CC BY
33
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616.12-008.1:616.08-085
ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ МОНОТЕРАПИИ ЛОЗАРТАНОМ НА ПРОЦЕССЫ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
Р.Х. Гимаев, В.А. Разин, В.И. Рузов,
О.В. Шамеева, Н.О. Арутюнян, К.Ю. Макеев
ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет»
В ходе настоящей работы проведена оценка изменений электрических параметров сердца у пациентов с артериальной гипертонией на фоне 36-недельной антигипертензивной монотерапии блокатором рецепторов ангиотензина II - лозартаном. По результатам исследования нами установлено, что терапия лозартаном способствует улучшению электрических процессов в сердце, приводя к уменьшению негомогенности процессов репо-ляризации и деполяризации предсердий и желудочков. Это выразилось в достоверном уменьшении дисперсии волны деполяризации предсердий, а также дисперсии интервала <2Т. Монотерапия лозартаном способствует уменьшению потенциалов замедленной фрагментированной деполяризации в виде снижения частоты регистрации поздних потенциалов предсердий и желудочков, а также уменьшения числа локальных пиков на протяжении комплекса ((ИЗ. Улучшение электрических процессов в сердце на фоне терапии лозартаном ассоциируется с уменьшением частоты возникновения аритмий.
Ключевые слова: артериальная гипертония, электрическое ремоделирование.
Введение. Согласно современной модели аритмогенеза, развитие нарушений ритма сердца обусловлено наличием структурной патологии сердца, которая под воздействием преходящих функциональных факторов на фоне специфических электрофизиологических изменений (в рамках электрического ремоделирования) превращается в нестабильный аритмогенный субстрат [8]. Следует отметить, что в процессе формирования и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ) участвует целый ряд механизмов, которые при определенных условиях могут лежать в основе развития нарушений сердечного ритма [9]. Пациентов с АГ характеризует широкий спектр наджелудочковых и желудочковых аритмий, являющихся клиническими эквивалентами процессов электрического ремоделирования миокарда [10, 11].
В связи с этим для максимального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ необходимо не только достижение целевых значений АД, но и своевременное выявление пациентов с высоким риском жизнеугрожающих аритмий с целью дифференцированного подбора фармакологических препаратов, обладающих наряду с гипотензивным еще и антиаритмическим свойством.
Цель исследования. Комплексная оценка динамики электрических показателей сердца у больных АГ на фоне антигипертен-зивной монотерапии антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II) - лозартаном.
Материалы и методы. Динамический контроль за электрическими показателями сердца проведен у 72 больных АГ Ш степени (34 мужчины, 38 женщин, средний возраст - 48,5±7,4 года). Средняя терапевтиче-
ская доза лозартана составила 50 мг в сут. У больных, не достигших целевых значений АД, через 1 мес. дозу препарата увеличивали. Максимальная доза лозартана составляла 100 мг в сут. Повторное исследование проведено всем пациентам через 36 нед. монотерапии. Из исследования исключались пациенты, имеющие в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения, мерцательную аритмию, злокачественные и аутоиммунные заболевания, симптоматическую АГ, сердечную недостаточность III-IV ФК по NYHA, сахарный диабет. Измерения электрических свойств миокарда проводились по данным стандартной ЭКГ по 12 отведениям, ЭКГ высокого разрешения (ЭКГ ВР) с анализом поздних потенциалов предсердий (I IIIII), желудочков (ППЖ) и спектрально-временным картированием (СВК) комплекса QRS.
Регистрацию ЭКГ проводили на аппарате «Поли-Спектр 8/ЕХ.» («Нейрософт», Россия). Определяли следующие параметры: дисперсию волны зубца Р (dP), мс; продолжительность корригированного интервала QT (QT^, мс, а также его дисперсию (dQTc), мс. Дисперсию интервалов рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным значениями показателя.
Регистрацию ЭКГ ВР осуществляли с помощью электрокардиографа «КАRDi+ЭКГ ВР» («МКС», Россия). Выявление ППЖ проводилось на основании автоматического алгоритма вычисления значений трех показателей: продолжительности фильтрованного комплекса QRS (Total QRS) и низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов терминальной части комплекса QRS (Under 40uV), мс; среднеквадратичной амплитуды последних 40 мс комплекса QRS (Last 40ms), мкВ. Критериями патологической ЭКГ ВР считали: TotEl QRS>110 мс; Under 40uV>38 мс; Last 40ms<20 мкВ. Наличие по крайней мере двух из перечисленных критериев позволяло диагностировать ППЖ. При анализе ППП вычисляли: 1) продолжительность фильтрованной волны деполяризации предсердий Р (FiP) и сигналов ниже 5 мкВ предсердной волны Р (Under 5uV), мс; среднеквадратичные амплитуды волны Р (Total P), а также последних 20 мс зубца Р (Last 20ms), мкВ. При
увеличении продолжительности FiP более 125 мс диагностировали ППП.
