикология и экологическая иммунология. В кн.: Экология и иммунитет. Горький; 1990: 3-12.
8. Захаров В.Н., Караулов А.В., Соколов В.В., Фраш В.Н. Изменение системы крови при воздействии радиации и бензола. Новосибирск: Наука; 1990.
9. Караулов А.В., Фраш В.Н. К методике оценки содержания Т- и В- лимфоцитов (на модели экспериментальной бензольной интоксикации). Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1976; 9: 142-3.
11. Караулов А.В., Фраш В.Н. Состояние лимфоидной ткани у мышей при иммунизации и бензольной интоксикации. Физиологический журнал АН УССР. 1976; 5: 696-9.
12. Фраш В.Н., Караулов А.В. О лимфопоэзе и гетерогенности популяции лимфоцитов при бензольной интоксикации (экспериментальное исследование). Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1976; 9: 30-3.
13. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Фраш В.Н. Реактивность клеток лимфоидной ткани мышей при иммунизации в Н-2 системе в норме и при интоксикации бензолом. Физиологический журнал (Киев). 1979; 6: 750-3.
14. Федосеева В.Н., Шарецкий А.Н., Аристовская Л.В., Данилова Т.И., Горячева Н.В., Осипенко А.М. Влияние бензола на различные фазы первичного иммунного ответа у мышей. Иммунология. 1988; 1: 46-9.
15. ФедосееваВ.Н., ЛитвиненкоН.Н., ШарецкийА.Н., Аристовская Л.В., Данилова Т.И., Осипенко А.М. и др. Изучение действия бензола на ранние этапы антителогенеза. Гигиена и санитария 1988; 2: 86-9.
17. УжанскийЯ.Г., НовиковН.М., ЮшковБ.Г., Караулов А.В., Фраш В.Н. Влияние продуктов распада эритроцитов на стволовые клетки и образование эритропоэтина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1977; 84(8): 143-5.
18. Караулов А.В., Фраш В.Н. Применение адреналиновой и пиро-геналовой проб для изучения перераспределения лейкоцитов у крыс в норме и при бензольной интоксикации. Физиологический журнал (Киев). 1978; 24(4): 531-5.
19. Сорокина Н.С., Евлашко Ю.П. Профессиональные заболевания химической этиологии с преимущественным поражением системы крови. В кн.: Измеров Н.Ф., ред. Профессиональные заболевания. М.: Медицина; 1996; т. 1: 94-135
21. Караулов А.В., Юшков Б.Г., Фраш В.Н. О действии бензола в условиях облученного организма (к механизму его радиомиметического действия). Радиобиология. 1976; 16(5): 791-4.
22. Фраш В.Н., Юшков Б.Г., Караулов А.В. О действии бензола на стволовую клетку кроветворения. Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1976; 12: 44-6.
23. Фраш В.Н., Юшков Б.Г., Караулов А.В., Скуратов В.Л. К механизму действия бензола на кроветворение (исследование гемопоэтических стволовых клеток). Бюллетень экспериментальной
биологии и медицины. 1976; 7: 797-99.
29. Караулов А.В., Фраш В.Н. Изучение содержания Т- и В-лимфоцитов при клинических и экспериментальных гипопластических состояниях кроветворения. Проблемы гематологии и переливания крови. 1977; 3: 17-9.
- 53 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2014
38. Данилова Т.И. Разработка системы гигиенической оценки иммунотоксического действия химических веществ в эксперименте на примере бензола: Дисс. М.; 1987.
42. Смолягин А. И., Михайлова И. В., Ермолина Е. В., Пушкарева Л. А. Влияние соединений хрома и бензола на клеточные показатели иммунной системы и содержание микроэлементов у крыс. Гигиена и санитария. 2009; 4: 75-7.
43. Смолягин А. И., Михайлова И. В., Ермолина Е. В., Красиков С. И., Боев В. М. Экспериментальное исследование влияния бензола и хрома на иммунную систему организма. Иммунология. 2013; 34(1): 57-60.
52. Михайлова И. В., Кислинская Е. С., Пушкарева Л. А., Румянцева А. В. Особенности гуморального иммунного ответа у экспериментальных животных при действии органических и неорганических соединений. Гигиена и санитария. 2009; 4: 73-5.
56. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В. Механизмы процессов биоактивации чужеродных химических веществ под действием ферментных систем организма. Вестник РАМН. 2002; 8: 44-9.
59. Арион В.Я., Хроменков Ю.И., Тагирова А.К., Караулов А.В., Бреусов Ю.Н., Санина И.В. Влияние Т-активина на фермент метаболизма ксенобиотиков. Биомедицинская химия. 1987; 33(6): 56-9.
60. Караулов А.В., Огарков В.И., Хроменков Ю.И., Фраш В.Н. Индукция иммунодефицита бензолом и его коррекция введением анабола. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1988; 4: 457-9.
REFERENCES
1. Chereshnev V.A., KevorkovN.N., Bahmet’evB.A., RaevM.B., Shilov Ju.I., Shirshev S.V Ecology and immunity - pathophysiological aspects. In: Second Russian symposium with international participation pathophysiology. 9-12 October, 2000. Moscow. (in Russia).
2. Barmotin G.V., KaraulovA.V The immune system and the environment. Successes of Clinical Immunology and Allergology In: Karaulov A.V Academy of Natural Sciences, 2000 (in Russia).
3. Danadevi K., Rozati R., Reddy P.P., Grover P. Semen quality of Indian welders occupationally exposed to nickel and chromium. Reproduct. Toxicol. 2003; 17(4): 451-56.
4. Xu J., ManningF.C.R., O Brien T.J. Mechanisms chromium-induced suppression of RNA synthesis in cellular and cell-free systems: Relationship to RNA polymerase arrest. Mol. Cell. Biochem. 2004; 255(1-2): 151-60.
5. Gavin I.M., Gillis B., Arbieva Z., Prabhakar B.S. Identification of Human cell responses to hexavalent chromium. Environ. Mol. Muta-genes. 2007; 48: 650-7.
6. Petrov R.V, Karaulov A.V Ecology and immunity - two approaches to studying: immunotoxicology and environmental immunology. In the book. Environmental and immunity. Gorky, 1990: 3-12 (in Russia).
7. Simon H.U. Neutrophil apoptosis pathways and their modifications in inflammation. Immunol. Rev. 2003; 193: 101-10.
8. Zaharov V.N., KaraulovA.V., Sokolov V.V., Frash V.N. Changing the system of blood under the influence of radiation and benzene. Novosibirsk: Science; 1990 (in Russia).
9. Karaulov A.V., Frash V.N. A Method of evaluating the content of T-and B-lymphocytes (on the model of the experimental benzene intoxication). Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii I immonobiologii. 1976; 9: 142-3 (in Russia).
10. KaraulovA.W., Frash V.N. Change in the content of T- and B-lym-phocytes in experimental benzene poisoning. Allerg. Immunol (Lpz). 1978; 24(3): 194-8.
11. Karaulov A.V, Frash V.N. Condition lymphoid tissue in mice by immunization and benzene intoxication. Fiziologicheskiy zhurnal (Kiev). 1976; 5: 696-9 (in Russia).
12. Frash V.N., Karaulov A.V About lymphopoiesis and lymphocyte population heterogeneity benzene intoxication (experimental study). Gigiena truda I professional’nye zabolevaniya. 1976; 9: 30-3 (in Russia).
13. KaraulovA.V., Likov V.F., Frash V.N. Reactivity of cells of the lymphoid tissue of mice by immunization with H-2 system in normal and benzene intoxication. Fiziologicheskiy zhurnal (Kiev). 1979; 6: 750-3 (in Russia).
14. Fedoseeva V.N., ShareckijA.N., AristovskajaL.V., Danilova T.I., Gor-jacheva N.V, Osipenko A.M. Effect of various benzene phase primary immune response in mice. Immunologiya. 1988; 1: 46-9 (in Russia).
15. Fedoseeva V.N., Litvinenko N.N., Shareckij A.N., Aristovskaja L.V., Danilova T.I., Osipenko A.M. et al. Study of the effects of benzene on the early stages of antibody. Gigiena i sanitariya. 1988б; 2: 86-9 (in Russia).
