CC BY
0
Российский кардиологический журнал 2024;29(3):5829
doi: 10.15829/1560-4071-2024-5829 https://russjcardiol.elpub.ru
МНЕНИЕ ПО ПРОБЛЕМЕ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Вклад липофильности в клинические эффекты лекарственного препарата
Скотников А. С.1,2,3, Мельник М. В.1, Зинина Е. А.2, Сиверцева И. В.3
Статья посвящена подробному разбору особенностей действия различных лекарственных средств, применяемых в терапии артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии в зависимости от их способности к растворению в жировых средах организма (липофильность). Авторы проводят связь между выраженностью степени липофильности лекарственных веществ и параметрами их фармакокинетики, нюансами межлекарственных взаимодействий, проявлениями клинических эффектов и органопротекции, а также их способностью влиять на прогноз коморбидных больных. На примере ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов и ста-тинов авторы разъясняют прикладное значение таких фармакологических показателей, как связывание с белками плазмы крови и объём распределения, а также формируют у читателя понимание значимости рутинного использования этих величин с целью получения клинических выгод для своих пациентов.
Ключевые слова: липофильность, органопротекция, коморбидность, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия.
Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке компании Сервье.
1ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва; 2ФГБУО ВО Российский государственный социальный университет, Москва; 3АНО Научно-исследовательский центр коморбидной патологии "Рациональная медицина", Москва, Россия.
Скотников А. С.* — доцент кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального об-
разования; зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Высшей медицинской школы; руководитель, ORCID: 0000-0002-8856-3638, Мельник М. В. — профессор кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального образования, ORCID: 0000-0001-8800-4628, Зинина Е. А. — ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии Высшей медицинской школы, ORCID: 0009-0001-2120-8172, Сиверцева И. В. — м.н.с., ORCID: 0000-0002-8685-188X.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): skotnikov.as@mail.ru
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, иАПФ — ингибитор ангиотен-зинпревращающего фермента.
Рукопись получена 29.02.2024 Рецензия получена 09.03.2024 Принята к публикации 15.03.2024
Для цитирования: Скотников А. С., Мельник М. В., Зинина Е. А., Сиверцева И. В. Вклад липофильности в клинические эффекты лекарственного препарата. Российский кардиологический журнал. 2024;29(3):5829. doi: 10.15829/1560-4071-2024-5829. EDN GJICGY
Contribution of lipophilicity to the clinical effects of drugs
Skotnikov A. S.1,2,3, Melnik M. V.1, Zinina E. A.2, Sivertseva I. V.2,3
The article is devoted to a detailed analysis of the action of various drugs used in the treatment of hypertension and atherogenic dyslipidemia, depending on their ability to dissolve in fatty media (lipophilicity). The authors analyze connection between the lipophilicity level of drugs and their pharmacokinetics, drug-drug interactions, the manifestations of clinical effects and organ protection, as well as their ability to influence the prognosis of comorbid patients. Using angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, and statins as examples, the authors explain the practical significance of pharmacological parameters such as plasma protein binding and distribution volume, and also develop an understanding of the importance of its routine use in order to obtain clinical benefits for patients.
Keywords: lipophilicity, organ protection, comorbidity, hypertension, atherogenic dyslipidemia.
Relationships and Activities. This article was supported by the Servier Company.
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow; 2Russian State Social University, Moscow; 3Research Center for Comorbid Pathology "Rational Medicine", Moscow, Russia.
Skotnikov A. S.* ORCID: 0000-0002-8856-3638, Melnik M. V. ORCID: 00000001-8800-4628, Zinina E. A. ORCID: 0009-0001-2120-8172, Sivertseva I. V. ORCID: 0000-0002-8685-188X.
'Corresponding author: skotnikov.as@mail.ru
Received: 29.02.2024 Revision Received: 09.03.2024 Accepted: 15.03.2024
For citation: Skotnikov A. S., Melnik M. V., Zinina E.A., Sivertseva I.V. Contribution of lipophilicity to the clinical effects of drugs. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(3):5829. doi: 10.15829/1560-4071-2024-5829. EDN GJICGY
Липофильность — это сродство молекулы к ли-пофильной среде (жиры, масла, липиды и неполярные растворители) или способность химических соединений, содержащих липофильную группу (длинные углеводородные цепи или ароматические кольца) растворяться в ней. Растворимость химиче-
ских веществ всегда интересовала учёных, которые наблюдали за тем, как "подобное растворяется в подобном", как более низкая липофильность коррелирует с более низкой проницаемостью мембран, как от коэффициента разделения масло/вода (липо-фильность/гидрофильность) зависит токсичность
Ключевые моменты
• Жирорастворимые (липофильные) лекарственные препараты быстро всасываются, широко распределяются в средах организма, а также обладают материальной и функциональной кумуляцией в тканях, оказывая более продолжительные и выраженные органо-протекторные эффекты, чем лекарственные средства, содержащие в составе гидрофильные компоненты.
♦ Избыточная степень липофильности лекарственного вещества отражается не только на его положительных свойствах, но и на выраженности его нежелательных эффектов и токсичности.
• Современные лекарственные препараты, состоящие из ингредиентов с умеренной липо-фильностью и назначаемые в средних терапевтических дозах, проявляют наибольшую эффективность в отношении отдалённых выгод и органопротекторных свойств, обладая при этом должным профилем безопасности.
♦ Комбинирование липофильных ингредиентов в составе многоцелевых полипиллов потенцирует выраженность полезных свойств каждого из них.
простых эфиров, спиртов и кетонов, как возрастает обезболивающая активность жирорастворимых местных анестетиков, как с повышением степени растворимости в жирах увеличивается скорость проникновения лекарств через гематоэнцефалический барьер, как действуют жирорастворимые витамины и т.д. [1].
Липофильность и фармакокинетика
Влияя на степень растворимости лекарственного средства и его связывания с белками плазмы крови, липофильность имеет решающее значение для облегчения абсорбции (т.е. каким образом лекарство пройдёт длинный путь от поступления в организм до своей мишени), для повышения биодоступности (т. е. какой процент активного вещества окажется в кровотоке, и с кровью или любым другим способом дойдёт до своей мишени), а также для объёма распределения (т.е. сколько лекарства в свободной форме будет находиться в плазме, а сколько уйдёт в остальные части тела), для скорости метаболизма и для путей выведения (чаще всего экскреция реализуется посредством простой диффузии, а её скорость находится в прямой связи с липофильностью) [2].
Key messages
♦ Fat-soluble (lipophilic) medications are quickly absorbed, widely distributed in the body, and also have material and functional accumulation in tissues, providing longer-lasting and more pronounced organ protective effects than hydro -philic medications.
♦ An excessive lipophilicity of medications affects not only its positive properties, but also the severity of its undesirable effects and toxicity.
♦ Modern drugs with moderate lipophilicity and prescribed in average therapeutic doses are most effective in terms of long-term benefits and organ protective properties, while having an adequate safety profile.
