CC BY
60
К. А. БЕДРОСОВА1, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ1, В. Л. ПОПКОВ2, Г. В. СУКОЯН3
ВЛИЯНИЕ БЕНЗОФУРОКАИНА НА АКТИВНОСТЬ
калликреин-кининовой, иммунной и эндотелиальной систем
ПРИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОМ ПАРОДОНТИТЕ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4.
E-mail: kybfarma@rambler.ru, тел. (861) 262-34-99;
2кафедра ортопедической стоматологии Кубанского государственного медицинского университета, Россия, 350000, г. Краснодар, ул. Кирова, 75. E-mail: Popkov.victor@rambler.ru, тел. (861) 253-17-93; 3ФГУ РАМН НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН,
Россия, 125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8. E-mail: galinasukoian@mail.ru, тел. +79194111316
Показано, что улучшение стоматологического статуса и снижение пародонтального индекса при генерализованном пародонтите (ГП) на фоне курсового введения отечественного ненаркотического анальгетика бензофурокаина сопровождаются нормализацией прекалликреин-калликреиновой системы, снижением синтеза брадикинина. Показано, что противовоспалительное действие бензофурокаина обусловлено снижением содержания провоспалительных цитокинов и медиатора боли и воспаления простагландина Е2 (ПГЕ2). Установлена тесная взаимосвязь между уровнем ПГЕ2 и брадикинина (г = 0,8, p < 0,001). Выраженное повышение под воздействием бензофурокаина уровня сосудистого эндотелиального фактора роста и снижение вазоконстрикторного эндотелина-1 может указывать на стимулирование роста лимфатических сосудов и капиллярной сети в тканях пародонта. Применение бензофурокаина в терапии ГП, обладающего выраженными противовоспалительными и болеутоляющими свойствами, наряду с ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и антибрадикининовой активностью позволит значительно снизить потребность в применении нестероидных противовоспалительных средств и будет способствовать восстановлению нейро-гормонального дисбаланса: интерлейкина-1, тромбоксана А2, фактора некроза опухоли ФНО-а, эндотелина-1 и простагландинов.
Ключевые слова: пародонтит, калликреин-кининовая система, система цитокинов и простагландинов, сосудистый эндотелиальный фактор роста, бензофурокаин.
К. A. BEDROSOVA1, P. A. GALENKO-YAROSHEVSKY1, V. L. POPKOV2, G. V. SUKOYAN
INFLUENCE OF THE BENZOFUROCAIN ON THE ACTIVITY OF KAL-LIKREIN-KININE, IMMUNE AND ENDOTHELIAL SYSTEMS IN GEN-ERALIZED PERIODONTITIS IN THE EXPERIMENT
1 Department of pharmacology of Kuban state medical university,
Russia, 350063, Krasnodar, str. Sedina, 4. E-mail: kybfarma@rambler.ru, tel. (861) 262-34-99;
2department of orthopedic stomatology of Kuban state medical university,
Russia, 350000, Krasnodar, str. Kirova, 75. E-mail: Popkov.victor@rambler.ru, tel. (861) 253-17-93;
3institute of general pathology and pathophysiology, RAMS, Moscow,
Russia, 125315, Moscow, str. Baltic, 8. E-mail: galinasukoian@mail.ru, tel. +79194111316
In the work it has been shown that in the improvement of the stomatologic status and decreasing of the periodontal indexes under treatment of generalized periodontitis with non-narcotic analgesic benzofurakain leads the normalization of the activity prekallikrein-kallikrein system and decreasing of bradykinin synthesis. It has been established that anti-inflammatory action of benzofurakain occurs as a results of the decreasing of the content of proinflammatory cytokines and mediator of pain and inflammation, prostaglandin E2 (PGE2). The closed interrelationship between level of PGE2 and bradykinin (r = 0,8, p<0,001) was found. Pronounced increased in the level of vascular endothelial growth factor and decreasing of vas-oconstrictor endothelin-1 could reflect the stimulation of growth of lymphatic ves-sels and capillarity in the periodontal tissue. The Including of benzofurakaine with anti-inflammatory, analgesic action and cyclooxygenase 2 and bradykinine inhibi-tory activities, in the treatment of GP give the possibility to decreased the obtain doses of nonsteroid anti-inflammatory drugs and will contribute to restoration of neurohormonal balance: interleukine-1, tromboxane A2, tumor necrosis factor a, endothelin-1 and prostaglandins.
