CC BY
69
Влияние аспирина на тромбоцитарное звено гемостаза у пациентов с метаболическим синдромом
А.Г. Геннадиник, А.А. Нелаева <
Курс эндокринологии кафедры госпитальной терапии I (зав. — проф. А.А. Нелаева) Тюменской государственной медицинской академии I
(ректор — проф. Э.А. Кашуба), Тюмень I
ж етаболический синдром — комплекс заболе-|\/| ваний, связанных с высоким коронарным
УХ риском. Известно, что применение аспирина является эффективной мерой снижения риска коронарного тромбоза. Однако все чаще появляются описания случаев резистентности к аспирину. Были попытки объяснить неэффективность действия аспирина неселективным подавлением синтеза цикло-оксигеназы (ЦОГ)[3]. Аспирин подавляет не только ЦОГ2, под влиянием которой из арахидоновой кислоты образуется тромбоксан А2, стимулятор агрегации тромбоцитов, но и ЦОГр регулирующая синтез вазопротекторных простагландинов, в частности простациклина. Тем не менее даже применение малых доз аспирина (75 мг), блокирующих синтез тромбоксана без блокады простациклина, не уменьшают процент случаев резистентности к аспирину (E.J. Topol, 2003). Резистентность к аспирину встречается в 5—40% случаев. Считается, что неэффективность аспирина наблюдается у пациентов с тяжелым течением атеросклероза, повторными обострениями ИБС и высоким уровнем коронарного риска [12].
Целью нашей работы было изучение влияния аспирина на тромбоцитарное звено гемостаза у больных с метаболическим синдромом.
Объем и методы исследования
Нами обследовано 210 пациентов с метаболическим синдромом, 100 человек принимали аспирин в суточной дозе 75 мг, 110 - получали 125 мг аспирина в сутки. Длительность приема от 2 мес до 3 лет. В качестве группы сравнения обследованы 34 практически здоровых человека, сопоставимых по возрасту и полу. В исследование не включались больные с геморрагическим диатезом, получавшие лечение фибринолитическими препаратами, с новообразованиями, принимающие кортикостероиды и иммунодепрессанты, с обострениями очагов хронической инфекции.
Протокол настоящего обследования включал антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ); измерение артериального давления. У пациентов в сыворотке крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания, определялись уровни гликемии, гликированного гемоглобина, проводилось исследование агрегации тромбоцитов, липидограммы, ФНО-а, уровня базального инсулина с определением индекса инсулинорезистентности (индекс Саго). Для определения фактора некроза опухолей (ФНО-а) использовался твердофазный иммуноферментный метод.
Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Randox» на автоанализаторе «Centrifichem-бОО», ХС липопроте-инов высокой плотности (ЛПВП) — тем же методом после осаждения из сыворотки липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфоро-вольфраматом магния. ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald.: ХС ЛПНП (ммоль/л) = ХС - (ТГ:2,2 + ХС ЛПВП).
Тромбоцитарное звено гемостаза изучали с помощью фотометрического метода на лазерном анализаторе «230-LA» (НПФ «Биола»). Оценивали спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов с использованием в качестве индуктора 105 мкмоль АДФ. Кроме традиционного турбидиметрического метода регистрации светопропускания, агрегация тромбоцитов оценивалась модифицированным методом исследования агрегации тромбоцитов (по Габбасову 3.А., 1989), в основе которого лежит анализ флуктуаций светопропускания, вызванных случайным изменением числа частиц в оптическом канале (ФСП-МЕТОД). Разница между светопропускающей способностью плазмы до начала агрегации и после достижения максимальной агрегации характеризует степень агрегации, измеряется в процентах от светопропускания бедной тромбоцитами плазмы (БТП); за 0% принято светопропускание обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП).
Состояние углеводного обмена оценивали по уровню базальной и постпрандиальной гликемии. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом на глюкометре «Эксан-Г». Для оценки компенсации сахарного диабета, наряду с общепринятыми критериями, определяли уровень гликированного гемоглобина (HbAlc).
Иммунореактивный инсулин в плазме крови оценивался методом «одношагового» сэндвичего иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов фирмы «DSL».
Результаты и их обсуждение
У 17 человек (8%) обнаружена резистентность к аспирину, что подтверждалось стабильно высоким уровнем агрегационной активности тромбоцитов. У всех пациентов данной группы наблюдалось увеличение степени агрегации тромбоцитов (275,5±12,3%), определяемое как максимальное приращение светопропускания после добавления индуктора. Скорость агрегации (максимальный наклон кривой светопропускания) увеличивалась по сравнению с контролем более, чем в 1,5 раза.
