CC BY
7
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Влияние бедаквилина на течение ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом
Баласанянц Г.С.1, Голубь Н.В.2, Шитов Ю.Н.1
1 Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194214, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Государственное казенное учреждение здравоохранения «Ленинградский областной противотуберкулезный диспансер», 188560, г. Сланцы, Ленинградская область, Российская Федерация
Установлено, что бедаквилин оказывает иммуномодулирующий эффект, воздействуя на макрофаги. Это вызвало опасения, что химиопрепарат может спровоцировать обострение ВИЧ-инфекции.
Цель исследования - изучение возможного влияния бедаквилина на течение инфекционного процесса у пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза.
Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование 52 пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, получавших противотуберкулезную терапию. В схему лечения туберкулеза 29 пациентам (основная группа) был включен бедаквилин; у 23 (группа сравнения) терапию осуществляли без использования этого химиопрепарата. Антиретровирусную терапию получали все пациенты. Влияние бедаквилина оценивали в интенсивную фазу лечения туберкулеза в течение 1-го (начало лечения), 4-го (середина) и 8-го месяца (завершение) терапии по числу СЭ4+-клеток и величине вирусной нагрузки. Статистическая обработка проведена с помощью пакета программ Microsoft Office, с использованием методов описательной статистики. Рассчитаны средняя арифметическая (М) и стандартное отклонение (SD). При отсутствии нормального распределения признака определены медиана и межквартильный размах [Q25; Q75]. Межгрупповые различия оценивали с помощью критериев %2, Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица; различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05.
Результаты и обсуждение. В начале интенсивной фазы лечения с использованием бедаквилина в основной и в группе сравнения уровень CD4+ был 116,4 [3,7; 379,6] и 144,5 [16,4; 560,1] клеток/мкл соответственно. После окончания интенсивной фазы лечения в основной и в группе сравнения показатели CD4+ повысились до 247,5 [20,8; 765,1] и 288 клеток/мкл [29,5; 888,5] соответственно; 8 (30,8%) и 9 (39,1%) больных в группах имели уровень >350 клеток/мкл.
В конце интенсивной фазы лечения у 92,3% пациентов основной группы вирусная нагрузка была неопределяемой, и только у 1 пациента сохранялась на уровне 46 300 копий/мл. В группе сравнения у 6 больных определяли вирусную нагрузку. Отмечено прекращение выделения возбудителя туберкулеза в 80,8% случаев в основной группе и в 65,2% случаев в группе сравнения.
Эффективность лечения по выбранным параметрам была выше в группе пациентов, получавшей бедаквилин, чем в группе сравнения.
Заключение. Бедаквилин не оказывал негативного влияния на число CD4+-клеток и величину вирусной нагрузки; прогрессирования ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, не зарегистрировано.
Ключевые слова:
туберкулез;
ВИЧ-инфекция;
бедаквилин;
CD4+-клетки;
вирусная нагрузка;
эффективность
лечения
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Баласанянц Г.С.; сбор и обработка материала, написание текста - Баласанянц Г.С., Голубь Н.В.; статистическая обработка данных - Шитов Ю.Н.; редактирование, утверждение окончательного варианта статьи - Баласанянц Г.С.
Для цитирования: Баласанянц Г.С., Голубь Н.В., Шитов Ю.Н. Влияние бедаквилина на течение ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 3. С. 26-32. 001: ИА^/ДЫ. огд/10.33029/2305-3496-2023-12-3-26-32
Статья поступила в редакцию 07.06.2023. Принята в печать 15.08.2023.
Influence of bedaquiline on the course of HIV-infection combined with tuberculosis
Balasanyants G.S.1, 1 Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Ministry of Defense of the Russian Golub N.V.2, Federation, 194214, St. Petersburg, Russian Federation
Shitov Yu.N.1 2 Leningrad Regional Tuberculosis Dispensary, 188560, Slantsy, Leningrad Region,
Russian Federation
Bedaquiline has an immunomodulatory effect by acting on macrophages, which raised concerns that bedaquiline could provoke progressing of HIV infection.
The aim was to study the possible influence of bedaquiline on the duration of HIV infection in patients with HIV-associated tuberculosis.
Material and methods. The retrospective study conducted in 52 patients with a combination of HIV infection and multidrug-resistant tuberculosis receiving anti-TB therapy. Bedaquiline was included in the tuberculosis treatment for 29 patients (main group); at 23 patients (comparison group) the therapy was carried out without this drug. All patients received antiretroviral therapy. The influence of bedaquiline was assessed in the intensive phase of tuberculosis treatment for 1 (beginning of treatment), 4 (middle) and 8 (end) months in terms of the number of CD4+-cells and the magnitude of the viral load.
Statistical processing carried out by the Microsoft Office software package using descriptive statistics methods. Arithmetic mean (M) and standard deviation (SD) were calculated. In the absence of a normal distribution of the trait, the median and interquartile range were determined [Q25; Q75]. Intergroup differences were assessed using the x2 test, the Mann-Whitney test, and the Wald-Wolfowitz test; differences were recognized as statistically significant at p<0.05.