Key words: parodontitis, prekallikrein-kallikrein system, systems of cytokine and prostaglanides, vascular endothelial growth factor, benzofurakaine.
Хронический генерализованный пародонтит (ХГП) приводит к значительным структурным и функциональным изменениям тканей пародонтального комплекса, потере зубов и дезорганизации всей зубочелюстной системы [2]. В генезе большинства заболеваний пародонта важная роль принадлежит воспалению [10, 12, 14]. При хронических воспалительных заболеваниях
пародонта пародонтальные карманы, будучи резервуарами для патогенных микроорганизмов, высвобождают бактериальные компоненты (эндотоксины) в кровоток, которые опосредованно, с помощью провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, продуцируемых клетками-респондерами, вызывают альтерацию эндотелия сосудов, гиперлипидемию и
Кубанский научный медицинский вестник № 6 (129) 2011 УДК 616 31417-008: 616.31.014
Кубанский научный медицинский вестник № 6 (129) 2011
липидную инфильтрацию сосудистой стенки, а также стимулируют и поддерживают воспалительный ответ [10, 14]. В результате в тканях пародонта происходит ряд биохимических нарушений, ведущих к нарушению проницаемости мембран сосудов, активации иммунновоспалительной реакции и кининовой системы, гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, интерлейкина 1р (ИЛ-1 р), фактора некроза опухоли а (ФНО- а). Накопление при этом продуктов метаболизма арахи-доновой кислоты простагландинов и тромбоксана А2, рассматривается в качестве ключевых триггерных механизмов прогрессирования заболевания и перехода гингивита средней тяжести в тяжелый деструктивный пародонтит.
Целью настоящей работы было выявить механизмы влияния бензофурокаина на активность калликре-ин-кининовой, иммунной и эндотелиальной систем при ХГП в эксперименте.
Материалы и методы
Исследования проведены на 30 крысах обоего пола в соответствии со статьей 11 Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985), а также Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г. ). Животные получали обычный полноценный пищевой рацион и воду adlibitum. Экспериментальный пародонтит воспроизводили путем наложения лигатур в области фронтальных зубов с контролем развития воспаления в пародонтальных тканях, как описано в работах (A. M. Poison et al., 1983; G. Keles et al., 2005). Контролем служил материал интактных крыс (n=11) соответствующего возраста, находившихся в виварии в тех же условиях и на том же рационе, что и опытные животные. Все крысы после воспроизведения пародонтита были рандомизированы на 2 группы: контрольную и основную. Животным контрольной группы (n=11) на 30-й день после воспроизведения пародонтита внутрибрюшинно вводили физиологический раствор в том же объеме, что и бензофурокаин в основной группе (n=11). Бензофурокаин вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки. Фармакологическую эффективность бензофурокаина [1, 5-6] изучали через 10 дней после его введения. В гомогенатах десны (мягкие ткани), которые получали путем растирания с толченым стеклом замороженной навески ткани в 0,9%-ном NaCl, рН 7,2 (при температуре +2-3° С) с последующим центрифугированием при 2500 g и + 40° С в течение 15 минут, определяли содержание эндоте-лина-1 с использованием тест-системы R&D Systems for Human Endothelin-1 Immunoassay (Великобритания) и сосудистого эндотелиального фактора роста с использованием тест-системы VEGFELISA kit (Quantikine human VEGF; R&D Systems, Minneapolis MN, U.S.A.). Показатели активности прекалликреин-калликреи-новой системы - концентрации калликреина (КК) и прекалликреина (ПКК) оценивали спектрофотометрическим методом по скорости гидролиза N-а-бензоил-L-аргининэтилового эфира [4]. Полученные результаты выражались в миллиединицах в 1 мл сыворотки крови (МЕД/мл). Уровень ПГЕ2 определяли с использованием ELISA kitR (Enzo Life Science, North America), чувствительность 13,4 pg/ml ПГЕ2, область измерения 39,1-2,500 pg/ml. Концентрацию брадикинина в плазме
определяли иммуноферментным методом (Enzyme Immunoassay system Bradykinin kit, Peninsulda Lab., Inc. California, U.S.A.), тромбоксана А2 ELISA-методом с использованием наборов (Assay Designs Correlate-EIA™ Thromboxane B2), основанным на конкурентном иммуноферментном анализе и предназначенным для количественного определения тромбоксана В2 в биологических жидкостях. Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы Statistica 10,0, различия принимали как существенные при p < 0,05.
