CC BY
24
А.Ю. Бабенко, Н.П. Лихоносов*, А.П. Лихоносова*
ВПЛИВ АНАЛОГ1В/М1МЕТИК1В ГЛЮКАГОНОПОД1БНОГО ПЕПТИДУ 1 НА ВАР1АТИВН1СТЬ ГЛИКЕМП ТА ЙОГО ЗНАЧЕННЯ У ЗНИЖЕНН1 РИЗИКУ КАРД1ОВАСКУЛЯРНИХ УСКЛАДНЕНЬ ЦУКРОВОГО Д1АБЕТУ
Федеральний державний заклад "Федеральний центр серця, кров1 та ендокринологИ'¡м. В.А. Алмазова" *Перший Санкт-Петербурзький державний медичний университет тм. акад. 1.П. Павлова, Санкт-Петербург (РФ)
ОстаннГм часом вГдзначаеться постГйне збГль-шення кГлькостГ хворих на цукровий дГабет (ЦД). Це хронГчне захворювання, за якого розвиваються мГкро- та макросудиннГ ускладнення, що призво-дять до швидкоТ швал^изацп та скорочення тривалостГ життя [1-3]. Прогнозуеться, що до 2030 року на ЦД буде хворГти понад 438, 4 млн. осГб [4]. За оцГнками ВООЗ, кГлькГсть смертей вГд ЦД може зрости на двГ третини у перГод мГж 1008 Г 2030 роками [5], а в 50-80% випадкГв причиною смертГ хворих на ЦД е серцево-судиннГ ускладнення [6]. Причому смертнГсть хворих на ЦД вГд серцево-судинних подГй е вГрогГдно вищою, нГж осГб без дГабету. У низцГ дослГджень встановлено, що ризик смертГ за умов розвитку серцево-судинних захво-рювань залишаеться вищим в осГб Гз дГагностованим ЦД навГть у тих випадках, коли за даними самоконтролю та показниками глГкованого гемоглобГну (HbAlc) досягнуто нормоглГкемГТ. БГльше того, мета-аналГз 102 проспективних дослГджень, у яких взяли участь 698 782 людини, якГ ранГше не мали серцево-судинних захворювань, продемонстрував, що пГд-вищений рГвень глюкози натще корелюе з високим ризиком ГшемГчноТ хвороби серця навГть в осГб без дГабету [7].
Отже, епГдемГологГчнГ данГ доводять значне збГльшення вГдносного ризику розвитку Гнфаркту мГокарда та Гнсульту як у пацГентГв Гз предГабетом, так Г у хворих на ЦД порГвняно з особами з нор-моглГкемГею [8]. 1снуе кГлька пояснень цього феномену: 1) за пГдвищення глГкемГТ понад норму у сер-цевому м'язГ розвиваються необоротнГ змГни, так звана дГабетична кардГопатГя, що збГльшуе ризик фатальних порушень; 2) на смертнГсть впливають вГдхилення глГкемГТ, не виявленГ ТТ рутинним контролем. Це можуть бути незафГксованГ субклГнГчнГ ппоглГкеми, роль яких у розвитку таких серцево-судинних подГй, як епГзоди безбольовоТ Гшеми, Гнфаркт мГокарда, збГльшення Гнтервалу QT Г, як наслГдок, «пГруетна» шлуночкова тахГкардГя, що
нерГдко призводить до раптовоТ смертГ, можна вва-жати доведеною [9, 10]. Або висока варГативнГсть глГкемГТ, що, як показали дослГдження останнГх рокГв, також пГдвищуе ризик серцево-судинноТ смертГ. Зокрема, отримано данГ, що на розвиток кардГоваскулярних ускладнень впливають не лише середня глГкемГя та рГвень HbA1c як ТТ Гнтегральний показник, але й амплГтуда коливань глГкемГТ, що е потужним Гндуктором окислювального стресу [11]. Вплив варГативностГ глГкемГТ на систолГчний арте-рГальний тиск було переконливо пГдтверджено в дослГдженнГ LEAD 1-6 [12-15]. Так, систолГчний артерГальний тиск у хворих, яких лГкували лГра-глутидом, значуще знизився порГвняно з пацГентами, якГ приймали комбГнацГю глГмепГрид + метформГн. У першГй групГ амплГтуда коливань глГкемГТ була вГрогГдно меншою, нГж у другГй [16, 17].
ЦГ дослГдження доводять, що недостатньо орГентуватися лише на показники HbA1c, базальноТ та постпрандГальноТ глГкемГТ. Приходить розумГння того, що необхГдно глибше вивчати та аналГзувати всГ змГни рГвнГв глюкози не лише протягом доби, але й, що також важливо, у рГзнГ днГ тижня.
Для профГлактики грГзних пГзнГх ускладнень ЦД розроблено програми навчання хворих на ЦД самоконтролю рГвня глюкози в кровГ за допомогою ГндивГдуальних глюкометрГв (self-monitoring of blood glucose - SMBG) [18]. Як показав досвГд, без регулярного самоконтролю неможливо досягти компенсацГТ вуглеводного обмГну. Метою SMBG е досягнення певного рГвня глГкемГчного контролю та запобГгання гГпоглГкемГям. Застосовуеться бага-торазове визначення рГвня глюкози в кровГ протягом дня у певний час. Отриману ГнформацГю вико-ристовують для корекцГТ дГети, фГзичноТ активностГ та доз гГпоглГкемГчних препаратГв [18, 19]. Але, на жаль, Г такий контроль мае недолГки. За останнГми результатами мГжнародних дослГджень, точковГ вимГрювання протягом дня не дозволяють адекватно оцГнити добову амплГтуду коливань глГкемГТ.
Найскладншою задачею як для лГкаря, так i для патента е визначення рiвня глюкози в KpoBi у Hi4Hi години [20]. Отже, самоконтроль не дае мoжливoстi виявити максимальн та мiнiмальнi дoбoвi значення глГкемГ'' [21].