Results and discussion. At the beginning of the intensive phase of treatment the level of CD4+-cells in the main and the comparison groups were 116.4 [3.7; 379.6] and 144.5 [16.4; 560.1] cells/pl, respectively. After the end of the intensive phase in the groups the values of CD4+-cells - increased to 247.5 [20.8; 765.1] and 288 [29.5; 888.5] cells/pl respectively, and 8 (30.8%) and 9 (39.1%) patients in main and the comparison groups had a level of more than 350 cells/pl.
At the end of the intensive phase of treatment in the main group viral load at 92.3% of cases was undetectable, and only at one patient it remained at the level of 46 300 copies/ml. In the comparison group, 6 patients had HIV viral load. The sputum conversion detected in 80.8% of cases in the main group and in the comparison group - in 65.2% of cases.
The effectiveness of treatment according to the selected parameters was higher in the group were patients treated with bedaquiline than in the comparison group.
Conclusion. Bedaquiline had no negative influence on the number of CD4+-cells and the magnitude of the viral load and progression of HIV infection in patients with HIV-tuberculosis confection was not registered.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Balasanyants G.S.; collection and processing of material, writing the text -Balasanyants G.S., Golub N.V.; statistical data processing - Shitov Yu.N.; editing, approval of the final version of the article - Balasanyants G.S.
For citation: Balasanyants G.S., Golub N.V., Shitov Yu.N. Influence of bedaquiline on the course of HIV-infection combined with tuberculosis. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (3): 26-32. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-3-26-32 (in Russian) Received 07.06.2023. Accepted 15.08.2023.
Keywords:
tuberculosis; HIV infection; bedaquiline, CD4+-cells, viral load, treatment efficacy
Несмотря на несомненные успехи в борьбе с туберкулезной инфекцией в мире и в России [1,2], проблема остается актуальной по целому ряду причин, наиболее важными из которых являются распространение туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) и сочетание ТБ и ВИЧ-инфекции [1, 3]. Достаточно часто эти 2 фактора сочетаются, что делает задачу излечения больных ТБ, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией (ТБ+ВИЧ), весьма сложной [4].
В выявлении и лечении ВИЧ-инфекции неуклонно наблюдаются позитивные достижения, однако ТБ продол-
жают диагностировать на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [5], имеются проблемы с назначением и проведением анти-ретровирусной терапии (АРТ) и приверженностью пациентов лечению. Серьезным препятствием до недавнего времени было отсутствие новых эффективных противотуберкулезных препаратов (ПТП) для лечения ТБ с МЛУ МБТ (далее -МЛУ ТБ).
Внедрение в практику здравоохранения новых химио-препаратов, включая бедаквилин, положительно повлияло на эффективность химиотерапии этой категории больных, и в настоящее время бедаквилин является ключевым
препаратом для лечения МЛУ ТБ, в том числе сочетанного с ВИЧ-инфекцией [6, 7]. В связи с этим появление публикаций об иммуномодулирующем действии бедаквилина и его влиянии на макрофаги [8, 9] вызвало опасения, что препарат может спровоцировать активацию ВИЧ-инфекции. Следует учесть, что, согласно опубликованным данным, резервуаром для ВИЧ являются не только Т-лимфоциты, но и макрофаги [10, 11]. Необходимость изучения влияния бедаквилина как иммуномодулятора на течение сочетанной инфекции ТБ+ВИЧ послужила поводом для проведения данного исследования.
Цель исследования - изучение возможного влияния бедаквилина на течение инфекционного процесса у пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и ТБ.
Материал и методы
Проведено ретроспективное исследование историй болезни 52 пациентов с ТБ+ВИЧ, отобранных случайным методом. Пациенты состояли на диспансерном учете и получали противотуберкулезную терапию в ГКУЗ «Ленинградский областной противотуберкулезный диспансер» в течение 2019-2022 гг. На момент проведения исследования они получали АРТ, в большинстве случаев с применением ламивудина, тенофовира и эфавиренза. В схему лечения ТБ 29 пациентам (основная группа) был включен бедаквилин; у 23 больных (группа сравнения) терапию проводили без использования этого химио-препарата.
Большинство в обеих группах составляли мужчины: 20 (69,0%) и 18 (78,3%) соответственно. Возраст пациентов основной группы в среднем 40,6+14,3 года, в группе сравнения - 41,6+14,1 года. В основной группе у 15 (51,7%) пациентов ТБ был выявлен впервые (зарегистрирован в год начала терапии, до этого пациенты никогда не получали ПТП). Сроки выявления ТБ варьировали, медиана составила 2,5 [1,2; 6] мес, контакт был идентифицирован у 4 (26,7%) больных, столько же пациентов не проходили флюорографическое обследование более 2 лет. Рецидивы были документированы у 14 (48,3%) пациентов, при этом общие сроки заболевания ТБ варьировали от 2 лет до 21 года, медиана -6 лет.
В группе сравнения с впервые выявленным ТБ было 13 (56,5%) пациентов, медиана срока выявления ТБ составила 1,5 [0,8; 8,4] мес, контакт зарегистрирован у 5 (38,5%) человек, а флюорографическое обследование не выполняли более 2 лет 7 (53,8%) пациентов. Рецидивы в этой группе были зафиксированы у 10 (76,9%) из 13 больных, сроки заболевания ТБ варьировали от 3 до 36 лет, медиана -6 лет.