Результаты исследования
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что течение ХГП сопровождается активацией медиаторной прекалликреин-калликре-иновой системы, что выражалось в тенденции к снижению в сыворотке крови уровня ПКК и повышению КК на 45% (таблица). Таким образом, ГП потенцирует каскад превращений ПКК в КК, характеризует стадию повышенной активации калликреина в крови без истощения содержания ПКК и может способствовать избыточному увеличению проницаемости сосудистого русла ткани пародонта, нарушению распределения воды во внутри- и внесосудистом пространствах. Это приводит к расширению прекапиллярных артериол и повышению проницаемости стенки капилляров, разрыву отдельных межклеточных связей и развитию отёка [3, 5-6, 10, 11, 14]. Курсовое применение бензофурокаина ведет к ингибированию синтеза КК на 23%, практически не наблюдаемого в контрольной группе животных. При этом содержание ПКК повышается на 22% относительно группы с ГП и на 15,5% по сравнению с нормой. Уменьшение скорости превращения ПКК в КК под воздействием бензофурокаина является фактором, уменьшающим образование медиатора воспаления брадикинина. Уровень брадикинина при использовании бензофурокаина снижается на 10,4%, однако превышает контрольный на 25%.
[брадикинин] - 0,21[ПГЕЛ + 2,48
♦
♦ ^ ♦ Ф * ♦
♦♦♦♦ ♦ ♦
10 15 20 25
Простагландин Е2, нг/мл
Зависимость между синтезом ПГЕ2 и брадикинином в условиях генерализованного пародонтита у крыс
Показано, что в ткани пародонта возрастает содержание провоспалительных интерлейкинов, содержание ИЛ-1р увеличивается на 9% (активируется брадикинином) и ФНО-а - на 21% (таблица), ПГЕ2 - на 40% (что, по-видимому, является следствием активации ЦОГ-2). Ранее была установлена корреляция данных медиаторов воспалительного ответа с уменьшением соединительной и костной ткани пародонта при гингивите и пародонтите [7-10, 13, 14]. Снижение содержа-
Действие бензофурокаина на активность калликреин-кининовой, иммунной и эндотелиальной систем при генерализованном пародонтите в эксперименте
Показатель Норма (контроль 1) Контроль 2 (пародонтит) + Бензофурокаин
Тромбоксан В2, нг/мл 427 ± 36 561 ± 82* 531 ± 47
ПГЕ2, нг/мл 18,4 ± 0,6 25,8 ± 2,0** 21,2 ± 1,1*#
ПКК, мкмоль/мл час 71 ± 3 67 ± 4 82 ± 4*#
КК, МЕД/мл 62 ± 4 90 ± 4** 69 ± 3##
Брадикинин, нг/мл 5,5 ± 0,2 7,7 ± 0,2** 6,9 ± 0,3*#
ИЛ-1р, пкг/мл 4,8 ± 0,3 5,25 ± 0,35 4,6 ± 0,3
ФНО-а, пкг/мл 10,8 ± 0,4 13,1 ± 0,6** 10,7 ± 0,5##
Эндотелин-1, фг/мг белка 1,30 ± 0,08 2,58 ± 0,27** 1,25 ± 0,09##
Эндотелиальный фактор роста, фг/мг белка 81 ± 11 104 ± 15** 133 ± 9***#
Примечание: * - по сравнению с контролем, # - с состоянием генерализованного пародонтита, один знак - р < 0,05, два - р < 0,01, три - р < 0,001.
ния ФНО-а до нормального уровня и медиатора боли и воспаления, ПГЕ2 [8] на 18% относительно наблюдаемого при ГП позволяет сделать вывод об активации бензофурокаином репарационных процессов в ткани десны, купировании потери ткани и уменьшении болевого эффекта. При этом, по-видимому, бензофурокаин не оказывает влияния на активность ЦОГ-1, поскольку уровень тромбоксана А2, повышенный при ГП на 31%, существенно не изменяется. Установлена тесная взаимосвязь между уровнем ПГЕ2 и брадикинина (г = 0,8, р < 0,001, рисунок.)
Особенностью ГП является тяжёлое нарушение капиллярного кровообращения, обусловленное развитием эндотелиальной дисфункции, повышенным выбросом вазоконстрикторного компонента эндотелина-1 (повышается на 50%), что способствует прогрессированию глубины пародонтальных карманов, усугублению резорбции костной ткани альвеолярных отростков. Предполагается, что изменение уровня эндотелина-1 играет важную роль в регуляции экспрессии ИЛ-1р в ткани десны, а регуляция экспрессии эндотелина-1 в десне фармакологическими средствами - одной из терапевтических мишеней лечения ИЛ-1р зависимого воспаления [13].