16. SnyderR., Witz G., GoldsteinB.D. The toxicology of benzene. Environ. Hlth Perspect. 1993; 100: 293-306.
17. Uzhanskij Ja.G., Novikov N.M., Jushkov B.G., Karaulov A.V, Frash
V.N. Influence of the decay products of erythrocytes on stem cells and the formation of erythropoietin. Byulleten’. eksperimental’noy biologii i medetsiny. 1977; 84(8): 143-5 (in Russia).
18. KaraulovA.V., Frash V.N. Application of adrenaline and pirogenalo-voy samples for study redistribution of leukocytes in rats in normal and benzene intoxication. Fiziologicheskiy zhurnal (Kiev). 1978; 24(4): 531-5 (in Russia).
19. Sorokina N.S., Evlashko Ju.P. Professional chemical etiology of the disease, mainly affecting the blood system. occupational diseases In: Izmerov N.F.. Moscow: Meditsina; 1996; v. 1; 94-135 (in Russia).
20. Snyder R., Kali G.F. A perspective on benzen leukemogenesis. Crit. Rev. Toxicol. 1994; 24: 117-209.
21. KaraulovA.V., JushkovB.G., Frash V.N. On the action of benzene in terms of the irradiated organism (the mechanism of its action radiomimetic). Radiobiologiya. 1976; 16(5): 791-4 (in Russia).
22. Frash V.N., Jushkov B.G., Karaulov A.V. On the effect of benzene on stem cell hematopoiesis. Gigiena truda i professional’nye zabol-evaniya. 1976; 12: 44-6 (in Russia).
23. Frash V.N., JushkovB.G., KaraulovA.V., Skuratov VL. The mechanism of action of benzene on hematopoiesis (stem cell research). Byulleten’ eksperimental’noy biologii i medetsiny. 1976; 7: 797-9 (in Russia).
24. Smith M. T. Benzene, NQO1, and genetic susceptibility to cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1999; 96: 7624-6.
25. SnyderR. Overview of the toxicology of benzene. J. Toxicol. Environ. Hlth. 2000a; 61: 339-46.
26. SnyderR. Recent developments in the understanding of benzene toxicity and leukemogenesis. Drug Chem. Toxicol. 2000b; 23: 13-25.
27. Inayat-Hussain S. H., Ross D. Intrinsic pathway of hydroquinone induced apoptosis occurs via both caspase-dependent and caspase-independent mechanisms. Chem. Res. Toxicol. 2005; 18: 420-7.
28. TriggianiM., LoffredoS., GranataF., StaianoR.S., Marone G. Modulation of mast cell and basophil function by benzene metabolites. Curr.t Pharm. Design. 2011; 17 (34): 3880-5.
29. KaraulovA.V., Frash V.N. Study of the content of T-and B - lymphocytes in clinical and experimental conditions hypoplastic hematopoiesis. Probkmy gematologii I perelivaniya krovi.1977; 3: 17-9 (in Russia).
30. Karaulov А/V, Frash V.N., Streneva T.N. Immunological, cytochemi-cal and cytological study of lymphocytes in neoplastic and hypoplastic states of hemopoesis. Haematologia. 1981; 14(1): 13-24.
31. Rozen M.G., Snyder C.A. Protracted exposure of C57BL/6 mice to 300 ppm benzene depresses B- and T-lymphocyte numbers and mitogen responses. Evidence for thymic and bone marrow proliferation in response to the exposures. Toxicology. 1985; 37(1-2); 13-26.
32. AoyamaK. Effects of benzene inhalation on lymphocyte subpopulations and immune response in mice. Toxicol Appl Pharmacol. 1986; 85(1); 92-101.
33. Rothman N., Smith M.T., HayesR.B., Li G.L., Irons R.D., Dosemeci M. et al. An epidemiologic study of early biologic effects of benzene in Chinese workers. Environ. Hlth. Perspect. 1996; 104 (Suppl. 6): 1365-70.
34. Farris G.M., Robinson S.N., Wong B.A., Wong V.A. et al. Effect on splenic, thymic and femoral lymphocytes in mice. Toxicology. 1997; 118(2-3): 137-48.
35. PfeiferR.W., IronsR.D. Inhibition of lectin-stimulated lymphocyte agglutination and mitogenesis by hydroquinone: reactivity with intracellular sulfhydryl groups. Exp. Mol. Pathol. 1981; 35(2): 189-98.