Miж тим, у певних ситуацiяx, oцiнка ваpiативнoстi piвня глюкози в кpoвi мае велике клшГчне значення. Так, у масштабному ретроспективному ключному дoслiдженнi Krinsley було показано вплив пщ-вищено'Г ваpiативнoстi глГкемГ'' на збiльшення смеpтнoстi тяжко хворих пащенлв. Данi цього дослщження, поряд iз гiпoтезoю, що i у пацiентiв у некритичному стаж ваpiативнiсть глiкемГ'' може справляти серйозшший негативний ефект, нГж стiйка гiпеpглiкемiя, спонукають пpискiпливiше пГдходити до призначення препаратГв, на тлГ прий-мання яких глГкемГя ваpiюе в дуже широких межах i може падати нижче вщ припустимих значень (пре-парати сульфанiлсечoвини, ГнсулГн) [22].
Доведено, що стшка гiпеpглiкемiя призводить до глГкування 6ГлкГв i виникнення окислювального стресу. Роль ваpiативнoстi глГкемГ'' у виникненн та пpoгpесуваннi окислювального стресу вивчено менше, проте деяк дат свщчать, що коливання глГкемГ'', як за верхню, так i за нижню межi фи зГологГчних значень, роблять суттевий внесок в активацГю окислювального стресу [23-25]. Отже, для адекватно''' оцшки компенсацГ'' цукрового дГабету необхГдно в обов'язковому порядку враховувати варГативнГсть глГкемГ'' [26, 27].
Для кшьккно''' оцГнки варГативностГ глГкемГ'' використовують низку статистичних показникГв, у числГ яких: середне квадратичне вГдхилення (Standard Deviation - SD), коефщГент варГацГ'' (Coefficient of Variation - CV), Гнтерквартильний роз-мах (IQR), середня амплГтуда коливань глГкемГ'' (Mean Amplitude of Glycemic Excursions - MAGE), добова лабшьнкть глГкемГ'', розрахована з викори-станням n-годинного Гнтервалу часу (Continuous Overall Net Glycemic Action - CONGA-n), середня добова рГзниця значень глГкемГ'' (Mean of Daily Difference - MODD) [18, 24]. Найпоширешшим е найпроспший метод розрахунку середнього квадратичного вГдхилення та коефщента варГацГ'', який обчислюеться як вщношення середнього квадратичного вГдхилення до середнього значення глГкемГ'', виражене у вщсотках. У повсякденнш практицГ для розрахунку цих показникГв використовують данГ семи-дев'яти вимГрювань глГкемГ'' за добу. Проте даний метод не е точним, оскшьки не враховуе коливань глГкемГ'', що вщбуваються у перюди мГж точковими вимГрюваннями рГвня глю-
кози в кровГ. 3 Гншого боку, хоча значення SD i CV, отриманГ вщ безперервного монГторингу глюкози (CGM), е шформатившшими, у повсякденнГй практицГ проводити CGM кожному пацГентовГ неможливо. Дослщження, у ходГ яких порГвнювали SD i CV, обчисленГ за даними 7-9 точкових визна-чень глГкемГ'' та за даними CGM, не виявили значу-щих для клЫчно''' практики вщмшностей. Тому в рутиннм практицГ можна використовувати оцГнку за 7-9 точками, проте необхГдно продовжувати пошук ефективних показникГв оцшки варГативностГ глГкемГ'' [21].
1964 року було запропоновано нову мГру варГативностГ глГкемГ' - встановлений М-рГвень (adjusted M-value) [28]. М-рГвень вщображае величину вГдхилення вщ «щеального» рГвня глюкози в кровГ, за який було обрано 6,6 ммоль/л, Гз вико-ристанням шести точок самоконтролю (SMBG) за 24 години. У подальшому цю методику вдосконалю-вали, i в остаточному и" варГантГ вибГр Гдеального значення глГкемГ' залишаеться за дослщником, внаслГдок чого порГвняння даних рГзних дослГджень, в яких було обрано рГзнГ показники щеально''' глГкемГ'', стало неможливим. Також виявилося, що на величину М-рГвня показники ппоглГкемп справ-ляють бГльший вплив, нГж показники пперглГкеми.
ВлучнГшим е показник середньо''' амплГтуди коливань глГкемГ' (MAGE), запропонований 1970 року [29]. Метод його визначення Грунтуеться на погодинному вимГрюваннГ глГкемГ'' протягом 48 годин i розрахунку середнього арифметичного абсолютних величин рГзниць мГж послщовними значеннями глГкемГ''. Причому вГдмГнностГ, за модулем меншГ вГд 1 SD, не враховуються, що е недолгом методу, оскшьки може призводити до невГрно''' оцшки математично малих, але клшГчно важливих змГн глГкемГ''. КрГм того, MAGE не затверджено для 7-9 точкових вимГрювань глГкемГ''.
Метод розрахунку добово''' лабшьносп глГкемГ'' (CONGA-n) розроблено 1999 року спецГально для даних CGM. Цей показник, що вщображае середню рГзницю мГж поточним значенням глГкемГ'' та и' зна-ченням n годин тому, мае низку переваг, оскГльки об'ектившше вГдображае варГативнГсть глГкемГ'' порГвняно зГ встановленим М-рГвнем i MAGE за рахунок постГйного, а не довшьного врахування пГдвищень i падГнь рГвня глюкози в кровГ [30].
ВГдмГнностГ дГапазонГв коливань вмГсту глюкози у кровГ у рГзнГ днГ також мають клшГчне значення. Для оцшки мГждобово''' варГативностГ глГкемГ'' запропоновано метод розрахунку середньо''' добово''' рГзницГ значень глГкемГ'' (MODD), тобто середнього
арифметичного р^ниць м1ж середшми ртнями глюкози в KpoBÍ, обчисленими з ¡нтервалами у 24 години. Проте цей показник не враховуе xаpчoв¡ звички пац¡eнта, мoжлив¡сть дотримання посту тощо [31].