Курсовое применение бензофурокаина нормализует уровень эндотелина-1 и, что особенно важно, активирует сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) на 64% относительно наблюдаемого в норме. Повышение экспрессии СЭФР наблюдали и при гингивите, что вместе с повышением уровня ^-1р и TNF-a рассматривается в качестве маркеров лимфогенеза [9, 15]. Выраженное повышение СЭФР под воздействием бензофурокаина может указывать на стимулирование роста лимфатических сосудов.
Применение бензофурокаина в терапии ХГП, обладающего выраженными противовоспалительными, болеутоляющими свойствами, наряду с ингибированием ЦОГ-2 и антибрадикининовой активностью позволит значительно снизить потребность в применении нестероидных противовоспалительных средств и будет способствовать восстановлению нейрогормонального дисбаланса: интерлейкина-1, тромбоксана А-2, ФНО-а, эндотелина-1 и простагландинов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Галенко-Ярошевский П. А., Иванов А. Н., Столярчук А. А. Исследование местно-анестезирующей активности в ряду производных бензофурана // Фармакология и токсикология новых продуктов химического синтеза: Сб. тез. науч.-прак. конф. - Минск, 1975. - С. 10-11.
2. Горбачева И. А., Кирсанов А. И., Орехова Л. Ю. Общесоматические аспекты патогенеза и лечения генерализованного пародонтита // Стоматология. - 2001. - № 1. - С. 26—34.
3. Попкова Л. В., Сычева Н. Л., Фаустов Л. А. и др. Патоморфологическая характеристика лечебного эффекта рексода и реамберина при обострении хронического генерализованного пародонтита // Пародонтология. - 2009. - № 1 (50). - С. 66-75.
4. Пасхина Т. С., Кринская А. В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях // Вопросы мед. химии. - 1974. - № XX (6). - С. 660-663.
5. Степанюк Г. И., Галенко-Ярошевский П. А., Столярчук А. А. и др. К фармакологии некоторых производных бензофурокаина // Сб. «Фармакология и токсикология». - Киев: «Здоров'я», 1974. - Вып. 9. - С. 159-164.
6. Степанюк Г. И., Смирнова О. В., Черняк М. Н., Борейко Н. Р. Сравнительная характеристика противовоспалительного, аналь-гетического действия вольтарена, индометацина и бензофурокаина при адъювантной болезни у крыс // Пат. физиология. - 1986. -№ 5. - С. 78-82.
7. Ansai T., Yamamoto E., Awano S. et al. Effects of periodonto-pathic bacteria on the expression of endothelin-1 in gingival epithelial cells in adult periodontitis // Clinical science. - 2002. - Vol. 103 (Suppl. 48). - P. 327-331.
8. Deinzer R., Waschul B., Herforth A. Effects of experimental gingivitis on crevicular PGE2 in a split mouth trial // J. clin. periodonto-logy. - 2004. - Vol. 31 (7). - P. 501-505.
9. Flister M. J., Wilber A., Hall K. L. et al. Inflammation induces lymphangiogenesis through up-regulation of VEGFR-3 mediated by NF-kB and Prox1 // Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 418-429.
10. Graves D. T., Li J., Cochran D. L. Inflammation and Uncoupling as mechanism of periodontal bone loss // J. dental research. - 2011. -Vol. 90 (2). - P. 143-153.
11. Keles G. C., Acikgoz G., Ayas B., Sakallioglu E., Firatli E. Determination of systemically and locally induced periodontal defects in rats // Indian j. med. res. - 2005. - № 121. - Р. 176-184.
12. Rapala-Kozik M., Bras G., Chruscicka B. et al. Adsorption of components of the plasma kinin-forming system on the surface of
Кубанский научный медицинский вестник № 6 (129) 2011
УДК 616.895.8 - 072.85 - 085 Кубанский научный медицинский вестник № 6 (129) 2011
porphyromonas gingivalis involves gingipains as the major docking platforms // Infection immunity. - 2011. - Vol. 79 (2). - P. 797-805.
13. Rikimaru T., Awano S., Mineoka T. et al. Relationship between endothelin-1 and interleukin-1|3 in inflamed periodontal tissues // Biomedical research. - 2009. - Vol. 30 (6). - P. 349-355.