По социальному статусу пациенты в группах также были сопоставимы: в основной группе 18 (62,1%), в группе сравнения все 23 (100%) были неработающими трудоспособного возраста. Пребывание в местах лишения свободы было отмечено соответственно в 15 (51,7%) и 10 (43,5%) случаях (по 6 пациентов в каждой группе имели длительные/неоднократные сроки заключения). Среднее или среднее специальное образование имели только 10 (34,5%) и 8 (34,8%)
человек в основной группе и группе сравнения соответственно, у остальных пациентов было неполное среднее образование.
В основной группе 58,6% из 29 пациентов курили (как правило, длительно и много), 62,8% злоупотребляли алкоголем, 44,8% употребляли наркотики (активно или в анамнезе). Среди 23 больных группы сравнения эти неблагоприятные факторы были отмечены соответственно у 78,3; 56,5 и 73,4% человек.
Сопутствующие заболевания в основной группе распределялись следующим образом: наркомания - 19 (65,5%), вирусный гепатит С (или В+С) - 18 (62,1%), алкоголизм -(51,7%), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и нервной системы - по 9 (31,0%), вирусный гепатит В -4 (13,8%) и другие заболевания - в единичных случаях. В группе сравнения наркомания была зарегистрирована у 18 (78,3%) пациентов, вирусный гепатит С - у 9 (39,1%), заболевания ЖКТ - у 7 (30,4%), алкоголизм - у 6 (26,1%), по 4 (17,4%) пациента с поражением нервной системы и неспецифическими заболеваниями легких, 3 (13,0%) -с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, по 2 пациента - с вирусным гепатитом В и поражением мочевыде-лительной системы, другие заболевания - в единичных случаях.
В основной группе среди пациентов с впервые выявленным ТБ чаще всего диагностировали диссеминированный ТБ легких (7 из 15; 46,7%) и генерализованный ТБ (4; 26,7%). Больные с рецидивами процесса также имели диссеминированный ТБ легких (8 из 14; 57,1%). У 16 (55,2%) пациентов рентгенологически обнаружили деструкции в легких. При развитии генерализованного ТБ внелегочная локализация была представлена менингитом, лимфаденитом с вовлечением периферических, внутрибрюшных лимфатических узлов, ТБ мочевыделительной системы, туберкулезным спондилитом.
В группе сравнения среди больных с впервые выявленным ТБ клинические диагнозы были аналогичными: доминировал диссеминированный ТБ легких (7 из 13; 53,8%) и генерализованный ТБ (5; 38,5%), однако при рецидивах основной клинической формой был инфильтративный ТБ легких (5 из 10; 50%). Деструкции в легких были выявлены у 14 (60,9%) больных группы сравнения; внелегочная локализация при генерализации туберкулезного процесса представлена менингитом, гонитом, экссудативным плевритом, ТБ периферических лимфатических узлов.
Все пациенты, взятые в исследование, были бактерио-выделителями. В основной группе 20 (69,0%) пациентов выделяли МЛУ МБТ (устойчивость как минимум к рифам-пицину или рифампицину и изониазиду одновременно), у 9 (31,0%) была идентифицирована широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) МБТ, что, по классификации Всемирной организации здравоохранения до 2022 г. [12], которая использовалась на момент лечения этих пациентов, означала устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, любому из фторхинолонов и одному из инъекционных хими-опрепаратов - амикацину, канамицину и капреомицину. Следует отметить, что лекарственную чувствительность МБТ изучали, выполняя различные исследования: фенотипи-
ческие (посевы на твердых и жидких питательных средах) и генотипические [варианты полимеразной цепной реакции (ПЦР)]. У 8 (27,6%) пациентов основной группы резистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП) определяли только методом ПЦР.
В группе сравнения 17 (73,9%) больных имели МЛУ МБТ, 6 (26,1%) - ШЛУ МБТ, и в 5 (21,7%) случаях МЛУ МБТ определяли только генотипическим методом.
Структура лекарственной устойчивости имела важное значение для принятия решения о назначении ПТП, в том числе бедаквилина, и в оценке характера лекарственной устойчивости. В основной группе устойчивость только к рифампицину и изониазиду выявлена у 7 (24,1%) пациентов, у остальных 22 (75,9%) обнаружили устойчивость МБТ к 3 ПТП и более, в среднем 8,3±4,4 ПТП. В группе сравнения устойчивость к рифампицину и изониазиду была у 5 (21,7%) больных, а 18 (78,3%) пациентов имели ШЛУ. В среднем больные имели устойчивость к 6,9±4,9 ПТП.
ВИЧ-инфекция у пациентов обеих групп на момент исследования была документирована на поздних стадиях: в основной группе у 14 (48,3%) больных - 4Б и у 15 (51,7%) -4В; в группе сравнения - соответственно 15 (65,2%) и 8 (34,8%), согласно Российской клинической классификации [13]. В основной группе у подавляющего большинства больных (26 из 29; 89,7%) ВИЧ-инфекция была диагностирована до выявления ТБ. Длительность течения ВИЧ-инфекции варьировала от 2 до 23 лет, медиана - 9,5 (1,8; 23,5) года, при рецидивах - 10 лет. В группе сравнения пациенты болели ВИЧ-инфекцией до выявления ТБ в 82,6% случаев (19 из 23). Сроки течения ВИЧ-инфекции варьировали от 2 лет до 21 года, медиана - 8,5 [1,6; 22,3] года. Только у 3 (10,3%) пациентов основной группы и 4 (17,4%) группы сравнения ВИЧ-инфекцию диагностировали одновременно с ТБ.