Згадан¡ вище методи не завжди дають пороняны результати, ¡нтерпретацт пoказник¡в вимагае системного пщходу у застoсуванн¡ íx клшщистами для oц¡нки якoст¡ контролю гл^емп та ефекту призначено' терапп [16]. Бтьшкть автop¡в пропо-нують широко використовувати для ктьккноТ oц¡нки даних CGM середне квадратичне в¡дxилення (SD), враховуючи його простоту та переконливу доказову базу [21].
Вмкт HbAlc вщображае сеpедн¡й p¡вень глюкози в кpoв¡ протягом oстанн¡x 3 мкяцт [23]. M¡ж тим, дан нещодавно проведених дoсл¡джень дозволили уточнити вщносш вклади у значення HbAlc як гл^емп натще, так ¡ пoстпpанд¡альнo''' [27, 32]. Вста-новлено: що вищим е р^ень HbAlc, то бтьшу роль у його формуванш в¡д¡гpае гл¡кем¡я натще. Що лтшою е кoмпенсац¡я вуглеводного обмшу та, в¡дпoв¡днo, нижчим p¡вень HbAlc, то бтьший вплив на нього справляе постпранд^льна гл¡кем¡я. Тобто, на етат, коли вм¡ст HbAlc наближаеться до цтьо-вих значень, надзвичайно важливо проводити моыторинг пoстпpанд¡альнoí гл^емп, а на етап¡
досягнення субкомпенсаци ЦД важлив1шою метою е щонайскорГша нормал1зац1я глГкемп натще [33].
Оцшюючи рГвень HbAlc, необхщно враховувати той факт, що за однакових його значень у рвних хворих на ЦД сам! рты глюкози в кров! можуть значно рГзнитися внаслщок значних коливань. Так, можлива ситуацт, коли у патента наявн неодноразов! епводи ппо- та ппергл^емп, але рГвень HbAlc свщчить про компенсацГю вуглеводного об-мшу [26].
Для розумшня значущосп зниження рГвня HbAlc у хворих на ЦД i добору для цього зниження вГрноТ тактики лгкування вкрай важливими е данг двох широкомасштабних дослгджень - ACCORD i ADVANCE. Для учасникгв цих дослгджень було обра-но майже однаковг цгльовг показники вмгсту HbAlc (6,4% i 6,5% вгдповгдно), але ргзнг пгдходи до контролю глгкемГТ. Так, в ACCORD дозволялося застосу-вання уах доступних засобГв для якомога швидшо-го зниження рГвня глюкози в кровк У результат! дослГдження було достроково припинено у зв'язку з пщвищенням загальноТ смертностГ учасникГв на 22% i кардюваскулярноТ смертностГ - на 35%. Навпа-ки, у дослщженш ADVANCE вивчали ефекти покроковоТ терапп на пГдставГ препарату глГклазид, Гз поетапним додаванням (за необхщносп) Гнших препаратГв. У результат! встановлено, що кожному
Relative contributions of postprandial (□) and fasting (■) hyperglycemia (%) to the overall diurnal hyperglycemia over quintiles of HbAlc. a, significant difference was observed between fasting and postprandial plasma glucose (paired t test); b, significantly different from all other quintiles (ANi
с
о
-О
"E
о О
1 2 3 4 5
(<7.3) (7.3-8.4) (8,5-9,2) (9.3-10.2) (>"10,2)
HbA1c quintiles
Рис. 1. Вплив глкеминатщетапостпранд'шльно! нарвень гл'!кованого гемоглоб1ну [33].
1% зниження ргвня HbA1c вгдповгдае зменшення ризику мгкросудинних захворювань на 26%, мак-росудинних - на 22%, зниження загально''' смерт-ностг на 22% i серцево-судинно''' смертностг - на 25% [26]. Отже, результати дослщження ACCORD доводять, що швидка, агресивна тактика лгкування е неприйнятною для компенсацГ'' хронiчних пору-шень вуглеводного обмгну, надто у пацгентгв гз супутньою серцево-судинною патологгею, оскгльки призводить до зростання ризику судинних усклад-нень ЦД i смертности Однгею з можливих причин цього явища може бути ргзке збгльшення варга-тивностг глгкемГ''. Водночас, як демонструють данг дослщження ADVANCE, поступова змгна глгкеми дае позитивнг наслгдки.
Отже, за ЦД оцгнка компенсацГ'' вуглеводного обмгну мае проводитися комплексно, з урахуван-ням як ргвнгв глюкози (натще та постпрандгального) i HbAlc, так г варгативностг глгкемП' [21, 26].
На тлг ЦД наявнг два патофгзюлопчнг механгзми пгдвищення ргвня глюкози в кровг: шсулгноре-зистентнгсть г недостатня продукцгя гнсулгну в-клгтинами пгдшлунково''' залози [23]. Дгю пре-паратгв, що застосовуються у терапп ЦД, спрямова-но або на пгдвищення чутливостг тканин до гнсулгну або на компенсацгю браку ендогенного гнсулгну. Проте, вам застосовуваним наразг групам препа-ратгв, таким як гнсулш, бггуангди, похгднг сульфангл-сечовини, меглгтингди, шпбггори а-глюкозидази, тгазолгдиндгони, властивг негативнг ефекти.
1нсулгн г засоби, що стимулюють синтез власно-го гнсулгну (секретагоги), здатнг викликати збгльшення маси тгла, а також ппоглгкемгчнг стани, як можуть перебггати явно або приховано. У разг призначення даних препаратгв доводиться постгйно балансувати на межг ппоглгкемп та нормальних показникгв вуглеводного обмгну. Можливг також ситуацп, коли пгсля ппогткемП' внаслгдок вщповщг контргнсулгнових механгзмгв розвиваеться ггпер-глгкемгя, що призводить до значно''' варгативностг ргвня глюкози у кровг з дуже швидкими його змгнами. Часто так перепади залишаються непо-мгченими.
