CC BY
35
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
УДК 616.895.8(611.08)
ВЛИЯЕТ ЛИ ДОЗА АНТИДЕПРЕССАНТА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ?
А.Б. Шмуклер
Московский научно-исследовательский институт психиатрии -филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России
Одной из особенностей трициклических антидепрессантов (ТЦА) является необходимость подбора дозы препарата, позволяющей достичь терапевтической ремиссии. При этом недостаточная эффективность назначаемого лечения нередко связана с недостижением адекватного диапазона доз, создавая ситуацию ложной резистентности. С появлением селективных ингибиторов обратного захвата серо-тонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) эта проблема в значительной степени была решена, поскольку терапевтический диапазон доз этих препаратов значительно уже, чем ТЦА. Однако и в этом случае остается вопрос о дозозависимых эффектах лекарственных средств.
Современный антидепрессант вортиоксетин является препаратом с мультимодальным механизмом действия. Диапазон доз составляет 5-20 мг в день с необходимостью в ряде случаев их титрации. В различных странах мира режим дозирования препарата в определенной степени различается, что требует специального анализа. Данному вопросу посвящен обзор, опубликованный осенью 2021 года в журнале CNS Spectrum1, расширенный реферат которого представлен в данной статье.
Как указывают авторы, в США рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в день, включая лиц в возрасте 65 лет и старше. При этом в инструкции отмечено, что дозу вортиоксетина следует увеличить до 20 мг в день с учетом его переносимости. В Европейском Союзе в описании характеристики препарата указано, что начальная доза вортиоксетина для лиц моложе 65 лет - 10 мг в день. В зависимости от индивидуальной реакции на назначенное лечение доза может быть повышена до 20 мг или снижена до 5 мг в день. Для лиц 65 лет и старше начальная доза вортиоксетина составляет 5 мг в
1 Christensen M.C., McIntyre R.S., Florea I., Loft H., Fagiolini A.Vortioxetine 20 mg/day in patients with major depressive disorder: updated analysis of efficacy, safety, and optimal timing of dose adjustment. CNS Spectrums, 2021. https://doi.org/10.1017/S1092852921000936
день. В Японии одобренные дозы вортиоксетина -10 и 20 мг в день: рекомендованная начальная доза составляет 10 мг в день, и она при необходимости (в зависимости от эффективности и переносимости) может быть увеличена до 20 мг в день.
По данным мета-анализа M.E.Thase и соавт. [3], все три рекомендованные дозы являются эффективными для купирования депрессивной симптоматики.
Авторы реферируемого обзора [1] осуществили анализ пула исследований, в которых использовался вортиоксетин в различных фиксированных дозировках. Половозрастной состав и дозы применяемых препаратов представлены в табл. 1. Как видно, выделенные группы пациентов не различаются по полу, возрасту и исходной тяжести расстройств, определяемой по шкале депрессии Монтгомери-Асберг (Montgomery-Asberg Depression Raing Scale -MADRS).
Статистически значимые преимущества в эффективности вортиоксетина в дозах 10 мг и 15 мг по сравнению с плацебо отмечались, начиная с 4 недели терапии, в то время как при использовании дозы вортиоксетина 20 мг в день - уже со второй,
Таблица 1
Клинико-демографические характеристики обследованных пациентов
Терапевтическая группа в овт ? Тяжесть расстройств по MADRS(±CO)
нт е с о л с £ Женщины (% л О О и с а р СП о В
Плацебо 971 63,7 43,6±2,2 31,4±3,8
Вортиоксетин 5 мг 144 68,1 44,2±11,9 31,6±3,7
Вортиоксетин 10 мг 660 62,7 43,6±11,7 31,6±4,0
Вортиоксетин 15 мг 294 67,7 45,2±13,7 31,9±3,7
Вортиоксетин 20 мг 963 63,2 43,9±12,4 31,6±3,9
Примечания: СО - стандартное отклонение.
СОЦИАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ 2022, т. 32 № 1
57
Динамика изменений тяжести депрессии при применении вортиоксетина по сравнению с плацебо
Примечания: VOR 5 mg - вортиоксетин 5 мг в сутки; VOR 10 mg - вортиоксетин 10 мг в сутки; VOR 15 mg - вортиоксетин 15 мг в сутки; VOR 20 mg - вортиоксетин 20 мг в сутки; * - р<0,05 по сравнению с плацебо; *** - р<0,001 по сравнению с плацебо.
сохраняясь на протяжении всего 8-недельного курса лечения (рисунок). При этом через 8 недель терапии среднее значение уменьшения общего балла по MADRS при использовании 20 мг препарата статистически значимо превышало показатели при назначении 10 мг в день (р<0,05). Кроме того, при назначении вортиоксетина в дозе 20 мг в день статистически значимые отличия по сравнению с плацебо отмечались по пунктам шкалы «видимые признаки подавленности», «субъективные признаки подавленности», «внутреннее напряжение», «пессимистические мысли» уже через две недели терапии и сохранялись в дальнейшем.