При наличии длительного анамнеза ВИЧ-инфекции пациентам, безусловно, была предложена АРТ. Однако в основной группе среди больных с впервые выявленным ТБ у 8 (53,4%) из 15 он развился на фоне прекращения АРТ, 13,3% никогда не получали АРТ, чаще всего вследствие отказа, и только у 33,5% ТБ диагностирован на фоне систематической АРТ. Среди 14 случаев рецидива в основной группе прекращение АРТ или отказ от нее сопровождался развитием рецидива ТБ соответственно в 28,6 и 21,4% случаев, однако у половины пациентов ТБ развился на фоне приема препаратов.
В группе сравнения у пациентов с впервые выявленным ТБ прекращение АРТ, ее полное отсутствие или прием антире-тровирусных препаратов не влиял на развитие ТБ (23,0; 38,5 и 38,5% соответственно). Среди больных с рецидивами данные были аналогичными - 30,0; 40,0 и 30,0% соответственно.
Для оценки влияния иммуномодулирующего действия бедаквилина на течение ВИЧ-инфекции были изучены показатели С04+-клеток. Градацию иммунодефицита и его динамику оценивали согласно клиническим рекомендациям «ВИЧ-инфекция у взрослых» (2020) [14]:
■ отсутствие или незначительный иммунодефицит -Сй4 >500 клеток/мкл;
■ умеренный иммунодефицит - Сй4 350-499 клеток/мкл;
■ выраженный иммунодефицит - Сй4 200-349 клеток/мкл;
■ тяжелый иммунодефицит - CD4 <200 клеток/мкл.
Оценивали течение ВИЧ-инфекции в ходе интенсивной фазы лечения ТБ по уровню РНК ВИЧ-1 в плазме [вирусная нагрузка (ВН)]. Неопределяемым уровнем считали ВН <50 копий/мл [13].
Эффективность бедаквилина определяли по прекращению бактериовыделения, которое идентифицировали с применением микробиологических методов (бактериоскопия по Цилю-Нильсену, посев материала на плотные и жидкие питательные среды) [14].
Статистическая обработка проведена с помощью пакета программ Microsoft Office, с использованием методов описательной статистики. Количественные переменные представляли в виде средней арифметической (М) и стандартного отклонения (SD). Вследствие несоответствия большинства выборок нормальному распределению некоторые количественные признаки представляли в виде центральной тенденции медианы и межквартильного размаха [Q25; Q75]. Межгрупповые различия определяли с помощью критерия х2, критериев Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица; различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05.
Результаты и обсуждение
Влияние бедаквилина оценивали в интенсивную фазу лечения, которая продолжалась 8 мес, согласно клиническим рекомендациям «Туберкулез у взрослых» (2020) [14]. Пациенты получали препарат в условиях контролируемой химиотерапии в стационаре. Клинико-лабораторные исследования проводили в течение 1-го (начало лечения), 4-го (середина) и 8-го месяца (завершение) интенсивной фазы терапии.
Бедаквилин назначали, согласно инструкции: в течение первых 2 нед по 400 мг 1 раз в день, далее по 200 мг 3 раза в неделю - 22 нед; всего 188 доз [15]. В условиях контролируемой терапии 188 доз получали в течение 6 мес, в последующие 2 мес бедаквилин заменяли на другой химиопрепарат, однако ввиду того что он имеет свойство накапливаться в организме, действие препарата не прекращается.
Все 188 доз получили 16 (55,2%) из 29 пациентов основной группы. 10 (34,5%) пациентов основной группы получили от 90 до 138 доз, и лечение могло оказывать непосредственное влияние на результаты исследования. 4 (10,3%) пациента прекратили лечение бедаквилином на ранних этапах (не более 74 доз) из-за развития побочных реакций (1 гепатотоксическая реакция и 2 кардиотоксиче-ские), поэтому их данные были исключены из исследования на 4-м и 8-м месяцах наблюдения. В динамике показатели CD+-клеток оценивали у 26 пациентов.
В начале лечения в основной группе уровень CD4+ варьировал в широком диапазоне - от 4 до 374 клеток/мкл, медиана - 116,4 клеток/мкл [3,7; 379,6]. В группе сравнения медиана уровня CD4+ составила 144,5 клеток/мкл [16,4; 560,1]. Различия между группами сравнения и внутри групп были недостоверными (р>0,05), однако у больных с рецидивами в обеих группах выявляли большее количество CD4+-клеток.