Група препаратгв, що пгдвищують чутливгсть до гнсулгну (гнсулгносенситайзери), не змгнюе ргвень гнсулгну г тому справляе незначний вплив на ва-ргативнгсть глгкеми. Вказанг групи препаратгв не здатнг уповгльнити прогресуючу деструкцгю в-клг-тин, яка призводить до зменшення секрецп гнсулгну, а також не справляють вгдчутного впливу на гн-сулгнорезистентнгсть [34]. В усякому разг, жоден гз застосовуваних препаратгв, як у монотерапи, так г в
комбшацп, не дозволяе досягти цглковито''' ком-пенсацп дгабету та припинити розвиток його ускладнень.
Останнгм часом широко вивчаеться новий напрям у лгкуваннг ЦД 2-го типу, який Грунтуеться на так званому гнкретиновому ефектг. Експеримент, проведений 1964 року, показав, що глюкоза силь-нгше стимулюе секрецгю гнсулгну в-клгтинами пгд-шлунково''' залози за перорального введення, нгж за внутргшньовенного [35]. Було встановлено, що у разг перорального надходження глюкози у шлунко-во-кишковому тракт виробляються пептиди, якг виявились потужними стимуляторами секрецп гнсулгну. Феномен одержав назву «гнкретиновий ефект» [36-38]. Пептиди, що справляють таку дгю, назвали гнкретинами. Цгкаво, що першу сполуку цге''' групи було видглено Старлгнгом г Бейлгссом ще 1902 року. Автори повгдомили про активну речо-вину нового механгзму дм - секретин, що вироб-ляеться в епггели дванадцятипало''' кишки. Ця речовина, потрапляючи у кров, викликала секрецгю травних ферментгв пгдшлунково''' залози [39].
Серед гастрогнтестинальних гормонгв найсиль-нгший гнкретиновий ефект властивий глюкагоно-подгбному пептиду 1 (ГПП-1) г глюкозозалежному гнсулгноподгбному полгпептиду (Г1П). ГПП-1 е гнкре-торним гормоном, який, кргм стимуляцп секрецп гнсулгну, знижуе секрецгю глюкагону, тобто править за шпбггор ендогенного утворення глюкози, що зменшуе коливання постпрандгального ргвня глюкози в кровг. ГПП-1 зменшуе апетит, прискорюе просування хгмусу шлунково-кишковим трактом г, як припускають, позитивно впливае на серцево-судинну систему [40, 41]. Г1П аналоггчним чином дге на в-клгтини пгдшлунково''' залози, проте не справляе впливу на секрецгю глюкагону, моторику шлун-ка та вживання 'жг [42]. Хворг на ЦД 2-го типу мають виражений дефгцит ГПП-1 на тлг збережено''' про-дукцг''' Г1П. Сьогоднг доведено, що цей дисбаланс вгдгграе важливу роль у патогенезг захворювання.
ФЫолопчнг ефекти гнкретингв здгйснюються шляхом зв'язування зг специфгчними рецепторами, розташованими у багатьох органах, у тому числг у пгдшлунковгй залозг та мозку [43]. У кров'яному руслг пергод напгвжиття ГПП-1 становить 60-90 секунд внаслгдок швидкого руйнування ферментом ДПП-4 [44].
Зазначенг вище властивостг гнкретингв вгд-кривають можливостг 'х використання для впливу на коливання постпрандгального ргвня глюкози в кровг та зменшення варгативностг глгкемг'''. Тому було розпочато пошук препаратгв, дгю яких спря-
мовано на компенсацГю дефГциту та/або пГдсилення ефекту ГнкретинГв [45]. 2005 року було синтезовано перший препарат цГе"" групи, м¡метик ГПП-1 - екзе-натид. У РосГГ цей засГб зареестровано п¡д маркою Баета (ЕлГ ЛГллГ) [46]. Препарат, стГйкий до дй" ДПП-4, вводиться двГчГ на день. Проте в процесГ застосу-вання його ефективнГсть поступово падае внаслГдок утворення антитГл. Це пояснюеться тим, що екзена-тид-4 е синтетичним аналогом видГленого зГ слини гГгантсько""" ящГрки Gila Monster протешу, який лише на 53% вГдповГдае людському ГПП-1 за послГдовнГстю амГнокислот [45, 46].
3 2007 по 2008 роки було зареестровано препа-рати з групи ГнгГбГторГв ДПП-4 (ситаглГптин, вГлдаглГптин, саксаглГптин) [45].
2009 року Свропейська медична агенцГя ухвали-ла перший аналог ГПП-1 лГраглутид. ОсобливГстю препарату е вГдповГднГсть людському ГПП-1 на 97%. ДГя його за пГдшкГрного введення тривае 24 години, тобто препарат вводять один раз на добу. У Росп препарат зареестровано 2010 року пГд маркою ВГктоза (Ново Нордиск) [45].
3а результатами дослГдження ефектГв екзенати-ду препарат вГрогГдно збГльшуе секрецГю ¡нсулГну як у першГй (0-10 хв.), так Г у другГй (10-120 хв.) ïï фазГ [47]. Екзенатид стимулюе синтез ГнсулГну лише за пГдвищеного рГвня глюкози в кровГ, а по досягненнГ нормоглГкемГ"" вмГст ГнсулГну повертаеться до ба-зального. Такий глюкозозалежний механГзм дГ"" препарату обумовлюе зниження ризику ппоглГкемп та варГативностГ глГкемп. Екзенатид викликае зниження пГдвищеного рГвня глюкагону як натще, так Г пГсля щи, причому його вплив на глюкагон також е глюкозозалежним. I, що важливо, препарат не по-рушуе нормально""" глюкагоновоУ вГдповГдГ на гГпо-глГкемГю [46]. Отже, постпрандГальна складова варГативностГ глГкемп на тлГ використання екзена-тиду вГрогГдно зменшуеться.