Лечение
Сахарный лиабет
Максимальное значение среднего размера агрегатов (7,78+0,25) после добавления индуктора, а также скорость роста кривой среднего размера агрегатов (15,4+0,75 ед/мин) (максимальный наклон) — выше, чем в контрольной группе. Время образования агрегатов (61,8+3,2 с), как и время достижения максимальной скорости агрегации (29,14+1,3 с), достоверно меньше, чем у здоровых (соответственно 73,8±2,7 и 35± 1,7 с). В то же время имела место тенденция к увеличению спонтанной агрегации по сравнению с показателями группы контроля (см. таблицу).
В группе лиц с обнаруженной аспиринрезис-тентностью 10 человек принимали аспирин в суточной дозе 125 мг, 7 — 75 мг аспирина в сутки. Из 17 человек — 9 мужчин и 8 женщин (средний возраст 55,6+3,6 лет).
У 8 пациентов — ожирение соответствовало I степени, у 4 — II, у 2 больных было ожирение 111 степени, 3 — имели избыток массы тела. Средний индекс массы тела составил 34,2+4,4 кг/м2. Окружность талии в среднем 116±4,5 см. ОТ/ОБ — 1,06±0,01. У всех зарегистрировано ожирение по абдоминальному типу.
9 человек страдали сахарным диабетом 2 типа (СД 2) и получали сахароснижающие препараты, производные сульфонилмочевины. У 5 больных обнаружено нарушение толерантности к углеводам (НТУ) в стадии компенсации углеводного обмена на фоне диетотерапии; у 3 — инсулинорезистент-ность (индекс Саго меньше 0,33) в стадии компенсированного углеводного обмена, с отягощенным наследственным анамнезом по СД 2; 12 человек страдали артериальной гипертонией (АГ) 111 стадии, некомпенсированной гипотензивными препаратами. Гипотензивная терапия у этих пациентов проводилась комбинацией диуретиков, антагонистов кальция, а также ингибиторами АПФ. У 5 больных — компенсированная АГ II стадии; 10
ФНО-а, пг/мл
СД 2 60,4
| - —1Г ■ ■ Т і и
Рис. 1. Содержание ФНО-а в группе пациентов с резистентностью к аспирину.
больных перенесли инфаркт миокарда, у 7 — была ишемическая болезнь сердца, ФК II.
У всех обследованных отмечали нарушения липидного обмена. Средний уровень ХС ЛПВП у пациентов — 52+1,01 мг/дл против среднего в группе 45,3±2,3 мг/дл. Средний уровень ХС ЛПНП 125±0,75 мг/дл против среднего в группе 115,1 ± 0,8 мг/дл.
Среднее содержание ФНО-а в сыворотке крове составило 82,8 ± 8,7 пг/мл. Средний уровень ФНО-а среди пациентов, страдающих СД 2 типа — 60,4±4,1 пг/мл.; уровень ФНО-а в группе с НТУ — 107,4+19,7 пг/мл. В группе пациентов с инсулинорезистентностью без нарушения углеводного обмена средний уровень ФНО-а — 109+11,6 пг/мл (см. рисунок 1). Углеводный обмен у 9 пациентов, страдающих СД 2 типа, был на уровне субкомпенсации (НЬА1с>6,5%; но <7%). У пациентов с НТУ уровень НЬА1с был <6,5%.
Характеристика агрегационной активности у пациентов с резистентностью к аспирину
Параметры агрегационной активности Контроль Группа резистентных к аспирину
Максимальное значение среднего размера агрегатов, отн. ед. 6,82±0,39 7,78±0,25 *
Т образования максимального значения среднего размера агрегатов, сек 73,8±2,7 61,8±3,2**
Максимальная скорость роста кривой среднего размера, отн. ед./мин 13,0±0,92 15,4±0,75*
Т достижения максимальной скорости роста кривой среднего размера агрегатов, сек 35±1,7 29,14±1,3*
Степень агрегации, % 80,9±14,7 275,5±12,3***
Т достижения максимальной степени агрегации, с 220,1 ±12,3 185±11,5*
Скорость агрегации, % в мин. 9,4±1,4 15,7±2,8*
Т достижения максимальной скорости агрегации, с 43,9±1,8 31,6±1,5**
Количество тромбоцитов і 10 9/л 343,4±27,3 257±24,3*
Спонтанная агрегация, отн. ед. 2,63±0,4 4,2±0,63*
Достоверность различий по отношению к группе здоровых: * р<0,05; * * р<0,01; *** р<0,001.
15
33
Сахарный лиабет
Лечение
Наибольший процент неуспешного лечения аспирином наблюдался среди пациентов с высоким риском кардиоваскулярных катастроф. Для всех аспиринрезистентных пациентов характерны нарушения липидного спектра, у 59% резистентных к лечению аспирином пациентов имелся в анамнезе инфаркт миокарда, у 71% — некомпенсированная артериальная гипертония, у всех пациентов данной группы зарегистрирован повышенный уровень ФНО-а.