14. Shaddox L. M., Wiedey J., Calderon N. L. Inflammatory markers and systemic endotoxin in aggressive periodontitis // JDR. -2011. - Vol. 90 (9). - P. 1140-1144.
Поступила 12.11.2011
Т. И. БУКАНОВСКАЯ, Р. Н. АЛБОРОВА1, А. Г. БАБАЯНЦ2
ценностные ориентации личности в свете дестигматизации
И РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНыХ ШИЗОФРЕНИЕЙ
Кафедра психиатрии с неврологией и нейрохирургией ГОУ ВПО Росздрава «Северо-Осетинская государственная медицинская академия»,
Россия, 362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40;
2Республиканская психиатрическая больница,
362000, г. Владикавказ, Московское шоссе, 6. E-mail: boukan@yandex.ru
Целью исследования являлось установление тождества и/или различий между ценностными ориентациями, имеющими отношение к высшим человеческим потребностям, у больных шизофренией и здоровых лиц. Были обследованы 47 больных с диагнозом шизофрении и шизоаффективного расстройства по МКБ-10 (средний возраст больных - 37,3±11,2 года). Психопатологическая симптоматика оценивалась по шкале PANSS, общая сумма баллов составила 90,3 ± 8,7 балла. Для исследования ценностных ориентаций (ЦО) у больных и здоровых лиц использовалась модифицированная методика М. Рокича, при этом сравнивались два показателя - частота выбора предпочтительных ЦО и их ранговая корреляция. Частота выбора предпочтительных ЦО у больных шизофренией и здоровых лиц была тождественной; также не отмечалось статистически значимых различий в характере рангового распределения ЦО. Сделан вывод о том, что в духовно-антропометрическом измерении больные шизофренией ничем не отличаются от всех остальных членов социального сообщества.
Ключевые слова: шизофрения, ценностные ориентации, дестигматизация, реабилитация.
T. I. BUKANOVSKAJA1, R. N. ALBOROVA1, A. G. BABAJANTS2
PERSON'S VALUE ORIENTATIONS IN THE LIGHT OF DESTIGMATIZATION AND REHABILITATION OF
PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA
Department of psychiatry with neurology and neurosurgery the North Ossetia state medical academy,
Russia, 362019, Vladikavkaz, street Pushkin, 40;
2Republican psychiatric hospital,
Russia, 362000, Vladikavkaz, Moskovskoe shosse, 6. E-mail: boukan@yandex.ru
Research objective was identification and-or distinctions between the value orientations, concerning the higher human needs, in patients with schizophrenia and healthy subjects. 47 patients (middle age - 37,3±11,2 years) with the diagnosis of a schizophrenia and schizoaffective disorder on ICD-10 have been surveyed. The psychopathological symptoms were estimated on scale PANSS, the total sum of points has made 90,3 ± 8,7 ball. For research of value orientations (VO) in patients and healthy was used M. Rokeach's modified technique, two indices were compared - frequency of a choice preferable VO and it rank correlation. Frequency of a choice preferable VO in patients with schizophrenia and healthy subjects was identical; also it was not marked statistically significant distinctions in character VO rank distributions. The conclusion is drawn that in spiritually-anthropometrical measurement patients with schizophrenia not differ from all other members of social community.
Key words: schizophrenia, person’s value orientations, destigmatization, rehabilitation.
Современный эпистемологический подход в изучении расстройств шизофренического спектра характеризуется «гуманитарным поворотом» и сменой парадигм в сторону социально-психологического, духовно-этического векторов [16]. Психиатрия как наука все больше расширяет свои границы и из узко отраслевого медицинского раздела превращается в «науку о человеке», пересекаясь с другими гуманитарными науками, прежде всего с психологией, социологией, а также культурологией, этнографией, философией, педагогикой и юриспруденцией [6]. смена парадигм находит свое отражение и в общем
терапевтическом подходе, который на сегодня носит по-липрофессиональный характер и включает медикаментозное лечение в сочетании с социально-психологической реабилитацией. Однако есть еще одна проблема, решить которую пока не в состоянии ни клиницисты, ни психологи, ни социологи. Это проблема стигматизации душевнобольных. Страх стать больным шизофренией -это не только страх перед болезнью, это одновременно и страх быть исключенным из общества. Есть мнение, что «негативная социальная стигма - это своего рода вторая болезнь» [7, 12]. Проблема стигматизации заключается