ВажливГ результати з безпечностГ та стерпностГ отримано у багатоплановому вивченнГ аналога ГПП-1 лГраглутиду в рамках програми LEAD 1-6 (Liraglutide effect and action in diabetes 1-6) [12-15]. До програми було включено п'ять рандомГзованих Г контрольованих подвГйних слГпих дослГджень, якГ охоплювали понад 40 кра"""н Гз залученням близько 4000 пацГентГв Гз декомпенсованим ЦД 2-го типу. Метою програми LEAD було безпосередне порГвняння лГраглутиду з препаратами, широко застосовуваними для лГкування ЦД 2-го типу, за виключенням метформГну, з яким лГраглутид вико-ристовували в комбГнацп. Як продемонстрували результати дослГджень, лГраглутид, порГвняно з
плацебо, значуще знижуе рГвень усГх показникГв глГкемГчного контролю. ДинамГка зниження рГвня HbA1c склала у середньому 1,6%. Причому максимального зниження (2,74%) було досягнуто за умов терапп комбГнацГею з метформГном у групГ пацГентГв Гз початковим рГвнем HbA1c понад 9,5% (дослГдження LEAD-2мет). 3а монотерапГ"" лГраглутидом у дозах 1,8 мг Г 1,2 мг у дослГдженнГ LEAD-3 моно зниження становило 1,1% Г 0,9%, тодГ як за терапГ"" глГмепГридом у дозГ 8 мг на добу - 0,6%. Маса тГла у пацГентГв зменшилася вГдповГдно на 2,7 кг Г 2,1 кг, тодГ як у групГ глГмепГриду - на 1,1 кг. 3меншення маси тГла у разГ застосування лГраглутиду вГдзна-чалось як за його монотерапГ"", так Г в комбГнацп з глГтазонами та ГнсулГном гларгГн, якГ, як вГдомо, сприяють збГльшенню ваги [12]. Дуже важливо, що у групГ лГраглутиду варГативнГсть глГкемп була ниж-чою, нГж у групГ монотерапГ"" глГмепГридом, за раху-нок зниження ризику гГпоглГкемГй у 6 разГв [15]. У ходГ дослГдження не спостерГгалося тяжких гГпо-глГкемГчних епГзодГв. Частота гГпоглГкемГчних епГзодГв на тлГ застосування лГраглутиду в обох дозуваннях була значно нижчою, нГж у групГ глГме-пГриду, Г не залежала вГд дози.
Важливим видаеться той факт, що функцГя ß--клГтин, яку оцГнювали визначенням Гндексу Гн-сулГнорезистентностГ, вмГсту C-пептиду натще та вГдношення рГвнГв проГнсулГн/ГнсулГн, значно по-лГпшилась в усГх трьох групах лГраглутиду порГвняно з групою монотерапГ"" метформГном. ПолГпшення функцГонального стану ß-клГтин також може супро-воджуватися зниженням варГативностГ глГкемГ"".
У 26-тижневому дослГдженнГ LEAD-6 стояло зав-дання порГвняти результати застосування лГраглутиду та екзенатиду. 3а результатами рандо-мГзованого вивчення ефектГв цих препаратГв у 464 хворих на ЦД 2-го типу, лГраглутид мае вГрогГдну перевагу у зниженнГ вмГсту HbA1c Г полГпшеннГ функцГ"" ß-клГтин, що визначалось на пГдставГ Гндексу HOMA Г вГдношення рГвнГв проГнсулГн/ГнсулГн. ВарГативнГсть глГкемГ"" у разГ застосування лГраглутиду була нижчою за рахунок меншого числа гГпоглГкемГй Г гастроГнтестинальних розладГв. У групГ лГраглутиду також спостерГгалися вГрогГдно значнГше, нГж у групГ екзенатиду, зниження рГвнГв HbA1c (p<0,0001) Г глюкози в плазмГ натще (1,61 [SD 0,29] Г 0,60 [SD 0,20] вГдповГдно, p<0,0001). У динамГцГ зменшення маси тГла у групах лГраглутиду й екзенатиду вГро-гГдних вГдмГнностей не виявлено (3,24 кг Г 2,87 кг вГдповГдно) [48]. Важливим чинником у виборГ препарату е його стерпнГсть. КГлькГсть пацГентГв Гз нудо-тою в групГ лГраглутиду зменшувалася швидше, Г
вже через 5 тижнт становила менше вщ 10%, у той час як у rpyni екзенатиду через 26 тижнт 10% хво-рих усе ще скаржились на нудоту [48].
Як уже зазначалося вище, застосування з тера-певтичною метою препарата ГПП-1 ускладнюеться тим, що вони дуже швидко розкладаються пщ дкю ферменту ДПП-4 [49, 50]. Нова група препарат^ -¡нпб1тор1в ДПП-4 забезпечуе тривал1ший вплив ендогенних ГПП-1 ¡ Г1П на вуглеводний обмш.
Cп¡льним для груп аналонв/мметикв ГПП-1 та ¡нг¡б¡тоp¡в ДПП-4 е Тх ¡нкретиновий ефект - поси-лення дГТ на рецептори ГПП-1. Разом ¡з тим, е важлив¡ в¡дм¡нност¡. Aналоги/м¡метики ГПП-1 створюють у циркуляци фаpмаколог¡чн¡ концентрацп ГПП-1, як приблизно у 5 разт перевищують ф¡з¡олог¡чнy норму. Фермент ДПП-4 розщеплюе не лише ГПП-1, але й цшу низку ¡нших бюлопчно активних речовин, у тому числТ Г1П ¡ пептид YY, а рТвень ГПП-1 за викори-стання ¡нг¡б¡тоp¡в ДПП-4 п¡двищyеться у межах нор-ми. Отже, глюкозозалежна дт ¡н^торт ДПП-4 на секрецТю ¡нсyл¡нy та глюкагону складаеться з ефеклв не лише ГПП-1, але й ¡нших ¡нкретишв. Завдяки цьому дана група препарата також значно зменшуе варТатившсть гл^емп [51-54].