♦ Combining lipophilic ingredients in multi-purpose drugs potentiates the severity of the beneficial properties of each of them
Почки плохо выводят липофильные молекулы, они реабсорбируются обратно в канальцах, поэтому большинство липофильных веществ метаболизиру-ется с образованием более полярных водорастворимых метаболитов, которые могут выводиться из организма без какой-либо трансформации [3].
На молекулярном уровне липофильность лекарственного средства влияет на его транспорт через мембраны липидных клеток, а также на взаимодействие лекарственного средства с белком, поэтому липофильные химические средства в целом: а) всасываются проще и распространяются по организму быстрее; б) распределяются в тканях менее широко (распределяться может только лекарство в свободном виде, а с увеличением липофильности лекарство более интенсивно связывается с белками, что приводит к нарушению динамического равновесия и уменьшению его свободной фракции); в) распределяются неравномерно (распределение зависит от того, что сильнее — интенсивность кровоснабжения органа или активность клеточного транспорта);
г) депонируются в большом количестве (увеличивается фракция лекарства, связанная с белками) в хорошо кровоснабжаемых органах, а также в жировой, соединительной, мышечной и костной тканях;
д) дольше не выводятся (для выведения требуется образование метаболитов, гидрофильная часть которых быстро выведется почками, а липофильная — будет ещё долго участвовать в кишечно-печёночной циркуляции) [4].
Таким образом, исходно липофильные лекарственные средства, а также лекарственные препара-
ты, полученные в результате использования липид-ных носителей или липидизации с образованием липофильных производных гидрофильных средств, липофильных конъюгатов и дериватов, по своим фармако кинетическим свойствам превосходят гидрофильные препараты (зачастую требующие назначения в более высоких дозах), поэтому с полноценным клиническим эффектом могут применяться даже в небольших дозах у большинства пациентов для контроля доставки, распределения и терапевтического профиля лекарственных средств [5].
Липофильность и связывание с белками плазмы
Связывание с белками имеет большое значение, ведь именно концентрация свободного лекарственного вещества определяет интенсивность его действия, а также способность к выходу за пределы сосудов и проникновению в ткани, где лекарство должно оказать своё основное фармакологическое действие. Также важно отметить, что лишь свободное от связи с белком лекарственное средство поступает в печень или подвергается клубочковой фильтрации [6]. Таким образом, процент несвязанного с белками лекарственного вещества влияет на выраженность эффектов препарата, на его метаболизм и выведение из организма, поэтому данный показатель вызывает отдельный интерес.
Чем меньше лекарственный препарат (например, периндоприл, эналаприл, каптоприл, бисопролол, метопролол, дабигатран, соталол, дигоксин, гидро-хлоротиазид и т.д.) связывается с альбуминами, липо-протеинами, гликопротеинами и глобулинами (а, р, у), тем больше его выходит за пределы сосудов, тем больше объем его распределения и тем больший эффект он оказывает. Таким образом, объем распределения препарата в организме повышается с увеличением его свободной фракции.
Однако не следует недооценивать или списывать со счетов препараты, которые в большом проценте связываются с белком (амлодипин, аторвастатин, варфарин, хинидин, ривароксабан, апиксабан, неби-волол, карведилол, розувастатин, ацетилсалициловая кислота, тикагрелор, диклофенак, лорноксикам, ин-дапамид, хлорталидон и т.д.), т.к. несмотря на высокий процент соединения их молекул с белками, связи эти легко и быстро распадаются. В результате происходит плавное и постепенное выравнивание свободной и связанной фракций, более того, они регулируют величину друг друга, т.е. если свободная концентрация вещества заметно снизилась, то из "плазменного депо" сразу же высвобождается немного вещества, которое еще совсем недавно находилось в связанном виде, и наоборот. Таким образом, подобное устройство лекарственного препарата направлено на поддержание постоянства его действия и стабильности его плазменной концентрации.
Говоря о лечении коморбидных и пожилых пациентов (в т.ч. лиц старческого возраста и "хрупких" больных), важно помнить про алиментарный дефицит поступления белка в организм и про ряд заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся гипоальбуминемией (болезни печени и почек, септические состояния, нарушения метаболизма, обширные ожоги и другие). Способность лекарства связываться с белками и количество его свободной/ связанной фракций — величины непостоянные и зависящие от ряда факторов, поэтому у некоторых препаратов (например, антиаритмических) связанная фракция может значительно снижаться при тяжёлой сердечной недостаточности, патологии почек или печени (дефицит белка) и, наоборот, — возрастать при хронической дыхательной недостаточности, при инфаркте миокарда (накопление а1-кислого глико-протеина) или при онкологических заболеваниях (увеличение количества белка) [7].
Таким образом, даже незначительное уменьшение связанной фракции препарата может значимо увеличить его свободную фракцию, что опасно передозировкой, поэтому в условиях коморбидной патологии препараты с низким процентом связывания с белками плазмы крови если не предпочтительны, то имеют определённые выгоды.
Липофильность и объём распределения
Как только лекарство попадает в системный кровоток, оно должно распределиться в жидкостных отсеках организма, включающих внутриклеточный компартмент (жидкость внутри клеточного пространства — цитозоль), а также внеклеточный ком-партмент — коллекция скоплений жидкости в организме: интерстициальная жидкость (окружает клетки тканей и омывает их раствором питательных веществ и других химических веществ), внутрисосудистая жидкость (плазма крови и лимфа), трансклеточная жидкость (ликвор, жидкости желудочно-кишечного тракта, моча мочевого пузыря, водянистая влага глаза и суставная жидкость) [8].
Каждый орган или ткань может получать разные дозы лекарственного средства, и лекарственное средство может оставаться в разных органах или тканях в течение разного времени. Распределение препарата между тканями зависит от проницаемости сосудов (существенно увеличивается при воспалении), регионального кровотока (изменяется при ряде заболеваний), сердечного выброса (зависит от сократительной способности миокарда), скорости перфузии ткани (зависит от функций органа и его удалённости), рН ткани (в воспалительном выпоте накапливаются гидрофильные (полярные) лекарства), а также от способности препарата связывать белки плазмы и растворяться в липидах [9]. Препараты легко распределяются в хорошо перфузируемых органах,
таких как печень, сердце и почки, а в мало перфу-зируемых тканях (например, мышечной и жировой) или периферических органах, наоборот, плохо [10].
Лекарственное средство может перемещаться из плазмы в ткань до тех пор, пока не установится некое равновесие. Самым простым гистогематиче-ским барьером является сосудистая стенка, поэтому в межклеточное пространство проникают даже гидрофильные лекарственные средства (например, лизиноприл, эналаприл, лозартан, розувастатин, ги-дрохлоротиазид и т.д.). Благодаря низкому молекулярному весу эти вещества с легкостью переходят во внеклеточные пространства, но встречаются с новыми препятствиями в виде мембран клеток и других биологических барьеров, преодолеть которые возможно только при энергозатратах на работу клеточных транспортных систем. В отличие от них, липо-фильные средства (рамиприл, фозиноприл, перин-доприл, зофеноприл, трандолаприл, телмисартан, валсартан, аторвастатин, симвастатин, индапамид, хлорталидон, метопролол, бисопролол, дигоксин и т.д.) беспрепятственно проникают в клетки, диффундируют через большинство преград, растворяются в фосфолипидных мембранах, а следовательно, быстро распространяются по организму, попадая в совершенно разные органы и ткани.