Динамика уровня CD4+-клеток в процессе проведения интенсивной фазы лечения туберкулеза у пациентов основной группы и группы сравнения
Сроки ис- Количество СР4+-клеток/мкл у пациентов в процессе лечения, абс. (%) Средний уровень СР4+-клеток/мкл
следова- Группы <200 350-499 >500
ния, мес <100 100-200 итого
Основная (1) 11 (37,9) 8 (27,6) 19 (65,6) 9 (31,0) 1 (3,4) - 116,4 [3,7; 379,6]
1 Сравнения (2) 6 (26,1) 8 (34,8) 14 (60,7) 6 (26,2) 3 (13,1) - 144,5 [16,4; 560,1]
Р1-2 >0,05 Р1-2 >0,05
Основная (3) 3 (11,5)| 8 (20,8) 11 (43,3) |10 (38,5) 1 (3,8) 4 (15,4) 241,5 [42,6; 840,4]
4 Сравнения (4) 4 (19,1) 5 (23,8) |9 (42,9)Ц 7 (33,3) 1 (4,8) 4 (19,0) 247,2 [14,8; 568,1]
р3-4>0,05 р1-3<0,05
Основная (5) 5 (19,2) 6 (23,1) 11 (42,3) 7 (26,9) 4 (15,4) 4 (15,4) 247,5 [20,8; 765,1]
8 Сравнения (6) 4(17,4) 6 (26,1) 10 (43,5) 4 (17,4) 5 (21,7) 4 (17,4) 288 [29,5; 888,5]
Р5-6 >0,05 Р1-5<0,05
Примечание. р - статистические различия между группами (номер группы в таблице указан в скобках).
У 11 (37,9%) из 29 пациентов основной группы показатели С04+ были <100 клеток/мкл, у 8 (27,6%) - от 100 до 200 клеток/мкл, т.е. 65,6% больных в начале лечения имели тяжелый иммунодефицит (см. таблицу) [13]. Выраженный иммунодефицит имели 9 (31,0%) больных, и только 1 (3,4%) больной был с умеренным иммунодефицитом. В группе сравнения тяжелый иммунодефицит отмечен у 14 (60,9%) из 23 пациентов: у 6 (26,1%) - до 100, у 8 (34,8%) - 100-200 клеток/мкл, выраженный - у 6 (26,1%), умеренный - у 3 (13,0%), т.е. данные были сопоставимыми.
Через 4 мес лечения уровень С04+-клеток повысился в обеих группах по сравнению с исходными данными, в основной группе это повышение было достоверным, показатель составил 241,5 клеток/мкл (42,6; 840,4) (р<0,05). Тяжелый иммунодефицит был у 11 (42,3%) из 26 пациентов [у 3 (11,5%) - <100 клеток/мкл и у 8 (30,8%) - от 100 до 200 клеток/мкл], выраженный иммунодефицит отмечен у 10 (38,5%) человек, 1 (3,9%) пациент имел умеренный иммунодефицит, а у 4 (19,2%) уровень С04+ был >500 клеток/мкл.
В группе сравнения (на этом этапе данные были только у 21 пациента) уровень С04+ составил 247,2 клеток/мкл [14,8; 568,1). У 4 (19,1%) больных обнаружили С04+ на уровне до 100 клеток/мкл, от 100 до 200 клеток/мкл -у 5 (23,8%), т.е. всего 9 (42,9%) больных имели тяжелый иммунодефицит. В 7 (33,3%) случаях отмечали выраженный, в 1 (4,7%) умеренный и в 4 (19,1%) незначительный иммунодефицит.
Окончание интенсивной фазы лечения в основной группе сопровождалось стабилизацией показателя С04+-клеток, медиана - 247,5 [20,8; 765,1] (р<0,05 по сравнению с исходными данными). Как показано в таблице, низкий уровень С04+ определяли у 5 (19,2%) пациентов; 6 (23,15%) пациентов имели уровень от 100 до 200 клеток/мкл, всего с тяжелым иммунодефицитом осталось 11 (42,3%) из 26 пациентов. У 7 (26,9%) больных был выраженный иммунодефицит, остальные 8 (30,8%) имели уровень >350 клеток/мкл, причем у половины из них (4; 15,4%) уровень С04+ нормализовался.
В группе сравнения по окончанию интенсивной фазы также установлена стабилизация уровня С04+, медиана -288 клеток/мкл [29,5; 888,5]. У 4 (17,4%) пациентов
показатель остался крайне низким, у 6 (26,1%) - от 100 до 200 клеток/мкл, тяжелый иммунодефицит выявлен у 43,5% больных. Выраженный иммунодефицит определен у 4 (17,4%) пациентов, а у 9 показатель был >350 клеток/мкл (39,1%), причем у 5 (21,7%) больных он был умеренным, а у 4 (17,4%) нормализовался.
Исследование уровня С04+-клеток как одного из основных маркеров течения ВИЧ-инфекции (равно как и ТБ) показало, что до начала лечения почти у 2/3 пациентов обеих групп был тяжелый иммунодефицит и уровень Сй4+-клеток не соответствовал норме, согласно клиническим рекомендациям по ВИЧ-инфекции [13], несмотря на то, что у 8 (27,6%) больных в основной группе и у 8 (34,8%) в группе сравнения была документирована стабилизация ВИЧ-инфекции на фоне приема АРТ. Эти данные наглядно отражают тот факт, что ТБ оказывает негативное влияние на течение ВИЧ-инфекции, так же как и ВИЧ-инфекция отягощает течение ТБ, т.е. обе инфекции утяжеляют взаимное течение.