В исследованиях с фиксированной дозой доля пациентов, сообщивших по крайней мере об одном побочном эффекте, появившемся в течение 8-недель-ного периода двойного слепого лечения, составила 54,9% в группе плацебо против 66,7% в группе вортиоксетина 5 мг/сут, 58,1% в группе вортиоксетина 10 мг/сут, 66,4% в группе вортиоксетина 15 мг/сут и 65,1% в группе вортиоксетина 20 мг/сут (табл. 2). Наиболее часто у пациентов отмечались тошнота и головная боль, причем независимо от дозы принимаемого препарата. Доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений, была низкой и аналогичной в группах вортиоксетина 20 мг/сут и 10 мг/сут (6,4% и 4,4% соответственно против 3,3% в группе плацебо). Серьезные нежелательные явления отмечались редко (<1,4% в разных группах).
Авторы, проводя детальный анализ динамики возникновения нежелательных явлений на фоне приема различных доз вортиоксетина, обнаружили следующее: в первую неделю приема как минимум об одном нежелательном явлении сообщали 24,8% пациентов в группе плацебо, 32,7% пациентов из группы, получавших вортиоксетин в дозе 10 мг/сут (на протяжении первой недели и в последующем) и 39,0% больных, получавших 10 мг/сут и со второй недели переведенных на 20 мг/сут.
Доля пациентов, сообщивших по крайней мере об одном нежелательном явлении, начиная с 8-ого дня терапии и до конца исследования, составила 43,0% в группе плацебо, 43,9% в группе вортиоксетина 10 мг/сут и 47,8% в группе вортиоксетина 20 мг/сут. Тошнота, головная боль и назофарингит были наиболее распространенными нежелательными явлениями: частота возникновения тошноты составляла 2,3% в группе плацебо, 6,6% в группе вортиоксетина 10 мг/сут и 9,5% в группе вортиоксетина 20 мг/сут.
Авторы пришли к выводу, что увеличение дозировки вортиоксетина с 10 до 20 мг/сут, начиная со второй недели, не привело к ухудшению переносимости.
На основе полученных данных авторы делают вывод о дозозависимом эффекте вортиксетина: доза 20 мг в день значительно более эффективна, чем 10 мг в день при сравнимой переносимости лечения (т.е. повышение дозы с 10 до 20 мг не приводит
58
А.Б. Шмуклер
о о
Таблица 2
Сравнение частоты развития побочных эффектов, возникших после назначения различных доз вортиоксетина
Время возникновения Количество пациентов (%)
Побочный эффект Плацебо (п=982) Вортиоксетин 5 мг в день(п=144) Вортиоксетин 10 мг в день(п=663) Вортиоксетин 15 мг в день(п=298) Вортиоксетин 20 мг в день (п=975)
Любой побочный эффект, возникший после назначения терапии 539(54,9) 86 (66,7) 385 (58,1) 198 (66,4) 635 (65,1)
Любое Побочный эффект, возникший после назначения терапии и приведший к отмене лечения 32(3,1) 2(1,4) 29 (4,4) 24(8,1) 62 (6,4)
Любое тяжелое нежелательное явление 4 (0,4) 2(1,4) 5(0,8) 2 (0,7) 10(1,0)
Любой побочный эффект, возникший после назначения терапии 422 (43,0) 85 (59,0) 291 (43,9) 151 (50,7) 466 (47,8)
Тошнота 23 (2,3) 12(8,3) 44 (6,6) 29 (9,7) 93 (9,5)
Головная боль 50(5,1) 12(8,3) 39(5,9) 31 (10,4) 67 (6,9)
Назо фарингит 60 (6,1) 19(13,2) 47(7,1) П (3,7) 61 (6,3)
Сухость во рту 26 (2,6) 2(1,4) 4 (0,6) 8(2,7) 29(3,0)
Головокружение 21 (2,1) 6 (4,2) 16 (2,4) 12 (4,0) 28 (2,9)
Запор 17(1,7) 5(3,5) 14(2,1) 8(2,7) 26 (2,7)
Диарея 34(3,5) 6 (4,2) 24 (3,6) 12 (4,0) 25 (2,6)
Рвота 7 (0,7) 2(1,4) 10(1,5) 6 (2,0) 24 (2,5)
1 00 Бессонница 12(1,2) 3(2,1) 10(1,5) 4(1,3) 21 (2,2)
1 Аномальные сновидения 8(0,8) 0 3(0,5) 6(2,0) 14(1,4)
а Сонливость 11(1,1) 3(2,1) 7(1,1) 5(1,7) 14(1,4)
£ Инфекции верхних дыхательных путей 18(1,8) 1 (0,7) 7(1,1) 6(2,0) 12(1,2)
Слабость 12(1,2) 3(2,1) 12(1,8) 5(1,7) 11(1,1)
Боли в суставах 11(1,1) 3(2,1) 3(0,5) 3(1,0) 8 (0,8)
Случайная передозировка 2 (0,2) 1 (0,7) 2 (0,3) 6(2,0) 7 (0,7)