Таким образом, степень тканевого распределения определяет органопротекцию, а липофильность даёт лекарственному средству намного больше возможностей для получения доступа к месту основного действия и комплексной реализации своих клинических эффектов. Объем распределения может быть увеличен при почечной (из-за задержки жидкости) и печеночной недостаточности и, наоборот, — может быть уменьшен при обезвоживании [11].
Липофильность и нежелательные явления
С другой стороны, несмотря на свои преимущества перед водорастворимыми лекарственными средствами, слишком высокие показатели липофиль-ности связаны с нежелательными свойствами препаратов, такими как обширный и непредсказуемый метаболизм, высокое связывание или накопление белков плазмы в тканях. Многочисленные исследования физико-химических свойств соединений показали, что очень высокий индекс липофильности коррелирует с токсичностью [12].
Следует также помнить, что величина растворимости химического соединения влияет не только на его фармакокинетику, но и на его токсичность. Поскольку нежелательная фармакокинетика и токсичность соединений-кандидатов в лекарства являются основными причинами неудач в разработке их потенциальных представителей, по мере которой ощутимо растут затраты производителей, то широко признано, что эти самые параметры, объединённые
аббревиатурой ADMET (адсорбция, распределение, метаболизм, выведение), следует оценивать специальными методами в разных средах (in vitro, in vivo, in silico) и формульными расчётами как можно раньше, ибо "ранний сбой — дешевый сбой" [13].
Особую категорию пациентов составляют лица с морбидным ожирением, коморбидные "сосудистые" больные с углеводными нарушениями и пожилые пациенты с лишним весом, у которых низкие дозы липофильных препаратов могут быть малоэффективными, а высокие дозы (особенно, препаратов, влияющих на центральную нервную систему) ввиду широких пределов распределения (если препарат легко проникает в жировые отложения, то объём его распределения может резко увеличиться) и продолжительности депонирования в избыточно выраженной жировой ткани — опасными. Лекарственные средства, накопленные в тканях организма (в т. ч. в жировой), могут начинать свою работу медленно и незаметно, но в результате пролонгированного действия их суммарный эффект может стать избыточным для такого пациента [14]. Содержание жира у разных людей неодинаково, поэтому и объем распределения для липофильных веществ также подвержен существенным колебаниям. Потому назначение умеренно липофильных лекарственных средств в средних терапевтических дозах представляется авторам основной стратегией ведения данных больных.
Липофильность и создание новых лекарств
С каждым днём в литературе появляется всё больше доказательств необходимости контроля над ли-пофильностью, которая должна находиться в рамках оптимального диапазона — это способно улучшить качество соединений и их терапевтический успех.
Так, липофильные конъюгаты низкомолекулярных лекарственных средств широко используются в клинических и доклинических исследованиях для достижения ряда фармакокинетических и терапевтических преимуществ. Комбинация липид-ных систем доставки лекарств с пролекарствами дает несколько преимуществ, включая улучшенную фармакокинетику и повышенную абсорбцию. Липидизация и использование липидных носителей могут увеличить фармакологический период полувыведения препарата, тем самым улучшая фармакокинетику и позволяя реже вводить дозу. Липиды также обладают такими преимуществами, как повышенная абсорбция через кишечник при пероральном всасывании лекарств и в центральной нервной системе при доставке в мозг. Эндогенные белки связывают липиды в крови и переносят их в печень, обеспечивая воздействие на этот орган. Лекарства со значительными побочными эффектами в желудке могут быть специфически доставлены в энтероциты за счет использования липаз для ак-
ЛИПЕРТАНС"
время
действовать-
^ контроля АД
ПИПЕРТАНС 1
5мг+20 мг +10мг
Амлодипин +
¡ПИПЕРТАНС
'ДИПИН +
^астатин + ПМпг-n тл L/Л1 !!'ИНД0ПРИЛ
"М/ ItrlAHv покрытые плеко
5мг+Юмг+5мг «
члодипин + Цмастатин + ПеРиндогрил ffib.?0"""™^™».»«'
Способствует снижению риска ИМ и инсульта2 6
АД — артериальное давление, ИМ — инфаркт миокарда, ХС-ЛПНП —холестерин липопротеидов низкой плотности. 1. Общая характеристика лекарственного препарата Липертанс®, ЛП-004920 от 12.07.2018. 2. Williams В, Mancia G, Spiereing W et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2023 Dec 1;41{12):1874-2071.3. Sever P. et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J. 2006;27:2982-2988. doi:10.1093/eurheartj/ehl403.4. Athyros VG. et al. Effect of statins and АСЕ inhibitors alone and in combination on clinical outcome ¡n patients with coronary heart disease. J Hum Hypertens. 2004;18(11):781-788. doi: 10.1038/sj.jhh.1001748. 5. Sever P. et al. Coronary heart disease benefits from blood pressure and lipid-lowering. Int J Cardiol. 2009;135{2):218-222.6.2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular rísk. The Task Forcé for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology {ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Russ J Cardiol. 2020;25(5):3826. doi:10.15829/1560-4071-2020-3826.