Для СВК использован метод быстрого преобразования Фурье с применением множественных узкополосных фильтров. Оценка результатов СВК проводилась в трех ортогональных отведениях (X, Y, 2). При анализе спектрально-временных карт комплекса QRS проводилась количественная оценка локальных пиков на всем частотном диапазоне, учитывался их характер по амплитуде и частоте. В зависимости от частоты все локальные пики делились на низкочастотные (менее 40 Гц), средней частоты (40-90 Гц) и высокочастотные (более 90 Гц), в зависимости от амплитуды - на низкоамплитудные (менее 40 мкВ) и высокоамплитудные (более 40 мкВ). Наличие низкоамплитудных (менее 40 мкВ) высокочастотных (90-150 Гц) колебаний свидетельствовало о существовании фрагментирован-ной электрической активности.
Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного пакета Statistica 6.0. В обследованных группах больных количественные признаки представлялись в виде M±Sd. Достоверность различий количественных признаков оценивалась при помощи ^критерия Стьюдента (при параметрическом распределении) для зависимых групп и критерия Вилкоксона (при непараметрическом распределении). Статистически значимые различия качественных признаков оценивались с помощью критерия %2. Вероятность того, что статистические выборки достоверно различались друг от друга, существовала при р<0,05.
Результаты и обсуждение. При анализе изменений показателей 12-канальной ЭКГ через 36 нед. терапии лозартаном было установлено статистически значимое уменьшение дисперсии зубца Р с 46,75±9,19 до 43,04±9,43 мс (р=0,013).
При оценке показателей гетерогенности реполяризации на фоне терапии лозартаном были также установлены положительные изменения данных параметров в виде статистически значимого снижения дисперсий интервалов QTc (р=0,02). На фоне приема лозарта-на отмечалось недостоверное увеличение продолжительности корригированного интервала QT (табл. 1).
Таблица 1
Динамика показателей стандартной 12-канальной ЭКГ у больных АГ на фоне терапии лозартаном (М±Sd)
Показатели ЭКГ До лечения Через 36 нед.
ЧСС, уд./мин 72,65±13,08 69,8±12,3
dP, мс 46,75±9,19 43,04±9,43*
PQ, мс 162,70±21,38 156,90±22,03
QT^ мс 407,60±24,75 412,40±34,54
dQTc, мс 52,83±22,78 44,20±22,33*
Примечание. * - статистически значимые различия (р<0,05).
При оценке динамики показателей ЭКГ ВГ у больных АГ на фоне терапии лозартаном были выявлены статистически значимые изменения в амплитудно-временных параметрах возбуждения предсердий. Полученные результаты представлены в табл. 2.
Как видно из представленных в табл. 2 данных, регулярный 36-недельный прием ло-зартана способствовал значимому улучше-
нию показателей, характеризующих возбуждение предсердий, по данным ЭКГ высокого разрешения. Так, было отмечено статистически значимое уменьшение продолжительности фильтрованной волны Р (р=0,008), а также среднеквадратичной амплитуды последних 20 мс зубца Р (р=0,033). При этом достоверных различий в шуме найдено не было.
Таблица 2
Динамика амплитудно-временных параметров деполяризации предсердий у больных АГ
на фоне терапии лозартаном (М±Sd)
Показатели До лечения Через 36 нед.
FiP, мс 115,09+13,32 108,59+11,10*
Under 5uV, мс 22,30+14,51 19,90+12,25
Total P, мкВ 5,11+1,37 4,80+1,71
Last 20ms, мкВ 3,74+1,64 3,25+1,23*
Шум, мкВ 0,48+0,25 0,51+0,23
При оценке влияния гипотензивной терапии на параметры деполяризации желудочков по данным ЭКГ ВР были выявлены статистически значимые изменения лишь в продолжительности фильтрованного комплекса QRS: отмечено уменьшение с 102,2±13,8 до 96,14±10,26 мс 0=2,50; ^71; р=0,014). Показатель продолжительности низкоамплитудных сигналов конечной части QRS-ком-плекса недостоверно снизился с 37,26±14,08 до 34,40±9,86 мс (р=0,18), а амплитуда по-
следних 40 мс комплекса QRS статистически незначимо увеличилась с 32,26±22,60 до 34,60±19,25 мкВ (р=0,66).
При оценке частоты выявления потенциалов замедленной фрагментированной активации в предсердиях и желудочках на фоне терапии лозартаном выявлено статистически значимое снижение регистрации поздних потенциалов предсердий. Так, на фоне регулярной 36-недельной терапии лозартаном число больных АГ с выявленными ППП статистиче-
ски значимо уменьшилось с 33,3 % (24 чел.) до 18 % (13 чел.) (х2=4,4; р=0,027). Поздние потенциалы желудочков до начала терапии лозартаном были выявлены у 20 пациентов (27,8 %), через 36 нед. терапии поздние потенциалы были отмечены у 11 пациентов (15,3 %) (%2=3,33; р=0,06 (по точному критерию Фишера)).