Традиционно аспирин применялся исключительно как антитромбоцитарный препарат, новые данные (Patrick Vallance, 2002) говорят о том, что профилактический прием аспирина положительно влияет на эндотелий в условиях воздействия на него патогенных факторов, но при этом не подавляет ФНО-а — цитокина, связь которого с эндотелиальной дисфункцией была продемонстрирована многими исследователями [6,7,11]. Это, возможно, объясняется тем, что несмотря на многообразие вазопротекторных свойств (регуляция синтеза противовоспалительного вещества — аденозина, уменьшение окисления липопротеи-дов низкой плотности; подавление транскрипции гена ЦОГ 2, механизм терапевтического действия аспирина не распространяется на иммунные механизмы поражения сосудов, вызванные провос-палительными цитокинами.
В настоящее время не исключается возможность рассматривать атерогенез как хронический иммуновоспалительный процесс. Провоспали-тельные цитокины способны усиливать эндотелиальную дисфункцию, модулируя экспрессию различных семейств адгезивных молекул. Кроме того, они участвуют в процессе дестабилизации бляшек, тромбообразовании, развитии ангиоспа-стических реакций, опосредуя, таким образом, все основные патогенетические механизмы ишемии миокарда [2, 5— 7, 13].
Продукция ФНО-а осуществляется в процессе взаимодействия моноцитов, активированных в условиях окислительного стресса, с эндотелиальными клетками. Цитотоксический эффект ФНО-а в значительной степени обусловлен индукцией
внутриклеточного образования активных форм кислорода в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Супероксид-анион инактивирует оксид азота, способствуя образованию пероксинитрита. Вследствие гиперпродукции суперокидного аниона снижается эффективность 1ЧО-опосредуемой сосудистой дилатации, увеличивается продукция тромбоцитарного медиатора АДФ [8]. Не случайно для профилактики аспирин-резистентности эффективно применяется комбинированная антитромбоцитарная терапия, в частности, препарат клопидо-грел, механизм действия которого связан с блокадой специфического субтипа рецепторов к АДФ (Р2У12) [13].
Помимо антитромбоцитарных средств в лечении пациентов с ИБС целесообразно использовать препараты с комплексным действием на воспалительные процессы атерогенеза, а именно, стати-ны и фибраты. Клиническую эффективность статинов связывают с их способностью производить так называемые плейотропные «нелипидные» эффекты, к которым относят подавление воспалительной реакции, положительное действие на функциональное состояние эндотелия, влияние на гемостаз [4]. Фибраты, являясь РРАИ. активаторами, уменьшают инсулинорезистентность, подобно препаратам сенситайзерам из группы пи-оглитазонов [1]. Они уменьшают системный клеточный и гуморальный воспалительный ответ и могут, подобно статинам, влиять на процессы атеросклеротического поражения сосудов.
Выводы
1. У 8% пациентов с метаболическим синдромом обнаружена резистентность к терапии аспирином.
2. Аспиринрезистентность у пациентов с метаболическим синдромом сопряжена с высокой концентрацией ФНО-а.
3. ФНО -а может служить маркером тяжести атеросклеротического поражения сосудов у пациентов с метаболическим синдромом и основанием для проведения комплексной профилактики обострения ИБС и сердечно-сосудистой смертности, для чего представляется целесообразным использование препаратов группы статинов и фибратов.
Литература
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. //Сахарный диабет. - 2001. -№ 1,-С. 28-36.
2. Балахонова Т.В. // Тер. архив. - 1998.- № 4. - С. 15-19.
3. Белоусов Ю.Б., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы. Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». // РМЖ. 2001. Т. 9 № 12. С. 487. http://www.rmi.rU/rmi/t9/n 12/487.Ь1т
4. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. // Пробл. эндокринол. -2001. - Т.47. -№5. - С. 35-39.
5. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. // Кардиология. - 1998. -№9.-С. 68-76.
6. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. // Тер. архив. - 1997. -№ 6. - С. 75-78.
. ■ ж* - ■ = ;
7. Мордовии В.Ф., Рипп Т.М., и др. // Материалы Всероссийской научнопрактической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечение артериальной гипертензии». -М., 2001. - С. 158.
8. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донатры оксида азота в кардиологии. - М., 1998. .
9. Шахмалова М.И., Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Дедов. //
Тер. архив. -1999. - Т. 68. - №6. - С.43-46.
10. Шестакова М.В.// Сахарный диабет. -1999. - №3. - С. 1 9-23.
1 1. Cook S.A., Wilson Р.А. // Eur Heart J. - 1 999. - №20. - Р. 1 619-1 629.
1 2. Eikelboom J.W. et al. // Circulation. - 2002. - V. 105. - P. 1650-1655.
1 3. Mehta S., Yusuf S., Peters R. et al. // Lancet. - 2001. - V. 358. -P. 527-533.
m