КРАТКАЯ СП (ЯВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ - АМЛОДИПИН+АТОРВАСТАТИН+ПЕРИНДОПРИЛ, СОСТАВ*. Липертанс®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+10 мг+5 мг, 5 мг+20 мг+5 мг, 5 мг+20 мг+10 мг, 10 мг+20 мг+10 мг, 10 мг+40 мг+10 мг, содержащих, соответственно, амлодипин (в виде амлодипина безилата), аторвастатин (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и периндоприла аргинин. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ*. Препарат Липертанс» показан кприменениюу взрослых. Артериальная гипертенэия у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена как: первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестери-немию (гетерозиготный вариант), или комбинированная (смешанная) гиперхолесгеринемия (соответственно тип На и тип llb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточен, или гомозиготная семейная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения «другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны. Ста&льная ишемическая болезнь сердца у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена как: первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант), или комбинированная (смешанная) гиперсолестеринемия (соответственно тип На и тип llb па классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другое немедикаментозные методы лечения недостаточен, или гомозиготная семейная гиперхолестеринемия - в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны. Препарат (ЛП) Липертанс® предназначен для применения у пациентов, которым требуется комбинированная терапия амлодипином, агшрвастагшном и периндоприлом в соответствующих дозах РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ И СПОСОБПРИМЕНЕНИЯ*. Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки утром перед приемом пищи. Доза препарата Липертанс4 подбирается после ранее проведенного титрования доз монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества, входящие в состав ЛП. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента, развитием артериальной гигютензии или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов. Совместное применение с датами лекарственными средствами. У пациентов, принимающих противовирусные препараты гразопревир + злбаеаир для лечения гепатита С или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции совместно с лекарственным препаратом Липертанс®, доза атарвастатана в препарате Липерганй® не должна превышать 20 мг/сутки. Не рекомендается применение ЛП совместно с циклоспорином. При необходимое™ совместного применения с другими лекарственными средствами, такими как циклоспорин, телапревир или комбинацией тапранавир/ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сутки, Следует соблюдать осторожность и применять самую низ^ю эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепрееир), кларитромицином и итраконазолом. При необходимости совместного применения с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать 40 мг/сутки. Симптоматическая артериальная гипотензия. При развитии симптомов гипогензии может потребоваться уменьшение дозы препарата или его отмена. Пациенты с нарушением функции почек. Препарат может быть назначен пациентам с КК >60 мл/мин и не подходит для применения у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК< 60 мл/мин). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов. Пациенты пожилого возраста. Лечение проводится в соответствии с функцией почек. Пациенты с печеночной недостаточностью, С осторожностью. Противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе. Дети и подростки. Не следует назначать детям и подросткам до 18 лет. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ*. Гиперчувствительностъ к действующим веществам, к другим ингибиторам ангиотанзинпревращающего фермента (иАПФ), или к другим производным дигимипиридина, или к другим статанам, или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ». Заболевание печени в активной фазе или необъяснимое стойкое повышение активности спеченочных! трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН). Беременность и период грудного вскармливания. Применение у женщин с детородным потенциалом, не пользующихся адекватными методами юнтрацепции. Совместное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапрееир+ пибрентасвир. Тяжелая артериальная гипотензия. Шок (включая кэдиогенныи). Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжёлый аортальный стеноз). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после ост|»го инфаркта миокарда. Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предшествующей терапиеи иАПФ Наследственный или идиопатаческий ангионевротический отек, совместное применение с штискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мп/мин/1,73 мг площади поверхности тела). Совместное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (А№ II) у пациентов с диабетической нефропзтаей (см. раздел «0собые указания»), совместное применение с фуэидовой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Совместное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил, Применение препарата Липертанс8 возможно не ранее, чем через 36 часов после приёма последней дозы комбинации валсартан+сакубитрил (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью. Значимый двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ*. С осторожностью. Интерстациальная болезнь легких, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипотензия, аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран, повышенная чувствительность/ангаоневротаческий отек, анафилактическая реакция при аферезе ЛПНП и десенсибилизаций, нейтропения, применение у пациентов негроидной расы, хирургическое вмешательство/общая анестезия, гиперкалиемия, одновременное применение препаратов лития, калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли, двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (FftAC), печеночная недостаточность, применение у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или страдающих заболеваниями печени (в анамнезе), применение у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, пожилой возраст, острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него), нестабильная стенокардия, синдром слабости синусового узла. Особые указания, касающиеся амлодипина, аторвастатина и периндоприла, относятся и к препарату Липертанс®. Нарушение функции печени. Периодически необходимо контролировать показатели функции печени. При появлении симптомов или признаков, указывающих на нарушение функции печени, пациентам следует провести функциональные печеночные пробы, При повышении активности трансаминаз необходимо контролировать их уровень до возвращения к нормальным значениям. В случае повышения активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН, рекомендуется снизить дозу аторвастатина, используя отдельные компоненты препарата, или отменить препарат. Липертанс® следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. При появлении желтухи или знач/пельного повышения активности «печеночных» ферментов следует прекратить прием ЛП, пациент должен находился под соответствующим медицинским наблюдением. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо обеспечивать тщательный мониторинг клинического состояния, Принимая во внимание действие аторвастатина, амлодипина и периндоприла, Липертанс® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе или необъяснимым стойким повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН. Пациентам с заболеванием печени в анамнезе и пациентам, употребляющим алкоголь в избыточном количестве, препарат следует назначать с осторожностью. При необходимости изменения дозы следует титровать дозу каждого компонента по отдельности. Гипертонический криз. Липертанс® не следует применять для купирования гипертонического криза. Эффективность и безопасность амлодипина при гипертоническом кризе не установлена. Влияние на скелетную мускулатуру. Применение аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях вызывает миалгаю, миозиты и миопагаю, которая может принять форму рабдомиолиза (потенциально жизнеугрожающего состояния, характеризующегося значительным превышением уровня КФК (более чем в 10 раз относительно ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности). Сообщалось об очень редких случаях иммуноопосредованной некротазирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии некоторыми статинами. ИОНМ характеризуется клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение терапии статинами, наличием антител к ГМЖоА-редуктазе и улучшением состояния при применении иммунодепрессантов. Измерение уровня креатанфосфокиназы (КФК). Если исходно уровень КФК значительно превышает норму (более чем в 5 раз ВГН), то анализ следует повторить через 5-7 дней для подтверждения результатов. До начала лечения: Аторвастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Терапию не следует начинать, если исходно уровень КФК более чем в 5 раз превышает ВГН. Во время лечения: ретомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой. Если такие симптомы возникают в процессе лечения препаратом Липертанс, следует определить активность КФК. Если активность КФК превышает ВГН более чем в 5 раз, лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, то лечение следует прекратить, даже в том случае^ если активность КФК повышена не более чем в 5 раз относительно ВГН. В случае исчезновения симптомов и нормализации активности КФК можно рассмотреть вопрос о повторном назначении аторвастатина или другого статина в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Прием ЛП должен быть немедленно прекрати в случае, если уровень КФК более чем в 10 раз превышает ВГН, либо диагностируется или подозревается рабдомиолиз. Совместное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при совместном применении препарата Липертанс® с ЛП, увеличивающими плазменные концентрации аторвастатина, такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (циклоспгрин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипенгол, кетоконазол, вориконазол, итоаксназол, позаконазол, летермовир и ингибиторы ВИЧ-лротеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, ритонавир+типранавир и т. д.). Риск развития миопатии также повышается при совместном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения ВГС (боцепревир, телапревир, гразопревир+злбасвир, ледипасвиркюфосбувир), эритромицином, ниацином или ээетамибом. По возможности следует назначить альтернативную терапию, не включающую данные препараты. Пациентам, принимающим препараты, увеличивающие плазменные концентрации аторвастатина, необходимо назначать его более низкую максимальную дозу, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы с применением отдельных компонентов, В случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 необходимо назначить более низкую начальную дозу аторвастатина и обеспечить мониторинг клинического состояния пациента. Из-за наличия в лекарственном препарате Липертанс® аторвастатина его нельзя назначать совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фуэидовой кислоты. Миастения гравис, глазная миастения. Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-КоАредукгазы (статны) вызывали развитое de novo или усугубляли [инее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению. В случае возникновения или усиления выраженности симптомов миастении прием препарата Липертанс® следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГКОА-редуктазы. Интарстициальное заболевание легких. Терапия у пациента с подозрением на интерстициальную болезнь легких должна быть прекращена. Сахарный диабет. Пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликЕмические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Сердечная недостаточность. С осторожностью. Артериальная гипотензия. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. Симптоматическая артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, как с наличием, так и без почечной недостаточности. Пациенты с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипогензии должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в начале терапии и при титрации дозы. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема ЛП. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено. Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная каодиомиопэтия. С осторожностью у пациентов с митральным стенозом или выраженным аортальным стенозом, не достигающим высокой степени. Противопоказан пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»), Трансплантация почки. Опыт применения периндоприла аргинина у пациентов после недавней трансплантации точки отсутствует. Реновас^лярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возрастает риск развития артериальной гипогензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креэтинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. Нарушение функции почек. Липертанс разрешен к применению у пациентов с клиренсом креатанина > 60 мл/мин и не подходит пациентам с клиренсом креатанина <60 мл/мин (отумеренного до тяжелого нарушения функции почек). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии иАПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатанина в сыворотке крови, обычно проходящее при ошене терапии. Наличие реновас^лярной гипертензии обуславливает повышенный риск развитая тяжелой артериальной гипогензии и почечной недостаточности. Амлодипин может применяться в обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе. Действие комбинированного препарата Липерганс®у пациентов с нарушением функции почек специально не издалось. Дозировка препарата Липертанс® должна соответствовать рекомендованным дозам отдельных компонентов. Гемодиализ. У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, были отмечены случаи развития анафилактоидных реакций на фоне терапии иАПФ, Следует назначать антагипергензивныи ЛП другого класса или использовать диализную мембрану другого тапа. Повышенная чувсшительность/ангионеврслический отек. Прием ЛП должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до полного исчезновения симптомов, Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Совместное применение периндоприла с комбинацией аалсартантеакубитрил противопоказано, так как зга повышает риск развитая ангионевротаческого отека. Применение комбинации аалсартан+сакубитрил возможно не раньше, чем чаэез 36 часов после приема периндоприла. Применение периндоприла возможно не раньше, чем через 36 часов после приема комбинации валсартагнсакубитрил. При совместном приёме иАПФ с другими ингибиторами неприлизина (например, рацекадотрилом), с тТОк ингибиторами (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптан, саксаглиптан, ситаглиптан, вилдаглиптан) повышается риск развития ангионевротаческого отека (например, отек дыхательных путей или языка, сопровождающийся или не сопровождающийся нарушением функции дыхания). Следует соблюдать осторожность при назначении рацекадотрила, ингибиторов mTOR и глигттинов пациентам, получающим иАПФ. Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В редких случаях у пациентов, получающих иАПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилакгоидные реакции. Эта реакции удавалось предотвратить путем временной отмены иАЛФ перед каждым сеансом афереза. Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации. Данной реакции удавалось избежать путем временной отмены иАПФ до начала процедуры десенсибилизации, но реакция могла возникнуть снова при случайном или неаккуратном возобновлении терапии. Нетропения/агранулоцито-з/тромбоцитопения/анемия. С крайней осторожностью следит применять ЛП пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или с комбинацией данных факторов риска, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Этнические различия. У пациентов негроидной расы риск развитая ангионевротаческого отека более высокпо сравнению с датами расами. Липертанс®, содержащий иАПФ периндоприл, может быть менее эффективным в отношении снижения АД у пациентов негроиднои расы. Кашель. Может возникать сухой упорный кашель, юзторый прекращается после отмены ЛП. Хирургическое вмешательство/общая анестезия. Прием ЛП необходимо прекратить за сутки до хирургического вмешательства. Гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких какспиронолактон, зплеренон,триамтерен,амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других ЛП, способствующих повышению содержания калия в крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, так же известный как комбинация триметоприм+сульфамегоксазол), и особенно антагонистов альдостарона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Если необходимо сочетанное применение ЛП Липертанс® и указанных выше веществ, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного концюля содержания калия в сыворотке крови. Препараты литая. Не рекомендуется. Двойная блокада ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Совместное применение иАПФ с ЛП, содшжащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м* площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение иАПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатаей и не рекомендуется у других пациентов. Если двойная блокада абсолютно необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД Первичный гиперальдостаронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к антагипергензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании ренин-ангиотензиновои системы. Поэтому прием препарата не рекомендован. Особые указания, касающиеся амлодипина. Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, крзвсгточивости и гиперплазии десен). У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменение доз амлодипина не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории. Несмотря на отсутствие у блокаторов «медленных» кальциевых каналов синдрома «отмены», прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата. Вспомогательные вещества. Не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, полной лактазной недостаточностью и глюкозжалактозной мальабсорбцией. Содержание натрия в лекарственном препарате Липертанс® незначительно, так как составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ*. Лекарственные средства, повышающие риск развитая ангионевротаческого отека. См. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ. Лекарственные средства, которые вызывают гиперкалиемию. См. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ. Совместное применение противопоказано. Аторвастатин, Глекапревир +пибрентасвир. Периндоприл. Алискирен (ч пациентов с сахарным диабетам или нарушением Функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мп/минЛ ,73 м2 площади поверхности тела)). Экстракорпоральные методы лечения, совместное применение не рекомендуется. Амлодипин. Дантролен (внутривенное введение). Аторвастатан/амлодипин. Грейпфрут или греипфруговый сок. Аторвастатин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4. Периндоприл. Алискирен (у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции точек). Совместная терапия с иАЛФ и ARAII. Эстрамустан. Препараты литая. Калийсберегающие диуретаки (такие как триамтерен, амилорид эплеренон, спиронолакган), соли калия. Совместное применение, которое требугг особого внимания. Амлодипин. Ингибиторы изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4. Аторвастатан, Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4. Дигоксин. Ззетамиб. Фузидовая кислота. Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Ингибиторы транспортных белков, например, циклоспорин, летермовир), Варфарин. Периндоприл, Гипогликемические средства (гопогликемические средства для приема внутрь, инсулин). Баклофен. НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (3 г/сутки и более). Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (rtPA, алтеплаза) Одновременное применение, которое необходимо учитывать. Амлодипин. Дигоксин, аторвастатан или варфарин. Такролимус. Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих). Циклоспорин. Аторвастатан. Колестапол. Пероральные контрацептивы. Колхицин. Амлодипин/периндоприл. Анттагипертензивные средства и вазодилататоры. Периндоприл. Симпатомиметаки.Трициклические антадепрессанты,антапсихотаческие средства (нейролептики) и средства для общей анестезии. Препараты золота. ФЕРТИЛЬНОСТЬ, БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ*. Противопоказан при беременности и в период грудного вскармливании, ФЕРТМЛЬНОСТЬ*. У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были обнаружены биохимические изменения в головке сперматозоидов. 8ЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ*. У пациентов, принимающих Липертанс, может быть нарушена способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ*. Очень часто: отеки. Часто: ринофарингиг, гиперчувствительностъ, гипергликемия, сонливость, головокружение, головная боль, дисгевэия (нарушение вкуса), парестезия, вертиго, нарушение зрения, диплопия, шум в ушах, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотанзией), «приливы» крови к коже лица, глоточно-гортанная боль, носовое кровотечение, кашель, одышка, тошнота, рвота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, диарея, запор, изменение ритма дефекации, метеоризм, кожная сыпь, южный зуд, припухлость в области суставов, припухлость в области лодыжек, боль в конечностях, артралгия, мышечные спазмы, миалгия, боль в спине, астения, утомляемость, изменение функциональных «печеночных» проб, повышение активности КФК в сыворотке крови. Нечасто: ринит, эозинофилия, гипогликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия обратимая после отмены ЛП, анорексия, бессонница, лабильность настроения (включая тревожность), нарушение сна, депрессия, ночные кошмары, тремор, обморочные состояния, гипестезия, амнезия, нечеткость зрения, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), тахикардия, васкулит бронхоспазм, сухость во рту, панкреатит, отрыжка, циталитаческий или холестатаческии гепатит, крапивница, пурпура, изменение цвета кожи, повышенная потливость, экзантема, алопеция, ангионевротический отек, пузырчатка, реакции фоточувствительноста, боль в шее> мышечное утомление, нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия (учащенное мочеиспускание], почечная недостаточность, зректальная дисфункция гинекомастия, боль в груди, боль, недомогание, периферические отеки, гипертермия, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатанина в крови, увеличение массы тела, лейкоцитурия, снижение массы тала, падение. Редко: тромбоцитопения, спутанность сознания, периферическая нейропатая, усугубление течения псориаза, холесгаз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопетия (иногда сопровождающаяся разрывом сухожилия), разрыв мышц повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в крови, синдром неадекватной секреции антадиуретаческого гормона, острая почечная недостаточность, анурия/олигурия. Очень редко: лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозобфосфатдегидрогеназы, снижение гемоглобина и гематокрита, анафилаксия гиперганус, потеря слуха, инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, стенокардия, инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АДу пациентов высокого риска зозинофильная пневмония, гиперплазия десен, гастрит, желтуха, печеночная недостаточность, эксфолиатавный дерматит, волчаночноподобныи синдром. Частота неизвестна: экстрапирамидные расстройства (эилрапирамидный синдром), иммуноопосредованная некротизирукхцая миопатея, синдром Рейно, миастения гравис, глазная миастения. ПЕРЕДОЗИРОВКА*. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ*. Амлодипин - является ингибитором притока ионов кальция производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Аторвастатин - селективный конэдзентный ингибитор ГМГКоА-редукгазы, Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиогензин I в ангиотензин II (иАПФ). Лекарственная форма, характер и содержание первичной упаковки*: Таштетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+10 мг+5 мг, 5 мг+20 мг+5 мг, 5 мг+20 мг+10 мг, 10 мг+20 мг+10 мг, 10 мг+40 мг+1 Омг; 30x1 во флакон из полипропилена снабженный дозатором из полиэтилена низкои плотности (или без дозатора) и пробкой из полиэтилена низкои плотности, содержащей
*Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению ЛП.
АО «Сервье». 125196, г. Москва, ул. Лесная, д.7, этаж 7/8/9. Тел.: (495) 937-0700, факс: (495) 937-0701 www.servier.ru Реклама АО «Сервье»
МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
SERVIER*
тивации пролекарств. Липиды можно использовать для воздействия на лимфатическую систему, минуя печень и избегая метаболизма первого прохождения. Лимфатическая направленность также важна для противовирусных препаратов [5].
Таким образом, роль липофильности в определении общего качества молекул-кандидатов в лекарственные средства имеет первостепенное значение, а при создании нового лекарственного препарата (в т.ч. комбинированного) крайне важно подбирать оптимальное значение липофильности всех его компонентов, от которых будут зависеть его фармако-кинетические свойства (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) и общая пригодность. Одним из представителей лекарственных препаратов, сочетающих в себе рациональную комбинацию умеренно липофильных и длительно действующих ингредиентов (амлодипин, аторвастатин, периндоприла аргинин), назначаемых в средних дозах, является лекарственный препарат "Липертанс" (АО "Сервье").
Амлодипин (связь с белками 97%, объём распределения 21 л/кг)
Все блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) расширяют крупные артериальные сосуды и резистентные артерии, оказывая благоприятное сосудистое и дополнительное гемоди-намическое действие [15].
Амлодипин — это рацемическая смесь право-и левовращающего энантиомеров, которые содержат в себе гидрофильную и липофильную часть, что делает вещество амфифильным, т. е. способным растворятся в любых биологических средах. Амфифильность придаёт молекуле амлодипина ряд дополнительных свойств, которые, возможно, отражаются и на его клинических эффектах: антиги-пертензивном, антиангинальном/антиишемическом, антиатеросклеротическом и антиагрегантном [16].
Антиоксидантные свойства амлодипина и его способность предотвращать повреждение мембран свободными радикалами сравнивалось с другими блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, иАПФ). Амлодипин ингибировал образования перекиси липидов на порядок сильнее фелодипина, вера-памила, дилтиазема и каптоприла [17].
Ещё одним уникальным свойством амлодипина является его способность в большом количестве связываться с фосфолипидами клеточных мембран и образовывать своеобразные "мембранные" депо [18]. Длительность эффекта амлодипина (до 24-30 ч, у пожилых до 35 ч), позволяющая принимать препарат однократно в сутки, связана именно с его пролонгированным поэтапным высвобождением из "мембранного" и "плазменного" депо [19].
Аторвастатин (связь с белками 98%, объём распределения 6 л/кг)
Статины обеспечивают защиту сердечно-сосудистой системы независимо от исходного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Именно эндотелиальное действие статинов в значительной степени способствует их противовоспалительному, антитромботическому и васкулопротек-торному действию. Важно отметить, что действие иАПФ или статинов не ограничивается коррекцией функционирования одного эндотелиального медиатора, а обладает более широким спектром эндотелио-тропных свойств, которые доказали свою эффективность в предотвращении атеротромбоза и других васкулопатий [1].
В соответствии с их растворимостью статины можно разделить на гидрофильные и гидрофобные (липофильные). К последним относятся цериваста-тин, симвастатин, флувастатин, ловастатин, атор-вастатин и питавастатин, которые, наряду с липо-фильными препаратами других классов, обладают способностью распределяться в тканях путём простой диффузии. Очевидно, что гидрофильные права-статин и розувастатин такой возможности лишены, и для их прохождения внутрь клетки и выполнения своей непосредственной роли (ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы) им нужны специальные белковые транспортеры. Растворимость статинов также влияет на их выведение — липофильные ме-таболизируются мембраносвязанными ферментами цитохрома Р450 (CYP), а гидрофильные — в основном выводятся без изменений [20].
С точки зрения основного эффекта гидрофильные и липофильные статины в условиях ишемической болезни сердца проявляют схожесть, что подтверждено метаанализом 11 рандомизированных клинических исследований (п=11697 пациентов), рандомизированных в группы липофильных (п=5736) и гидрофильных статинов (п=5961). Так, по сравнению с гидрофильными статинами липофильные препараты продемонстрировали сопоставимое снижение риска серьезных неблагоприятных сердечных событий, инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от всех причин, а также ре-васкуляризации сердца и инсульта. Госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний была также значимо ниже в группе пациентов, принимавших липофильные статины, но повышение уровня аланинаминотрансферазы в этой группе — наоборот, выше, чем у пациентов, получавших гидрофильные препараты [21].