Как видно из представленных данных, на фоне терапии лозартаном отмечается уменьшение общего количества регистрируемых локальных возмущений (пиков, экстремумов) в желудочковом комплексе по всем ортогональным отведениям, что свидетельствует о значимом уменьшении гетерогенности электрофизиологических свойств миокарда желудочков. Локальные пики с низкоамплитудными и высокочастотными характеристиками, отражающие зоны с замедленной фраг-ментированной активацией желудочков, на фоне терапии АРА II лозартаном достоверно уменьшились по отведениям Франка Х (1,48+0,66 и 1,23+0,61; р=0,02) и Ъ (1,62±0,70 и 1,31+0,70; р=0,012).
При оценке динамики показателей СВК комплекса QRS отмечены статистически значимые изменения в общем количестве регистрируемых локальных пиков на протяжении желудочкового комплекса, а также в количестве локальных пиков с низкоамплитудными (менее 40 мкВ) и высокочастотными (более 90 Гц) характеристиками (см. табл. 3).
На фоне терапии лозартаном отмечены существенные изменения в структуре нарушений ритма сердца у больных АГ по данным суточного мониторирования ЭКГ. Так, на фоне 36-недельной терапии лозартаном общая частота выявления наджелудочковых нарушений ритма сердца уменьшилась с 71,3 % (51 чел.) до 63,8 % (46 чел.), что не было статистически значимым (%2=0,76; р=0,37). Однако при оценке числа пациентов с частой наджелудочковой экстрасистолией (НЖЭ) до и после лечения лозартаном было выявлено их статистически значимое уменьшение. Так, до лечения частая НЖЭ наблюдалась у 31 пациента (43 %), тогда как через 36 нед. терапии лозартаном - у 19 чел.
Таблица 3
Изменения параметров спектрально-временного картирования QRS-комплекса на фоне 36-недельной терапии лозартаном (M±Sd)
Отведения по Франку До лечения Через 36 нед.
Общее количество локальных пиков в комплексе QRS по отведениям
Х 2,76+1,17 2,26+1,20*
Y 2,84+1,20 2,37+1,25*
Z 3,46+1,29 3,01+1,30*
Количество низкоамплитудных (менее 40 мкВ) высокочастотных (более 90 Гц) пиков в комплексе QRS
Х 1,48+0,66 1,23+0,61*
Y 1,53+0,69 1,30+0,68
Z 1,62+0,70 1,31+0,70*
Время возникновения низкоамплитудных высокочастотных локальных пиков в комплексе QRS, мс
Х 45,2+12,6 44,1+12,4
Y 49,7+11,8 48,3+12,2
Z 49,5+13,3 44,25+13,0
Примечание. * - статистически значимые различия (р<0,05).
(27,7 %) (%2=4,41; р=0,026 (по точному критерию Фишера)). Следует отметить, что на фоне терапии также статистически значимо уменьшилось количество сложных форм НЖЭ (парных, групповых): 33 % (24 чел.) до лечения и 15,3 % (11 чел.) через 36 нед. (%2=6,38; р=0,01).
При оценке динамики желудочковых нарушений ритма (ЖНР) на фоне терапии ло-зартаном было отмечено статистически значимое снижение лишь частых форм желудочковой экстрасистолии: с 19,4 % (14 чел.) до 7 % (5 чел.) (р=0,04). Суммарное количество ЖНР, а также желудочковые аритмии высоких градаций на фоне терапии лозартаном достоверного изменения не имели.
В ходе настоящего исследования установлено, что антигипертензивная терапия ло-зартаном сопровождается улучшением электрических процессов как в предсердиях, так и в желудочках сердца. Так, применение лозар-тана у больных АГ способствует улучшению электрофизиологических параметров предсердий: уменьшению дисперсии предсердной волны Р на ЭКГ, снижению частоты регистрации поздних потенциалов предсердий и улучшению их амплитудно-временных характеристик по данным ЭКГ ВР. На фоне лечения лозартаном достоверно уменьшается частота выявления сложных (парных, групповых, устойчивых аллоритмий) форм над-желудочковых экстрасистол, включая пробежки наджелудочковых тахикардий.
Терапия лозартаном уменьшает негомогенность процессов реполяризации желудочков: достоверно уменьшаются дисперсии интервалов QT, JT и особенно Tpeak-end. На фоне длительной терапии отмечается уменьшение количества участков миокарда с замедленной фрагментированной активностью по данным спектрально-временного картирования желудочкового комплекса. Наблюдается улучшение амплитудно-временных характеристик ЭКГ ВР, характеризующих потенциалы замедленной активации (ППЖ). На фоне лечения лозартаном отмечается уменьшение частой желудочковой экстрасистолии без существенного влияния на общую частоту встречаемости и частоту регистраций ЖЭ высоких градаций.