Назначение АРТ и начало интенсивной химиотерапии уменьшили удельный вес больных с тяжелым иммунодефицитом, причем наиболее благоприятная динамика была зафиксирована по самому низкому (<100 клеток/мкл) показателю; отсутствие статистической достоверности можно объяснить только малой выборкой. Снижение было одинаковым в обеих группах, как и увеличение числа пациентов с незначительным иммунодефицитом. Это указывает на то, что отсутствуют различия между группами в темпах нормализации уровня Сй4+-клеток и бедаквилин в краткосрочной перспективе не оказывал негативного влияния на течение ВИЧ-инфекции.
Окончание интенсивной фазы лечения сопровождалось стабилизацией иммунного статуса больных ВИЧ+ТБ: ни по одной градации иммунодефицита не получено ни положительной, ни отрицательной динамики по сравнению с результатами обследования на 4-м месяце терапии. Можно констатировать, что бедаквилин, будучи иммуно-модулятором [8, 9], не оказывает негативного влияния на уровень Сй4+-клеток у больных, причем стабильность показателей на 4-м и, главное, на 8-м месяце лечения, когда пациенты уже не получали препарат, подтверждает этот вывод.
Оценка ВН показала, что до начала лечения в основной группе этот показатель варьировал в широком диапазоне -от неопределяемой до > 1х106 копий/мл. В разные годы трактовка понятия «неопределяемый уровень» РНК ВИЧ-1 различалась, и его величина варьировала от <250 до <40 копий/мл, что было обусловлено техническими возможностями тест-систем ПЦР. В проведенном исследовании неопределяемый уровень РНК ВИЧ трактовали как <50 копий/мл. Ограничения ретроспективного исследования, а также кратность выполнения клинико-лабораторного обследования, регламентируемая клиническими рекомендациями «ВИЧ-инфекция у взрослых» [13], не всегда совпадала с этапами противотуберкулезной терапии, что снизило возможность анализа этого показателя.
В начале лечения неопределяемая ВН была только у 3 (18,75%) больных; столько же пациентов имели ВН <100 копий/мл, по 1 пациенту имели ВН в пределах 10004999 и 10 000-99 999 копий/мл, у 2 (12,5%) пациентов показатель был <1х106 копий/мл, и 5 (31,25%) пациентов имели ВН >1х106 копий/мл. В конце интенсивной фазы лечения 12 (92,3%) из 13 пациентов, у которых к этому сроку было выполнено исследование, имели ВН ниже уровня определения (р<0,05), и только у 1 пациента ВН сохранялась на уровне 46 300 копий/мл.
В группе сравнения до начала лечения неопределяемая ВН обнаружена в 2 (11,8%) случаях, по 2 пациента имели разные градации, от 250-999 до 4999 копий/мл (11,8 и 11,8%), и у 11 из 17 пациентов отмечены высокие показатели ВН - у 3 (17,5%) от 10 000 до 99 999 копий/мл, у 6 (35,3%) - от 100 000 до 1х106 копий/мл и у 2 (11,8%) -более 1х106 копий/мл. К концу интенсивной фазы лечения у 10 (62,5%) из 16 пациентов, которым к этому периоду были выполнены исследования, ВН была ниже уровня определения, однако в этой группе были 6 пациентов: 3 (18,75%), 2 (12,5%) и 1 (6,25%), у которых показатель варьировал в пределах 250-1000-4999 и 10 000-99 999 копий/мл.
Существенное уменьшение ВН, вплоть до показателей ниже уровня определения в обеих группах в процессе лечения сочетанной ВИЧ-инфекции и ТБ в интенсивной фазе, отражает положительное влияние как АРТ, так и терапии ТБ на течение ВИЧ-инфекции. Возможно, не последнюю роль играет фактор контролируемости лечения в условиях фтизиатрического стационара. Большая частота показателей с уровнем ВН ниже уровня определения в основной группе (92,3 против 62,5%) требует дополнительного углубленного изучения на большем клиническом материале, однако уже сейчас можно заключить, что активация макрофагов бедаквилином, составляющая иммуномодулирующий эффект химиопрепарата [8, 9], не сопровождается повышением ВН и прогрессированием ВИЧ-инфекции.
Эффективность противотуберкулезной терапии определяли по показателю прекращения бактериовыделения. Анализ результатов лечения показал, что у 26 пациентов основной группы, завершивших интенсивную фазу и получавших значительную часть доз бедаквилина, абациллиро-вание наступило в 21 (80,8%) случае, тогда как у 5 (19,2%) пациентов бактериовыделение сохранялось до конца интен-
сивной фазы лечения. В группе сравнения прекращение бактериовыделения отмечено у 15 (65,2%) из 23 пациентов, не удалось добиться эффекта абациллирования у 8 (34,8%). Прекращение бактериовыделения подтверждено многократными бактериоскопическими и культуральными исследованиями мокроты.
В основной группе в конце 1-го месяца лечения 12 (57,1%) пациентов прекратили выделять МБТ, в конце 2-го месяца -6 (28,6%), к концу 3-го месяца - 2 (9,5%), к концу 4-го месяца - 1 (4,8%). Большинство пациентов (85,7%) прекратили бактериовыделение в течение первых 2 мес лечения. В группе сравнения результаты лечения ТБ были аналогичными: количество абациллированных пациентов составило 12 (52,2%), 4 (17,4%), 3 (13,0%) и 2 (8,7%) соответственно. Большинство пациентов - 16 (69,6%) также перестали выделять МБТ в первые 2 мес лечения.