36. Pfeifer R.W., Irons R.D. Effect of benzene metabolites on phytohemagglutinin-stimulated lymphopoiesis in rat bone marrow. J. Reticu-loendothel. Soc. 1982; 31(2): 155-70.
37. Rozen M.G., Snyder C.A., Albert R.E. Depressions in B- and T-lym-phocyte mitogen-induced blastogenesis in mice exposed to low concentrations of benzene. Toxicol. Lett. 1984; 20(3): 343-9.
38. Danilova T.I. Develop a system of hygienic assessment of immu-notoxic actions of chemicals in the experiment on the example of benzene. Diss. Moscow; 1987 (in Russia).
39. LevkutovaM., LevkutM., Hip^kova V, TomkovaI., ConkovaE., Lac-iakovaA. Immune Response of E.cuniculi Infected Mice to Aflotoxin B1. Immunopharmacol. and Immunotoxicol. 2003; 25(3): 431-9.
40. Tomkova I., Sevc^kova Z., Levkut M., Revajova V., Conkova E., La-ciakovaA. et al. Effect aflotoxin B1 on CD3+ T cells and alkaline. Mycopathologia. - 2002; 154(1): 15-9.
41. Bird A. Pallinger E., Major J., Jakab M.G., Klupp T., Falus A. et al. Lymphocyte and Chromosome aberration frequency of workers occupationally exposed to styrene, benzene, polycyclic aromatic hydrocarbons mixed solvents. Immunol. Lett. 2002; 81(2): 133-40.
- 54 -
ОБЗОРЫ
42. Smolyagin A. I., Mihaylova I. V., Ermolina E. V., Pushkareva L. A. Effect of chromium compounds and benzene cellular indices, and the immune system in rats content of microelements. Gigiena i sani-tariya. 2009; 4: 75-7 (in Russia).
43. Smoljagin A. I., MihajlovaI. V., ErmolinaE. V., Krasikov S. I., Boev V. M. Experimental study of the effect of benzene and chromium on the immune system. Immunologiya. 2013; 34(1): 57-60 (in Russia).
44. Wierda D., Irons R.D., Greenlee W.F. Immunotoxicity in C57BL/6 mice exposed to benzene and aroclor 1254. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1981; 60: 410-17.
45. Rosenthal G.J., Snyder C.A. Modulation of the immune response to Listeria monocytogenes by benzene inhalation. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985; 30 (80, 3): 502-10.
46. Li Q., Geiselhart L., Mittler J.N., Mudzinski S.P., Lawrence D.A., FreedB.M. Inhibition of human T lymphoblast proliferation by hyd-roquinone. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996; 139: 317-23.
47. Pyatt D.W., Stilman W.S., Irons R.D. Hydroquinone, a reactive metabolite of benzene, inhibits NF-k B in primary human CD4+ T lymphocytes. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998; 149: 178-84.
48. Gillis B., Gavin I.M., Arbieva Z., King S.T., Jayaraman S., Prabha-kar B.S. Identification of human cell responses to benzene and benzene metabolites. Genomics. 2007; 90: 324-33.
49. LeeM.H., Chung S.W., KangB.Y., Kim T.S. Hydroquinone, a reactive metabolite of benzene, enhances interleukin-4 production in CD4+ T cells and increases immunoglobulin E levels in antigen-primed mice. Immunology. 2002; 106: 496 - 502.
50. Kim S. Benzene Metabolism in Humans. Dose-dependent metabolism and interindividual variability. Diss.. .for the degree of doctor of philosophy. chapel Hill; 2006.
51. Walker L.S.K. Folate receptor 4: A new handle on regulation and memory? Immunol. and Cell. Biol. 2007; 85(7): 506-07.
52. Mihaylova I. V., Kislinskaja E. S., Pushkareva L. A., Rumjanceva A. V. Properties of the humoral immune response in experimental animals, by the action of organic and inorganic compounds. Gigiena i sanitariya. 2009; 4: 73-5 (in Russia).
53. Snyder R. Xenobiotic metabolism and the mechanism(s) of benzene toxicity. Drug Metab. Rev. 2004; 36: 531-47.
54. Valentine J. L., Lee, S. S., Seaton, M. J., Asgharian, B., Farris, G., Corton, J. C. et al. Reduction of benzene metabolism and toxicity in mice that lack CYP2E1 expression. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996; 141: 205-13.