Пряме порТвняння впливу ¡нг¡б¡тоp¡в ДПП-4 вшдаглттину та ситагл¡птинy на ваp¡ативн¡сть гл^емп ¡з застосуванням CGM показало, що добовТ коливання гл^емп у хворих, як приймали вшда-гл¡птин, були вТрондно нижчими, н¡ж у пацТентш, як¡ отримували ситагл¡птин (1,8±0,3 ммоль/л ¡ 3,3±1,9 ммоль/л в¡дпов¡дно, р<0,001) [55].
П¡дсyмок вивчення впливу препарата з ¡нкре-тиновим ефектом на ваp¡ативн¡сть гл^емп п¡дв¡в Bernhard Ludvik у нещодавньому огляд¡ ¡снуючих наpаз¡ та перспективних метод¡в л¡кyвання ЦД 2-го типу. В огляд¡ пщкреслено роль безпечност¡ застосування л^арських пpепаpат¡в для компенсацп вуглеводного обмшу. Доведено меншу вар^тив-н¡сть гл^емп за рахунок в¡дсyтност¡ г¡погл¡кем¡й у pаз¡ застосування ¡нкpетином¡метик¡в та ¡н^торт ДПП-4 [56].
Як св¡дчать дан л¡теpатypи, найважлив¡ше кон-тролювати вар^тивысть гткемп в ос¡б ¡з серцево-судинними проблемами. В¡дпов¡дно, призначення препарата, як¡ зменшують ваp¡ативн¡сть гл^емп, е найактуальшшим для пац¡ент¡в старшого в^у з комоpб¡дною патолог¡ею. Але аналоги/м^етики ГПП-1, попри вс¡ своТ переваги, не завжди е прий-нятними для даноТ категорп хворих. По-перше, це ¡н^цты препарати, ¡ у пащетчв ¡з захворювання-ми суглобт ¡ слабким зором можуть виникнути тpyднощ¡ з Тх введенням. По-друге, ц препарати
значно уповГльнюють моторику шлунково-кишко-вого тракту, що може викликати суттевГ змГни фармакокГнетики лГкарських засобГв, призначених з приводу супутньо''' патологи, i потребу в корекцГ'' терапГ''. Тому для цГе''' категорГ'' хворих, Гз точки зору стерпносп та впливу на якГсть життя, бшьш прий-нятними е шпбГтори ДПП-4.
КрГм позитивного впливу на варГативнкть глГкемГ'', ГнкретиномГметики здатнГ полтшувати життевий прогноз хворих на ЦД 2-го типу за рахунок прямо''' дГ'' на серцево-судинну систему. В екс-периментальних умовах введення ГПП-1 лабо-раторним тваринам перешкоджало розвитку у них артерГально''' ппертензи та вГдновлювало ендо-телГальну функцГю [57], справляло захисний ефект за ГшемГ'' мГокарда [58]. У хворих на ЦД 2-го типу зГ стабшьною стенокардГею пГд впливом ГПП-1 суттево знижувалися показники ендотелГально''' дисфункцГ'' [59].
Прийнятий у РосГ'' 2011 року Консенсус ради експертГв Росшсько''' асоцГацГ' ендокринологГв з шщГацп ГнтенсифГкацГ'' цукрознижувально''' терапГ'' ЦД 2-го типу рекомендуе диференцшований пГдхГд до лГкування ЦД, яке мае проводитися з урахуван-ням не лише початкового рГвня HbA1c, але й ва-рГативностГ глГкемГ'' [60].
Препарати, дГя яких Грунтуеться на шкрети-новому ефектГ, посГдають особливе мкце у лГкуваннГ ЦД 2-го типу та можуть призначатися як у виглядГ монотерапГ'' за початкового рГвня HbA1c вГд 6,5% до 7,5%, так i в комбГнацГ'' з шшими цукрознижувальни-ми засобами [60]. Застосування препаратГв цього класу дозволяе зменшити варГативнкть глГкемГ'', а отже, i ''' вплив на розвиток i прогресування усклад-нень ЦД 2-го типу.
Л1ТЕРАТУРА
1. World Health Organization. Diabetes Fact Sheet. 2008; Available at: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs312/en/. Accessed December 17, 2008.
2. Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic // Nature. - 2001. - Vol. 13. - P. 782-787.
3. Аметов A.C., Карпова E.B. Ранняя комбинированная терапия при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. - 2001. - № 3. - С. 80-83.
4. Diabetes Atlas, 4th edition. International Diabetes Federation, 2009. [Електронний ресурс] / -International Diabetes Federation, 2009. // Режим доступа: http://www.diabetesatlas.org/book/export/ html/36.
5. World Health Statistics 2008. Geneva, World Health Organization, 2008.
6. Аметов A.C., Карпова E.B. Эффективное и безопасное
ynpaB^eHMe caxapHbiM flMa6eTOM 2 TMna npM noMO^M MHTM6MTopa flnn-4 // CaxapHbiM flMa6eT. - 2010. - № 2.
- C. 68-75.
7. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative metaanalysis of 102 prospective studies // The Lancet. -2010. - Vol. 375, issue 9733. - P. 2215-2222.
8. FrankB. Huetal. Elevated Risk of Cardiovascular Disease Prior to Clinical Diagnosis of Type 2 Diabetes // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 1129-1134.
9. Gerstein H.C., Pogue J., Mann J.F.E., Lonn E., Dage nais G.R., McQueen M., Yusuf S., for the HOPE investigators (2005). The relationship between dysglycaemia and cardiovascular and renal risk in diabetic and non-diabetic participants in the HOPE study: a prospective epidemiological analysis // Diabetologia. - 2205. -Vol. 48. - P. 1749-1755.
10. Gill G.V., Woodward A., Casson I.F., Weston P.J. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes--the 'dead in bed' syndrome revisited // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52 (1). - P. 42-45.
11. Monnier L. et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes // JAMA. - 2006. - Vol. 295 (14). - P. 1681-1687.
12. Garber A. et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial // Lancet. - 2009. - Vol. 373 (9662). -P. 473-481.