Назначение этиотропной терапии в виде определенного набора ПТП имеет основной целью уничтожение микобак-терий; при этом большая часть МБТ должна быть уничтожена в интенсивную фазу. В связи с этим на данном этапе лечения прекращение бактеривыделения является важным показателем эффективности лечения. Эффективность интенсивной фазы лечения в основной группе была выше, чем в группе сравнения, - 80,8% против 65,2%, достигая требуемых Всемирной организацией здравоохранения показателей [1]; при этом темпы абациллирования были схожими. Следует отметить, что наряду с бедаквилином пациенты получали различные ПТП резервного ряда [15], среди которых доминировали циклосерин и фторхинолоны. В схемах противотуберкулезной терапии основной группы и группы сравнения частота назначения ПТП была сопоставимой, однако в основной группе пациенты получали линезолид, которого не было у больных группы сравнения (20-76,9%), что могло повлиять на эффективность лечения по показателю прекращения бактериовыделения в этой группе.
Заключение
Выполненное исследование показало, что бедаквилин не оказывал негативного влияния на уровень Сй4+-клеток, в процессе лечения их количество в крови повысилось. Окончание интенсивной фазы лечения сопровождалось стабилизацией уровня Сй4+-клеток, что требует дополнительного осмысления как с точки зрения эффективности лечения ВИЧ-инфекции, так и с точки зрения перспектив противотуберкулезной терапии. Применение бедаквилина у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с ТБ, не приводило к повышению вирусной нагрузки и прогрессированию ВИЧ-инфекции. В группе пациентов, получавших бедаквилин, вирусная нагрузка к концу интенсивной фазы лечения была ниже определяемого уровня практически у всех пациентов. В группе сравнения вирусная нагрузка также уменьшилась. У 26 пациентов основной группы, завершивших интенсивную фазу лечения с включением бедаквилина, абациллирование наступило в 80,8% случаев, а в группе сравнения - в 65,2% случаев. Эффективность лечения пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и ТБ, получавших бедаквилин, была выше, чем в группе сравнения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Баласанянц Гоар Сисаковна (Goar S. Balasanyants)* - доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиатрии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: baLasanjanz@maiL.ru https://orcid.org/0000-0001-6709-6789
Голубь Николай Валерьевич (Nikolay V. Golub) - главный врач ГКУЗ «Ленинградский областной противотуберкулезный диспансер», Сланцы, Ленинградская область, Российская Федерация E-mail: elula.14@gmail.com https://orcid.org/0009-0004-6554-5340
Шитов Юрий Николаевич (Yuri N. Shitov) - доцент кафедры фтизиатрии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: tvshitova@mail.ru https://orcid.org/0009-0001-3951-0513
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report, 2021. Geneva : WHO, 2021. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240037021
2. Васильева И.А., Тестов В.В., Стерликов С.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в годы пандемии COVID-19 - 2020-2021 гг. // Туберкулез и болезни легких. 2022. Т. 100, № 3. С. 6-12. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-3-6-12
3. Стерликов С.А., Васильева И.А., Михайлова Ю.В., Кудрина В.Г., Тестов В.В. Новое определение и эпидемиология туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза в 2020 году // Туберкулез и болезни легких. 2023. Т. 101, № 2. С. 14-19. DOI: https://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-2-14-19
4. Абдуллаев Р., Комисарова О., Герасимов Л. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных: распространенность, клинические проявления, эффективность лечения // Врач. 2018. Т. 29, № 11. С 11-16. DOI: https://doi.org/10.29296/25 877305-2018-11-02
5. Афанасьев Е.И., Русских О.Е. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции в мире и в Российской Федерации // РМЖ. 2021. № 3. С. 24-26.