Полученные результаты можно объяснить следующими причинами. В настоящее время известно, что АРА II, как и большинство классов гипотензивных препаратов (за исключением периферических вазоди-лататоров), способствуют регрессу ГЛЖ, уменьшению процессов фиброза миокарда [1, 2, 4, 7]. Другим немаловажным механизмом положительного влияния АРА II на электрические процессы в сердце является стимуляция ангиотензиновых рецепторов II типа неутилизированным АН. Активизация данных рецепторов вызывает эффекты, прямо противоположные эффектам ангиотензино-вых рецепторов I типа [2]. Кроме того, стимуляция ангиотензиновых рецепторов II типа увеличивает опосредованно с помощью тиро-зинфосфатазы SHP-1 экспрессию PRCT, которая является плазменным активатором пре-калликреина, что приводит к активации так называемого PRCT-зависимого прекалликре-ин-калликреин пути и, соответственно, деградации брадикинина, обеспечивая кардио-протективные эффекты, в т.ч. антиаритмические [2, 5]. Наконец, многоуровневое влияние АРА II на электрическую гетерогенность миокарда реализуется в т.ч. и через предупреждение индуцируемого растяжением электрического ремоделирования сердца [3, 6].
Заключение. Таким образом, полученные результаты показывают, что использование АРА II лозартана в терапии АГ наряду с основным антигипертензивным эффектом оказывает положительное влияние на параметры электрического ремоделирования.
1. Гипертрофия левого желудочка: роль ре-нин-ангиотензиновой системы / Ф. Т. Агеев [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2008. - Т. 9, № 1 (45). - С. 16-24.
2. Козиолова Н. А. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II: позиция «за» / Н. А. Козиолова // Сердце. - 2012. - № 5 (67). - С. 285-302.
3. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared with atenolol: the Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension (LIFE) Study / K. Wachtell [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. -Vol. 45. - P. 712-719.
4. Effect of telmisartan on QT interval variability and autonomic control in hypertensive patients
with left ventricular hypertrophy / F. Galetta [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2010. - Vol. 64, № 8. -P. 516-520.
5. Iravanian S. The Renin-Angiotensin-Aldo-sterone System (RAAS) and Cardiac Arrhythmias / S. Iravanian, S. C. Dudley // Heart Rhythm. - 2008. -Vol. 5 (suppl. 1). - P. 12-17.
6. Makkar K. M. Role of angiotensin-conver-ting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, and aldosterone antagonists in the prevention of atrial and ventricular arrhythmias / K. M. Makkar,
C. A. Sanoski, S. A. Spinler // Pharmacotherapy. -20097- Mds29/№ E - PH3 1-Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hipertension? / F. H.
Messerli, S. Bangalore, F. Ruschitzka // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30 (20). - P. 2427-2430.
8. Murgatroyd F. D. Atrial arrhuthmias / F. D. Murgatroyd, A. J. Camm // Lancet. - 1993. -Vol. 341. - P. 1317-1322.
9. Prognostic value of arrhythmogenic markers in systemic hypertension / M. Galinier [et al.] // Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18. - P. 1484-1491.
10. Vester E. G. Arterial hypertension and cardiac arrhythmias / E. G. Vester // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2008. - Vol. 133 (suppl. 8). - P. 261265. 11. Yildirir A. Hypertension and arrhythmia: blood pressure control and beyond / A. Yildirir, M. K. Batur, A. Oto // Europace. - 2002. - Vol. 4. -P. 175-182.
INFLUENCE LOSARTAN ANTIHYPERTENSIVE ALONE ON PROCESSES ELECTRICAL REMODELING OF THE HEART IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION
R.Kh. Gimaev, V.A. Razin, V.I. Ruzov, O.V. Shameeva, N^. Arutyunyan, K.U. Makeev
Ulyanovsk State University
During the present study assessed changes' electrical parameters of the heart in patients with hypertension on the background of the 36-week monotherapy antihypertensive angiotensin 2 receptor blocker losartan. According to the study we found that treatment with losartan improves electrical processes in the heart as a reduction of inhomogeneity of repolarization and depolarization of the atria and ventricles. This was expressed in authentic reduction wave dispersion atrial depolarization and dispersion interval QT. Losartan monotherapy reduces the potential of delayed depolarization fragmented as a reduction of the frequency of late potentials of the atria and ventricles, as well as reducing the number of local peaks for complex QRS. Improving the electrical processes in the heart on the background of losartan is associated with a decrease in the incidence of arrhythmias.
Keywords: arterial hypertension, electrical remodeling.