13. Nauck M. et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes mellitus (LEAD-2 met) // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 84-90.
14. Marre M. et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU) // Diabetic Medicine. - 2009.
- Vol. 26. - P. 268-278.
15. Zinman B. et al. Efficacy and safety of the human GLP-1 analog liraglutide in combination with metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met+TZD) // Diabetes Care. - 2009. D0I:10.2337/dc08-2124.
16. Originally presented as a poster at ADA 2008 RussellJones D. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57 (suppl. 1). -A159 (Abstract 536-P).
17. Buse J.B. et al. A study of two glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: liraglutide once daily compared with exenatide twice daily in a randomized, 26-week, open-label trial (LEAD-6) // Lancet. - 2009. - in press.
18. Evan M. Benjamin. Self-Monitor of Blood Glucose: The Basics // Clinical Diabetes. - 2002. - Vol. 20, № 1. -P. 45-47.
19. Metzger M., Leibowitz G., Wainstein J. et al. Reproducibility of glucose measurements using the glucose sensor // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 1185.
20. Susan L. Norris et. al. Self-Management Education for Adults with Type 2 Diabetes: A meta-analysis of the
effect on glycemic control / Diabetes Care. - 2002. -Vol. 25. - P. 1159-1171.
21. Sarah E. Glucose Variability; Does It Matter? // Endocrine Reviews. - 2010. - Vol. 31 (2). - P. 171-182.
22. Krinsley J.S. Glycemic variability: a strong independent predictor of mortality in critically ill patients // Crit Care Med. - 2008. - Vol. 36 (11). - P. 3008-3013.
23. Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and Glucose Homeostasis. Joslin's Diabetes Mellitus. Edited by C. Ronald Kahn [et al.]. Selected Chapters from the Fourteenth edition. Chapter 7. -Lippincott Williams and Wilkins. 2006. - P. 105-113.
24. Rodbard D. Interpretation of continuous glucose monitoring data: glycemic variability and quality of glycemic control // Diabetes Technol. Ther. - 2009. -Vol. 11 (suppl. 1). - P. 55-67.
25. American Diabetes Association Working Group on Hypoglycemia: Defining and reporting hypoglycaemia in diabetes // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. -P. 1245-1249.
26. MaHbKoecKuu 5.H. BawHOcTb yqeTa Bapna6e^bHOcTM nnMKeMMM npM OMeHKe KOMneHcaMMM caxapHoro flMa6eTa 2-ro TMna m Bbi6Ope s^eKTMBHOM caxapO-cHMwaro^eM TepanMM // flMa6eT m cepflMe. - 2011. -№ 2 (148). - C. 36-41.
27. Monnier L., Colette C., Owens D.R. Glycemic variability: the third component of the dysglycemia in diabetes. Is it important? How to measure it? // J. Diabetes Sci Technol. - 2008. - Vol. 2 (6). - P. 1094-1100.
28. Schlichtkrull J., Munck O., Jersild M. The M-value, an index of blood sugar control in diabetics // Acta Med. Scand. - 1965. - Vol. 177. - P. 92-102.
29. Service F.J., Molnar G.D., Rosevear J.W., Ackerman E., GatewoodL.C., Taylor W.F. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability // Diabetes. - 1970. - Vol. 19. - P. 644-655.
30. McDonnell C.M., Donath S.M., Vidmar S.I., Werther G.A., Cameron F.J. A novel approach to continuous glucose analysis utilizing glycemic variation // Diabetes Technol. Ther. - 2005. - Vol. 7. - P. 253-263.
31. MolnarG.D., Taylor W.F., Ho M.M. Day-to-day variation of continuously monitored glycaemia // Diabetologia. -1972. - Vol. 8. - P. 342-348.
32. Monnuer L., Colette C. Glycemic variability: should we and can we prevent it? // Diabetes Care. - 2008. -Vol. 31 (suppl. 2). - P. S150-154.
33. Monner L., Lapinski H., Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Variations with increasing levels of HbA1c // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, № 3. -P. S881-885.
34. AMemoe A.C. PeryflflMMA ceKpeMMM MHcynMHa b HOpMe m npM caxapHOM flMa6eTe 2 TMna: pO^b MHKpeTMHOB // PMW. - 2006. - T. 14, № 26. - C. 1867-1872.
35. Elrick H., Stimmler L., Hlad C., Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964. - Vol. 24. -P. 1076-1082.
36. Nauck M., Meier J. Glucagon-like peptide 1 and its derivates in the treatment of diabetes // Regul. Pept. -2005. - Vol. 128 (2). - P. 135-148.
37. Perfetti R., Zhou J., Doyle M., Egan J. Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-tolerant rats // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. -P. 4600-4605.
38. Perley M., Kipins D. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects // J. Clin. Invest. - 1967. - Vol. 46. -P. 1954-1962.
39. Henderson J. Starling and hormones // Journal of Endocrinology. - 2005. - Vol. 184. - P. S5-10.
40. Perfetti R., Zhou J., Doyle M., Egan J. Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-tolerant rats // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. -P. 4600-4605.
41. Ahren B. New strategy in type 2 diabetes tested in clinical trials. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) affects basic caused of the disease// Lakartidningen. - 2005. -Vol. 102 (8). - P. 545-549.
42. Hansen P., Corbett J. Incretin hormones and insulin sensitivity // Trends Endoc. Metab. - 2005. - Vol. 16 (4).
- P. 135-136.
43. Drucker D. Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis // Mol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. - P. 161-171.
44. Nauck M., Heimesaat M., Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 [7-36]amide but not not synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91. - P. 301-307.
45. UecmaKoea M.B. Po^b aHa^ora Me^oBeMecKoro mroKa-roHonoflo6Horo nenTMfla-1 b TepanMM caxapHoro flMa-6eTa 2 TMna // CaxapHbm flMa6eT. - 2010. - № 3. -C. 106-109.