В другом метаанализе, включавшем в себя 13 рандомизированных клинических исследований (п=1532 пациентов), липофильные статины значительно снижали смертность от всех причин, сердечно-сосудистую смертность и количество госпитализаций по
поводу ухудшения, кроме того, их эффекты при хронической сердечной недостаточности не изменялись в зависимости от возраста, исходной фракции выброса левого желудочка и причины недостаточности кровообращения. Более того, у пациентов, рандомизированных для приема липофильных статинов, наблюдалось даже некоторое увеличение фракции выброса левого желудочка [22].
С другой стороны, липофильные статины благодаря их высокой способности неизбирательно диффундировать во внепеченочные ткани, такие как скелетные мышцы, повышают риск развития статин-ассоциированных мышечных симптомов, в то время как гидрофильные статины меньше проникают в мышцы и в целом лучше переносятся пациентами [23]. В то же время опасаться современных липофильных статинов с умеренным индексом липофильности точно не стоит, т.к. высокая частота рабдомиолиза (в 10 раз выше по сравнению с другими статинами!) была когда-то показана на самом высоколипофильном представителе класса стати-нов — церивастатине, которого давно нет на рынке и в привычной терапии "сосудистых" больных [24].
Таким образом, намного важнее помнить, что статины, независимо от способности к большему или меньшему растворению в липидах, играют такую же роль при атеросклерозе, как пенициллин при инфекционных заболеваниях [25]. Значимо снижая сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда, инсульт и смерть, статины неспроста названы "новым аспирином" [26].
Периндоприл (связь с белками 20%, объём распределения 0,2 л/кг)
Клинические эффекты любого препарата, включая иАПФ, — это результат сочетания многих факторов, закономерностей и случайностей, которые не связаны только лишь с различиями препаратов по липофильности. Однако с точки зрения тканевых эффектов наиболее благоприятны именно липо-фильные иАПФ с высокой тропностью (сродством, аффинитетом) к тканевому АПФ и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Они вездесущи, т.к. легко проникают через мембраны, а потому уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток кардиомиоцитов и замедляют ремоделирование миокарда, сохраняя структуру и архитектонику полостей сердца, что способствует замедлению прогресси-рования хронической сердечной недостаточности и антиаритмическому эффекту. Таким образом, чем выше липофильность и больше тропность иАПФ к кардиомиоцитам, тем выше ожидаемые кардиопро-тективные эффекты. Хорошо проникая через клеточную мембрану, липофильные иАПФ могут блокировать тканевую ренин-ангиотензин-альдостероновую систему не только в сердце, но и во внутренней коре
почек, в легких, в аорте и надпочечниках, а также угнетать все паракринные и аутокринные функции ангиотензина II, вырабатываемого тканями [27].
Все иАПФ всасываются перорально, но в результате ряда различий по химической структуре, размеру молекул, периоду полувыведения, липофильности (коэффициенту распределения в среде октанол/во-да), соотношению минимума и пика действия по-разному влияют на скорость прохождения клеточных мембран или гистогематических барьеров [28].
Наибольшей липофильностью обладают фози-ноприл и зофеноприл, минимальной — эналаприл и лизиноприл, а периндоприл и рамиприл наделены промежуточными показателями липофильности [29]. иАПФ с более высокой липофильностью обладают также плейотропным эффектом, выражающимся в усилении выработки оксида азота и инги-бировании апоптоза артериальных эндотелиоцитов и кардиомиоцитов [30]. Чтобы доказать связь липо-фильности иАПФ с их эффективностью в части способности предотвращать инфаркт миокарда были проведены несколько клинических испытаний [31], результатом которых стало отсутствие четкой корреляции между липофильностью и ингибирующей активностью АПФ, однако препараты с максимально высокой (фозиноприл, зофеноприл) или, наоборот, предельно низкой липофильностью (эналаприл, ли-зиноприл) были связаны с более высокой смертностью, чем рамиприл и периндоприл, обладающие умеренной липофильностью [32].
Как известно, иАПФ имеют второе название — "брадикин-потенциирующий фактор", т.к. блокируя одну из кининаз, увеличивают содержание брадики-нина, что приводит к вазодилатации и дополнительному снижению давления и уменьшению ишемии. Дополнительные эндотелиопротекторные, антипро-лиферативные, антиоксидантные, антитромботиче-ские и антиатеросклеротические свойства иАПФ могут быть связаны с этим же механизмом. Прямые ан-тиатерогенные эффекты иАПФ ассоциированы с их васкулопротекторными свойствами, включая анти-пролиферативную и антимитогенную активность, влияние на функцию эндотелия, защиту от разрыва бляшек, антитромботические эффекты и возможные антиоксидантные свойства. Исследования показали, что сульфгидрильные иАПФ обладают антиокси-дантным потенциалом для улучшения функции эндотелия, что может оказывать клиническое влияние на растяжимость артерий. Однако нет исследований, которые бы напрямую сравнивали влияние сульфги-дрильных (каптоприл, зофеноприл) и несульфги-дрильных иАПФ (карбоксильных (периндоприл, ра-миприл, лизиноприл, эналаприл и т.д.), фосфиниль-ных (фозиноприл)) на артериальную жесткость [33].
Рациональность, эффективность и безопасность комбинаторики трёх пролонгированных, умеренно
липофильных и органопротекторных ингредиентов со взвешенно подобранным режимом дозирования, входящих в состав лекарственного препарата "Липертанс" (амлодипин, аторвастатин, периндо-прила аргинин), была доказана в ходе восьмилетнего наблюдения за когортой больных с сердечнососудистой патологией, нуждающихся в назначении вазопротекторной, антигипертензивной, антиише-мической и гиполипидемической терапии. В реальной клинической практике свободная комбинация указанных лекарственных средств лучше других препаратов зарекомендовала себя для 24-часового контроля артериального давления и длительного поддержания липидограммы в целевых значениях, что отразилось на уменьшении потребности видоизменять
Литература/References
1. Waring MJ. Lipophilicity in drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2010;5(3):235-48. doi:10.1517/17460441003605098.
2. Lewis DF, Dickins M. Baseline lipophilicity relationships in human cytochromes P450 associated with drug metabolism. Drug Metab Rev. 2003;35(1):1-18. doi:101081/dmr-120018245.
3. Arnott JA, Planey SL. The influence of lipophilicity in drug discovery and design. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(10):863-75. doi:101517/17460441.2012.714363.
4. Testa B, Crivori, P, Reist M, et al. The influence of lipophilicity on the pharmacokinetic behavior of drugs: Concepts and examples. Perspectives in Drug Discovery and Design. 2000;19:179-211. doi:101023/A:1008741731244.
5. Zaro JL. Lipid-based drug carriers for prodrugs to enhance drug delivery. AAPS J. 2015;17(1):83-92. doi:101208/s12248-014-9670-z.