55. Golding B. T., Watson W. P. Possible mechanisms of carcinogenesis after exposure to benzene. IARC Sci. Publ. 1999: 75-88.
56. Zholdakova Z.I., Harchevnikova N.V Bioactivation mechanisms of the processes of alien chemicals under the action of enzyme systems. Vestnik RAMN. 2002; 8: 44-9 (in Russia).
57. Goldstein J.A., Faletto M.B. Advances in mechanisms of activation and deactivation of environmental chemicals. Environ. Hlth Per-spect. 1993; 100: 169-76.
58. Snyder R. Benene’s toxicity: a consolidated short review of human and animal studies by HA Khan. Hum. & Exper. Toxicol. 2007; 26: 687-96.
59. Arion VJa., Hromenkov Ju.I., TagirovaA.K., KaraulovA.V., Breusov Ju.N., Sanina I.V Effect of T-activin on xenobiotic metabolism enzyme. Biomeditsinskaya khimiya. 1987; 33(6): 56-9 (in Russia).
60. Karaulov A.V., Ogarkov V.I., Hromenkov Ju.I., Frash V.N. Induction immunodeficiency benzene and its correction by introducing anaboly. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i medetsiny 1988; 4: 457-9 (in Russia).
61. Koop D. R., Laethem, C. L., and Schnier, G. G. Identification of ethanol-inducible P450 isozyme 3a (P450IIE1) as a benzene and phenol hydroxylase. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1989; 98: 278-88.
62. Bolcsak L. E., Nerland, D. E. Purification of mouse liver benzene dihydrodiol dehydrogenases. J. Biol. Chem. 1983; 258; 7252-5.
63. McDonald, T. A., Waidyanatha S., Rappaport S. M. Production of benzoquinone adducts with hemoglobin and bone-marrow proteins following administration of [13C6] benzene to rats. Carcinogenesis. 1993; 14; 1921-5.
64. Waidyanatha S., Yeowell-O'ConnellK., Rappaport S. M. A new assay for albumin and hemoglobin adducts of 1,2- and 1,4-benzoquinones. Chem. Biol. Interact. 1998; 115: 117-39.
65. Yeowell-O'Connell, K., Rothman, N., Waidyanatha, S., Smith, M. T., Hayes, R. B., Li, G., Bechtold et al. Protein adducts of 1,4-benzoquinone and benzene oxide among smokers and nonsmokers exposed to benzene in China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10: 831-8.
66. BoogaardP. J., van Sittert N. J. Suitability of S-phenyl mercaptu-ric acid and trans-trans-muconic acid as biomarkers for exposure to low concentrations of benzene. Environ. Health Perspect. 1996; 104 (Suppl. 6): 1151-7.
67. Henderson A. P., Barnes M. L., Bleasdale C., Cameron R., Clegg W., Heath S. L. et al. Reactions of benzene oxide with thiols including glutathione. Chem. Res. Toxicol. 2005a; 18: 265-70.
68. Rushmore T., Snyder R., Kalf G. Covalent binding of benzene and its metabolites to DNA in rabbit bone marrow mitochondria in vitro. Chem. Biol. Interact. 1984; 49: 133-54.
69. Ross D. The role of metabolism and specific metabolites in benzene-induced toxicity: evidence and issues. J. Toxicol. Environ. Health. 2000; 61: 357-72.
70. Amin R. P., Witz, G. DNA-protein crosslink and DNA strand break formation in HL-60 cells treated with trans,trans-muconaldehyde, hy-droquinone and their mixtures. Int. J. Toxicol. 2001; 20: 69-80.
71. Oshiro Y, Balwierz P. S., Witz G. Micronucleus formation in mouse bone marrow cells in vivo in response to trans, trans-muconaldehyde. Toxicol. Lett. 2001; 121: 159-66.
72. Witz G., Zhang Z., Goldstein B. D. Reactive ring-opened aldehyde metabolites in benzene hematotoxicity. Environ. Health Perspect. 1996; 104 (Suppl. 6): 1195-9.
73. Grotz V.L., Ji S., Kline S.A., Goldstein B.D., Witz G. Metabolism of benzene and trans,trans-muconaldehyde in the isolated perfused rat liver. Toxicol. Lett. 1994; 15 (70, Suppl. 3): 281-90.