46. fledoe M.M., UecmaKoea M.B. MHKpeTMHbi: HoBaa Bexa b ^eqeHMM caxapHoro flMa6eTa 2 ™na. - MocKBa, 2010.
- C. 55-62.
47. Fehse F.C., Trautmann M.E., Hoist J.J., Halseth A.E. Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005. - Vol. 90. - P. 5991-5997.
48. Buse J.B. et al. A study of two glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: liraglutide once daily compared with exenatide twice daily in a randomized, 26-week, open-label trial (LEAD-6) // Lancet. - 2009. - in press.
49. Green B.D., Irwin N., Gault V.A. et al. Development and therapeutic potential of incretin hormone analogues for type 2 diabetes // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. - 2005. -Vol. 5. - P. 134-140.
50. Ahren B. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Clinical data and clinical implications // Diabetes Care. - 2007. -Vol. 30. - P. 1344-1350.
51. ByepuMoea M.A., CaeuHa H.M., BaHueea O.C., CudopeH-ko B.A. Mo3roBofi HaTpMMypeTMMecKMM nenTMfl KaK MapKep m ^aKTop npomo3a npM xpoHMMecKofi cep-fleMHon HeflocraToMHoc™ // KapflMo^orMA. - 2006. -Vol. 1. - P. 51-57.
52. Heiling M. Corticotropin-releasing factor and neuropeptide Y: role in emotional Integration // Trends Neurosci. - 1994. - Vol. 17. - P. 80.
53. Keller J., Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease // Gut. - 2005. -Vol. 54 (suppl. 6). - P. 1-28.
54. Koneeypa T.H. c coaem. BnMAHMe conyTCTByro^ero caxapHoro flMaöeTa 2 TMna Ha KonMMecTBo MMpKynM-pyro^Mx nporeHMTopHbix KneToK y öonbHbix c MweMM-MecKoM KapflMoMMonaTMeM // CaxapHbm flMaöeT. -2011. - № 3. - C. 36-43.
55. Marfella R., Barbieri M., Grella R., Rizzo M.R., Nicoletti G.F., Paolisso G. Effects of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations // J. Diabetes Complications. - 2010. -Vol. 24 (2). - P. 79-83.
56. Bernhard Ludvik. State-of-the-art and future aspects of the treatment of type 2 diabetes mellitus // Hamdan Med. J. - 2012. - Vol. 5, № 2. - P. 87-98.
57. Yu M., Moreno C., Hoagland K.M., et al. Antihypertensive effect of glucagon-like peptide 1 in Dahl salt-sensitive rats // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21 (6). - P. 1125-1135.
58. Bose A.K., Mocanu M.M., Carr R.D. et al. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury // Diabetes. - 2005. -Vol. 54 (1). - P. 146-151.
59. Nystrom T., Gutniak M.K., Zhang Q. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. -Vol. 287 (6). - P. E1209-E1215.
60. KoHceHcyc coBeTa SKcnepToB Poccmmckom accoMMa-Mmm SHfloKpMHonoroB no MHMMMaMMM m MHTeHcM^MKa-Mmm caxapocHMwaro^etä TepanMM y öonbHbix caxap-HbiM flMaöeToM 2 TMna // CaxapHbiM flMaöeT. - 2011. -№ 4. - C. 6-7.
РЕЗЮМЕ Влияние аналогов/миметиков глюкагоноподобного пептида 1 на вариабельность гликемии и его значение в снижении риска кардиоваскулярных осложнений сахарного диабета А.Ю. Бабенко, Н.П. Лихоносов, А.П. Лихоносова
Продолжается научная дискуссия по вопросу оптимального контроля сахарного диабета 1-го и 2-го типов. Какие показатели гликемии считать допустимыми, каким должен быть показатель гли-кированного гемоглобина, от каких параметров зависят эти показатели - вот круг вопросов, на которые пока нет однозначного ответа. Более того, не только все чаще уделяется внимание контролю гликемии натощак и постпрандиальной, но и введены такие новые понятия, как вариабельность гликемии, коэффициент вариации. Все чаще используется в повседневной практике непрерывный мониторинг глюкозы, самоконтроль уровня глюкозы.
ОГЛЯДИ
Столь пристальное внимание к показателям уровня глюкозы в крови в течение суток вызвано тем, что плохо контролируемые колебания гликемии повышают риск сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета. В связи с этим использование новой группы препаратов - агонистов рецепторов ГПП-1 - открывает новые возможности в лечении сахарного диабета и профилактике его осложнений за счет уменьшения вариабельности гликемии.
Ключевые слова: вариабельность гликемии, непрерывный мониторинг глюкозы, инкретины, аналоги/миметики ГПП-1, ингибиторы ДПП-4, сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета.
SUMMARY
Effect of analogues/mimetics of glucagon-like peptide 1 on glycemic variability and its importance in reducing the risk of cardiovascular complications of diabetes mellitus A. Babenko, N. Likhonosov, A. Lihonosova
Scientific debate about the optimal control of types 1 and 2 diabetes mellitus are continued. What
blood glucose levels considered acceptable, what should be the measure of glycated hemoglobin, which parameters depend on these parameters - these are the questions on which there is no definite answer. Moreover not only attention has been paid to control fasting and postprandial but also to introduce new concepts such as the variability of blood glucose, the coefficient of variation. Increasingly being used in everyday practice a continuous glucose monitoring, blood glucose self-control. Such attention to indicators of blood glucose levels during the day is induced due to the fact that poorly controlled blood glucose fluctuations increase the risk of cardiovascular complications of diabetes. In connection with this use of the new group of preparations - agonists of GLP-1 - opens new possibilities in the treatment of diabetes and prevention of its complications due to reduction of variability of glycemia.
Key words: glycemia variability, continuous glucose monitoring, incretins, GLP-1 analogues/mimetics, DPP-4 inhibitors, cardiovascular complications, diabetes mellitus.
Дата надходження до редакци 15.09.2013 p. Клшшна ендокринолопя та ендокринна мрурпя 2 (47) 20 1 4