6. Brugts JJ, Ferrari R, Simoons ML. Angiotensin-converting enzyme inhibition by perindo-pril in the treatment of cardiovascular disease. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009;7(4): 345-60. doi:101586/erc.09.2.
7. Irby D, Du C, Li F. Lipid-Drug Conjugate for Enhancing Drug Delivery. Mol Pharm. 2017;14(5):1325-38. doi:101021/acs.molpharmaceut.6b01027.
8. Jacob M, Chappell D, Rehm M. "The 'third space'—fact or fiction?" Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2009;23(2):145-57. doi:101016/j.bpa.2009.05.001.
9. Rhoades RA, Bell DR. Medical Physiology: Principles for Clinical Medicine. Lippincott Williams & Wilkins. 2012, pp. 5-6. ISBN: 978-1-60913-427-3.
10. Tsopelas F, Giaginis C, Tsantili-Kakoulidou A. Lipophilicity and biomimetic properties to support drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2017;12(9):885-96. doi:101080/ 17460441.20171344210.
11. Zhu Q, Li X, Xia D, et al. Lipid-Based Formulations for Oral Drug Delivery: Effects on Drug Absorption and Metabolism. Curr Drug Metab. 2015;16(3):200-10. doi:10.2174/ 138920021603150812121453.
12. Ginex T, Vazquez J, Gilbert E, et al. Lipophilicity in drug design: an overview of lipophilicity descriptors in 3D-QSAR studies. Future Med Chem. 2019;11(10):1177-93. doi:10.4155/ fmc-2018-0435.
13. Xiong G, Wu Z, Yi J, et al. ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions ofADMET properties. Nucleic Acids Res. 2021;49(W1):W5-W14. doi:101093/nar/gkab255.
14. Bruno CD, Harmatz JS, Duan SX, et al. Effect of lipophilicity on drug distribution and elimination: Influence of obesity. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(8):3197-205. doi:101111/ bcp.14735.
15. Ruschitzka FT, Luscher TF. Is there a rationale for combining angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium antagonists in cardiovascular disease? Am Heart J. 1997; 134(2 Pt 2):S31-47. doi:101016/s0002-8703(97)70007-3.
16. Phillips JE, Preston Mason R. Inhibition of oxidized LDL aggregation with the calcium channel blocker amlodipine: role of electrostatic interactions. Atherosclerosis. 2003;168(2):239-44. doi:101016/s0021-9150(03)00102-3.
17. Mason RP, Walter MF, Trumbore MW, et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J Mol Cell Cardiol. 1999;31 (1 ):275-81. doi:101l006/jmcc1l998.0867.
18. Mason RP, Campbell SF, Wang SD, Herbette LG. Comparison of location and binding for the positively charged 1,4-dihydropyridine calcium channel antagonist amlodipine with uncharged drugs of this class in cardiac membranes. Mol Pharmacol. 1989;36(4):634-40.
19. Murdoch D, Heel RC. Amlodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs. 1991;41(3):478-505. doi:10.2165/00003495-199141030-00009.
ранее подобранную терапию, а также закономерно сказалось на значимом снижении числа сердечнососудистых катастроф [34].
Заключение
Таким образом, исследователями в очередной раз были доказаны тезисы: "различия в липофильности соответствуют различиям в клиническом эффекте" и "умеренно липофильные лекарственные средства в средних терапевтических дозах — предпочтительны ввиду оптимального соотношения эффективности и безопасности".
Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке компании Сервье.
20. Kukes VG, Sychev DA, Shikh EV, et al. "Clinical pharmacology", Moscow: Geotar-Media, 2022, p. 1024. (In Russ.) Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. и др. "Клиническая фармакология" (учебник под ред. В. Г. Кукеса, 6-е издание, исправленное и дополненное), Москва: Гэотар-Медиа, 2022, с. 1024, ISBN: 597046807X.
21. Bytyci I, Bajraktari G, Bhatt DL, et al. Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Hydrophilic vs lipophilic statins in coronary artery disease: A metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Lipidol. 2017;11(3):624-37. doi:10.1016/ j.jacl.2017.03.003.
22. Liu G, Zheng XX, Xu YL, et al. Effects of lipophilic statins for heart failure: a meta-analysis of 13 randomised controlled trials. Heart Lung Circ. 2014;23(10):970-7. doi:101016/ j.hlc.2014.05.005.
23. Banach M, Rizzo M, Toth PP, et al. Statin intolerance — an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med Sci. 2015;11:1-23. doi:10.5114/aoms.2015.49807.
24. Jamal SM, Eisenberg MJ, Christopoulos S. Rhabdomyolysis associated with hydro-xymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. Am Heart J. 2004;147:956-65. doi:10.1016/j.ahj.2003.12.037.
25. Roberts WC. The underused miracle drugs: the statin drugs are to atherosclerosis what penicillin was to infectious disease. Am J Cardiol. 1996;78:377-8. doi:101016/s0002-9149(96)00441-9.
26. Veillard NR, Mach F. Statins: the new aspirin? Cell Mol Life Sci. 2002;59:1771-86. doi:101007/pl00012505.
27. Wiseman LR, McTavish D. Trandolapril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in essential hypertension. Drugs. 1994;48(1): 71-90. doi:10.2165/00003495-199448010-00007.
28. Raevsky OA, Fetisov VI, Trepalina EP, et al. Quantitative estimation of drug absorption in humans for passively transported compounds on the basis of their physico-chemical parameters. Quant. Struct.-Act. Relat. 2000;19:366-74.
29. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV. In the book: Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Litterra, 2007; 351 р. (In Russ.) Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. В кн.: Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. М, Литтерра, 2007; 351 с. ISBN: 978-5-98216-097-3.
30. Wang XZ, Yu ZX, Nie B, Chen DM. Perindopril inhibits myocardial apoptosis in mice with acute myocardial infarction through TLR4/NF-KB pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(15):6672-82. doi:10.26355/eurrev_201908_18558.
31. Baer JT, Sauer WH, Berlin JA, Kimmel SE. Comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in the primary prevention of myocardial infarction in hypertensive patients. Am J Cardiol. 2004;94(4):479-81. doi:101016/ j.amjcard.2004.04.063.
32. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med. 2004;141 (2): 102-12. doi:10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00008.
33. Tschudi MR, Noll G, Lüscher TP. Pharmakotherapie der Arteriosklerose und ihrer Komplikationen. Wirkung von ACE-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern [Pharmacotherapy of arteriosclerosis and its complications. Effect of ACE inhibitors and HMG-CoA-reductase inhibitors]. Schweiz Med Wochenschr. 1997; 127(15):636-49. German.
34. Cicero AFG, Fogacci F, Rizzoli E, et al.; Brisighella Heart Study Group. Impact of simultaneous management of hypertension and hypercholesterolemia with ACE inhibitors and statins on cardiovascular outcomes in the Brisighella Heart Study: A 8-year follow-up. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022;32(9):2246-54. doi:101016/j.numecd.2022.06.017.