Диспепсия 6 (0,6) 3(2,1) 9(1,4) 5(1,7) 6 (0,6)
Раздражительно сть 5 (0,5) 0 1 (0,2) 6(2,0) 6 (0,6)
Вздутие живота 3 (0,3) 3(2,1) 3(0,5) 1 (0,3) 4 (0,4)
Тревога 10(0,1) 1 (0,7) 1 (0,2) 6(2,0) 4 (0,4)
Гипергидроз 7 (0,7) 3(2,1) 6(0,9) 5(1,7) 4 (0,4)
Дисменорея3 2 (0,5) 3 (7,5) 0 0 1 (0,3)
Инфекции респираторного тракта 1 (0,1) 3(2,1) 0 1 (0,3) КОД)
:> и
11=40, вортиоксетин 10 мг в день п=247, вортиоксетин 15 мг в день п
СЛ СО
Примечания: а - только для женщин (плацебо п=379, вортиоксетин 5 мг в день
=92, вортиоксетин 20 мг в день п=340).
к росту побочных эффектов терапии). При этом отсутствовали побочные эффекты, характерные для некоторых других антидепрессантов: сексуальные дисфункции, бессонница, прибавка веса.
Указывается, что в исследованиях с гибкими дозами вортиоксетина, корректируемыми, исходя из клинического суждения лечащих врачей, 20 мг в день назначалось почти 2/3 пациентов. В большинстве случаев это происходило на начальных этапах лечения (у половины больных через одну неделю), и, как правило, в дальнейшем доза не снижалась.
Эти выводы согласуются с результатами открытого исследования COMPLETE [2], в котором 50% пациентов, изначально получавших вортиоксетин в дозе 10 мг в день, к концу исследования принимали уже 20 мг препарата в сутки.
По мнению авторов, полученные результаты указывают на то, что в тех случаях, когда пациент хорошо переносит начальную дозу вортиоксетина 10 мг/сут, ее через одну неделю лечения следует увеличить до 20 мг/сут, чтобы достичь максимального клинического ответа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Christensen M.C., McIntyre R.S., Florea I., Loft H., Fagiolini A. Vortioxetine 20 mg/day in patients with major depressive disorder: updated analysis of efficacy, safety, and optimal timing of dose adjustment // CNS Spectrums. 2021. https://doi.org/10.1017/S1092852921000936
2. Fagiolini A., Florea I., Loft H., Christensen M.C. Effectiveness of vortioxetine on emotional blunting in patients with major depressive
disorder with inadequate response to SSRI/SNRI treatment // J. Affect. Disord. 2021. Vol. 283. P. 472-479. 3. Thase M.E., Mahableshwarkar A.R., Dragheim M., Loft H., Vieta E. A meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials of vortioxetine for the treatment of major depressive disorder in adults // Eur. Neuropsychopharmacol. 2016. Vol.26, N 6. P. 979-993.
ВЛИЯЕТ ЛИ ДОЗА АНТИДЕПРЕССАНТА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ?
А.Б. Шмуклер
Статья является расширенным авторефератом публикации, в которой обсуждается влияние различных доз вортиоксетина на эффективность и переносимость лечения. По мнению авторов, полученные результаты указывают на то, что в тех случаях, когда пациент хорошо переносит начальную дозу вортиоксетина 10 мг/сут., то ее через
одну неделю лечения следует увеличить до 20 мг/сут, чтобы достичь максимального клинического ответа.
Ключевые слова: антидепрессанты, вортиоксетин, клинические исследования, эффективность, побочные эффекты.
DOES THE ANTIDEPRESSANT DOSE EFFECT ON THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT?
A.B. Shmukler
The article is an extended abstract of the publication, which discusses the should be increased to 20 mg/day after 1 week, in order to achieve the effect of different doses of vortioxetine on the effectiveness and tolerability maximum clinical response.
of treatment. According to the authors, the results clearly indicate that if a Key words: antidepressants, vortioxetine, clinical trials, effectiveness, patient tolerates the starting dose of 10 mg/day then the vortioxetine dosage side effects.
Шмуклер Александр Борисович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России; email: shmukler.a@ serbsky.ru