74. SnyderR., Hedli C.C. An overview of benzene metabolism. Environ. Health Perspect. 1996; 104 (Suppl. 6): 1165-71.
75. Scherer G., Renner T., Meger M. Analysis and evaluation of trans,transmuconic acid as a biomarker for benzene exposure. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998; 717: 179-99.
76. Schlosser M. J., Kalf G. F. Metabolic activation of hydroquinone by macrophage peroxidase. Chem. Biol. Interact. 1989; 72: 191-207.
77. Subrahmanyam V., Sadler A., SubaE., RossD. Stimulation of in vitro bioactivation of hydroquinone by phenol in bone marrow cells. Drug Metab. Dispos. 1989; 17; 348-50.
78. Subrahmanyam V. V., Doane-Setzer P., Steinmetz K. L., Ross D., Smith M. T. Phenol-induced stimulation of hydroquinone bioactivation in mouse bone marrow in vivo: possible implications in benzene myelotoxicity. Toxicology. 1990; 62: 107-16.
79. SnyderR. Benzene and leukemia. Cri.t Rev. Toxicol. 2002; 32: 155210.
80. SunX., Xi Z.G.., YangD-F. et al. DNA damage in Bone Marrow Cells of Mice Exposed to Low Level of Gaseous Benzen. J. Environmental and Health. 2007; 24(2): 79-80.
81. Endoh K., Murakami M., Sugiyama T., Taki Y., Umegaki K. Low Folate Status Enchanced Benzen -Induced Cytogenetic Damage in Bone Marrow of Mice: A Relationship Between Dietary Intake and Tissue Levels of Folate. Nutrition and Cancer. 2007; 59(1): 99-105.
82. Smith M. T., Zhang L., Jeng M., Wang Y., Guo W., Duramad P. et al. Hydroquinone, a benzene metabolite, increases the level of aneu-somy of chromosomes 7 and 8 in human CD34-positive blood progenitor cells. Carcinogenesis. 2000; 21: 1485-90.
83. Zhang L., EastmondD.A., Smith M.T. The nature of chromosomal aberrations detected in humans exposed to benzene. Crit. Rev. Toxicol. 2002; 32: 1-42.
84. Gaido K.W., Wierda D. Modulation of stromal cell function in DBA/2J and B6C3F1 mice exposed to benzene or phenol. Toxico.l Appl. Pharmacol. 1985; 81: 469-75.
85. ThomasD. J., Sadler A., Subrahmanyam V. V., SiegelD., ReasorM. J., Wierda D. et al. Bone marrow stromal cell bioactivation and detoxification of the benzene metabolite hydroquinone: comparison of macrophages and fibroblastoid cells. Mol. Pharmacol. 1990; 37: 255-62.
86. Miller A. C., SchattenbergD. G.,MalkinsonA.M., RossD. Decreased content of the IL1 alpha processing enzyme calpain in murine bone marrow-derived 104 macrophages after treatment with the benzene metabolite hydroquinone. Toxicol. Lett. 1994; 74: 177-84.
87. Kalf G. F., Renz J. F., Niculescu R. p-Benzoquinone, a reactive metabolite of benzene, prevents the processing of pre-interleukins-1 alpha and -1 beta to active 100 cytokines by inhibition of the processing enzymes, calpain, and interleukin-1 beta converting enzyme. Environ. Health Perspect. 1996; 104 (Suppl. 6): 1251-6.
88. Ross D., Siegel D., Schattenberg D. G., Sun X. M., Moran J. L. Cell-specific activation and detoxification of benzene metabolites in mouse and human bone marrow: identification of target cells and a potential role for modulation of apoptosis in benzene toxicity. Environ. Health Perspect. 1996; 104 (Suppl. 6): 1177-82.
89. Forni A. Benzene-induced chromosome aberrations: a follow-up study // Environ. Health Perspect. 1996; 104 ( Suppl 6): 1309-12.
90. CreekM. R., Mani C., Vogel J. S., Turteltaub K. W. Tissue distribution and macromolecular binding of extremely low doses of [14C]-benzene in B6C3F1 mice. Carcinogenesis. 1997; 18: 2421-7.
Поступила 14.06.13
- 55 -