6. Жукова Е.М., Кульчавеня Е.В. Эффективность и безопасность комбинированной терапии, включающей бедаквилин, у мультиморбидного ВИЧ-позитивного больного туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. 2022. Т. 100, № 6. С. 53-58. DOI: https://doi.org/ 10.21292/2075-1230-2022-100-6-53-58
7. Русских О.Е., Савинцева Е.В., Кудлай Д.А., Кривошеева Ж.И. Эффективность и безопасность применения препарата бедаквилин в режимах лечения у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в Удмуртской Республике // Туберкулез и болезни легких. 2023. Т. 101, № 2. С. 80-86. DOI: https://doi.org/ 10.58838/2075-1230-2023-101-2-80-86
REFERENCES
8. Genestet Ch., Bernard-Barret F., Hodille E., Ginevra C. et al. Antituberculous drugs modulate bacterial phagolysosome avoidance and autophagy in Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages // Tuberculosis (Edinb). 2018. Vol. 111. P. 67-70. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.tube.2018.05.014
9. Giraud-Gatineau A., Coya J.M., Maure A., Biton A., Thomson M., Bernard E.M. et al. The antibiotic bedaquiline activates host macrophage innate immune resistance to bacterial infection // Elife. 2020. Vol. 9. Р. e55692. DOI: https://doi.org/10.7554/ eLife.55692
10. Honeycutt J.B., Thayer W.O., Baker C.E., Ribeiro R.M., Lada S.M., Cao Y. et al. HIV persistence in tissue macrophages of humanized myeloid-only mice during antiretroviral therapy // Nat. Med. 2017. Vol. 23, N 5. P. 638-643. DOI: http:// doi:10.1038/nm.4319
11. Mascarau R., Woottum M., Fromint L., Gence R., Cantaloube-Ferrieu V., Vahlas Z., et al. Productive HIV-1 infection of tissue macrophages by fusion with infected CD4+ T cells // J. Cell. Biol. 2023. Vol. 222, N 5. P. e202205103. DOL: http:// doi: 10.1083/jcb.202205103
12. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment//WHO/CDS/TB/2019.3. Geneva: World Health Organization, 2019. URL: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/
13. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации ВИЧ-инфекция у взрослых. МКБ 10: B20, B21, B22, B23, B24, Z21, 2020 . ID:79. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/79_1
14. Министерство здравоохранения Российской Федерации Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых. МКБ 10: А15-А19, 2020. ID: КР16/1. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/943
15. Инструкция по применению бедаквилина // Регистр лекарственных средств. URL: https://www.rlsnet.ru/active-substance/bedakvilin-3187
1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report, 2021. Geneva: WHO, 2021. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240037021
2. Vasil'eva I.A., Testov V.V., Sterlikov S.A. The epidemic situation of tuberculosis during the COVID-19 pandemic - 2020-2021. Tuberkulez i bolezni legkih [Tuberculosis and Lung Diseases]. 2022; 100 (3): 6-12. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-3-6-12 (in Russian)
3. Sterlikov S.A., Vasil'eva I.A., Mikhailova Yu.V., Kudrina V.G., Testov V.V. New definition and epidemiology of extensively drug-resistant tuberculosis of Mycobacterium tuberculosis in 2020. Tuberkulez i bolezni legkih [Tuberculosis and Lung Diseases]. 2023; 101 (2): 14-9. DOI: https://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-2-14-19 (in Russian)
4. Abdullaev R., Komisarova O. Gerasimov L. Tuberculosis in HIV-infected people: prevalence, clinical manifestations, treatment efficiency. Vrach [The Doctor]. 2018; 29 (11): 11-6. DOI: https://doi.org/10.29296/25877305-2018-11-02 (in Russian)
5. Afanasiev E.I., Russkikh O.E. Modern trends in the epidemiology of tuberculosis and HIV infection worldwide and in the Russian Federation. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2021; 3: 24-6. (in Russian)
6. Zhukova E.M., Kulchavenya E.V. Efficacy and safety of combination therapy, including bedaquiline, in a multimorbid HIV-positive patient with multidrug-resistant tuberculosis. Tuberkulez i bolezni legkih [Tuberculosis and Lung Diseases]. 2022; 100 (6): 53-8. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-6-53-58 (in Russian)
7. Russkikh O.E., Savintseva E.V., Kudlay D.A., Krivosheeva Zh.I. Efficacy and safety of the drug bedaquiline in treatment regimens in patients with tuberculosis associated with HIV infection in the Udmurt Republic. Tuberkulez i bolezni legkih [Tuberculosis and Lung Diseases]. 2023; 101 (2): 80-6. DOI: https://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-2-80-86 (in Russian)
* Автор для корреспонденции.
8. Genestet Ch., Bernard-Barret F., Hodille E., Ginevra C., et al. Antituberculous drugs modulate bacterial phagolysosome avoidance and autophagy in Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages. Tuberculosis (Edinb). 2018; 111: 67-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tube.2018.05.014
9. Giraud-Gatineau A., Coya J.M., Maure A., Biton A., Thomson M., Bernard E.M., et al. The antibiotic bedaquiline activates host macrophage innate immune resistance to bacterial infection. Elife. 2020; 9: e55692. DOI: https://doi.org/10.7554/ eLife.55692
10. Honeycutt J.B., Thayer W.O., Baker C.E., Ribeiro R.M., Lada, S.M., Cao Y., et al. HIV persistence in tissue macrophages of humanized myeloid-only mice during antiretroviral therapy. Nat Med. 2017; 23 (5): 638-43. DOI: http://doi:10.1038/ nm.4319
11. Mascarau R., Woottum M., Fromint L., Gence R., Cantaloube-Ferrieu V., Vahlas Z., et al. Productive HIV-1 infection of tissue macrophages by fusion with infected CD4+ T cells. J Cell Biol. 2023; 1: 222 (5): e202205103. DOI: http://doi: 10.1083/jcb.202205103
12. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. Geneva: World Health Organization, 2019. https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resis tant-TB-treatment/en/
13. Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical Recommendations HIV Infection at Adults. ICD 10: B20, B21, B22, B23, B24, Z21, 2020. ID: 79. https:// cr.minzdrav.gov.ru/schema/79_1
14. Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical Recommendations Tuberculosis at Adults. ICD 10: A15-A19, 2020. ID: КР16/1. http://cr.rosminzdrav. ru/#!/recomend/943
15. Instructions for the use of bedaquilin. Register of Medicinal Products. https://www.rlsnet.ru/active-substance/bedakvilin-3187
