CC BY
113
данные подтвердили роль аллергических реакций немедленного типа в патогенезе атопической БА и стали основой для разработки методов специфической диагностики БА с помощью выявления специфических аллергических антител, а также специфической гипосенсибилизации пациентов с атопической БА.
Детально исследуются механизмы бронхоспазма при БА — влияние медиаторов холинергического ряда, медиаторов клеток-эффекторов, а также неспецифических раздражителей. Еще в 1940 г. А.Д. Адо был выделен специальный хо-линергический вариант патогенеза БА и установлена (в эксперименте) патогенетическая роль вагальных холинергических рефлексов ирритантных и холиновых рецепторов в расстройстве бронхиальной проходимости. Актуальность этого направления сохраняет свое значение и на современном этапе при анализе механизмов нарушений бронхиальной проходимости.
В клинике А.Д. Адо и его сотрудниками (Абросимов В.Н. и др.) изучаются вопросы информативности показателей функции внешнего дыхания, газового состава крови в оценке степени обструкции бронхов, выделяется комплекс показателей, рекомендованных в клиническую практику. Разрабатываются ингаляционные провокационные тесты, совершенствующие выявление этиологии БА.
Обобщая опыт изучения рефлекторных, холинергических аспектов патогене-
за БА, а также данные о прямом влиянии чужеродных белков на ферментативные системы тканей-мишеней без участия антител, А.Д. Адо развивает несколько направлений о роли неиммунологических механизмов в патогенезе БА. Особое внимание при этом уделяется влияниям лекарств, холодовых факторов, химических веществ, промышленных аллергенов. Кроме того, А.Д. Адо проявлял интерес к философским проблемам общей патологии и сделал ряд интересных обобщений, изложенных в его отдельной монографии «Вопросы общей нозологии» (1985) и сборниках по этой проблеме.
Жизнь Андрея Дмитриевича была многогранной, весьма насыщенной и не ограничивалась исследованиями, проводимыми на кафедре: это участие в международных съездах, симпозиумах, конференциях. Более 20 лет он являлся экспертом ВОЗ по проблеме «Аллергология и иммунология», был членом редакций многих отечественных и иностранных журналов, почетным членом многих международных аллергологических обществ. А.Д. Адо выполнял большую общественную работу: избирался депутатом Верховного Совета РСФСР двух созывов, депутатом городского совета г. Казани. Его труд был отмечен многими орденами и медалями. Главным же смыслом его жизни всегда оставался научный поиск.
Светлая ему память.
М.А. Адо (Москва)
УДК 576.8.097.2/.3:06175
ВКЛАД А. Д. АДО В ИММУНОЛОГИЮ
Александр Александрович Ярилин Институт иммунологии (директор — акад. РАН и РАМН, проф. Р. М. Хаитов ) ФМБА РФ, г. Москва
Андрей Дмитриевич Адо всемирно известен как аллерголог — создатель отечественной аллергологии и один из ведущих аллергологов мира. Он тесно сотрудничал как с патофизиологами, так и с клиницистами. Отношение А.Д. Адо к иммунологии было весьма сложным, что определялось и историческим взаимоотношением аллергологии и иммунологии, и конкретными обстоятельствами его научной деятельности. Иными словами,
служение аллергологии, стремление защитить ее от поглощения иммунологией нередко побуждало ученого к полемическому противопоставлению обеих научных дисциплин.
Временами А.Д. Адо специально сопоставлял аллергологию и иммунологию, ибо их историческое развитие шло различными путями [4, 5] и при этом справедливо отмечал, что первые аллергологические феномены были открыты фактически
вне иммунологического контекста, и роль иммунологических механизмов в их осуществлении описана существенно позже. Кроме того, он подчеркивал независимое формирование методического арсенала аллергологии и иммунологии. Андрей Дмитриевич утверждал, что аллергология «подарила» иммунологии лимфоциты [4], в чем, разумеется, есть значительная доля преувеличения. Но есть и истина, состоящая в том, что туберкулиновая реакция (чисто клеточное проявление иммунитета) вначале рассматривалась в рамках аллергии. Как подлинный ученый, свободный от искажения истины в угоду интересам полемики, А.Д. Адо никогда не отрицал роль иммунологической составляющей в развитии аллергических процессов. Открытие ]^Е как изотипа иммуноглобулина, специализированного на выполнении функции аллергических антител, было воспринято им как очень значимое научное достижение и весомый вклад в «иммунологию аллергии» [4]. В то же время он подчеркивал общеизвестный факт существования патохимической и фармакологической фаз в развитии аллергических реакций и охотно коллекционировал свидетельства реализации аллергических процессов без участия реагинов и сенсибилизированных лимфоцитов [5].
Уже при жизни выдающегося ученого началось обсуждение причин интенсивного роста частоты аллергических заболеваний в мире, особенно в наиболее индустриально развитых и цивилизованных странах. А.Д. Адо подключился к обсуждению этого вопроса, изложив основанные на давних работах суждения о роли социального фактора. В то же время он был солидарен с мнением о роли интенсивного внедрения в жизнь современного человека аллергенных факторов в быту и на производстве. Если заменить слово «аллергены» на «факторы, способствующие ТИ2-ориентации иммунного ответа», мы окажемся на современном уровне трактовки этой проблемы. Однако новую волну внедрения иммунологических идей в аллергологию, связанную с выяснением Т-клеточного контроля аллергии, А.Д. Адо уже не имел возможности наблюдать. Последнее тем более достойно сожаления, что на идее зависимости формирования аллергии от нарушения контроля иммун-
152
ных процессов со стороны Т-лимфоцитов и дендритных клеток базируются основные пути совершенствования специфической иммунотерапии аллергических заболеваний — подхода, который он считал наиболее радикальным и перспективным
[5].
Таким образом, А.Д. Адо отнюдь не следует рассматривать как противника иммунологии — он всего лишь защищал аллергологию от ее поглощения иммунологией. Скорее, нужно констатировать постоянный и достаточно серьезный интерес ученого к проблемам иммунологии, проявлявшийся на протяжении всей его жизни. Несмотря на существенный прогресс научной методологии, иммунологические работы Андрея Дмитриевича 60-80-х годов представляют интерес для современного иммунолога хотя бы как итоги мыслительной деятельности выдающегося исследователя и человека. Далее я остановлюсь всего на нескольких примерах обращения Андрея Дмитриевича к проблемам иммунологии как таковой вне связи с аллергологией, чтобы показать созвучность многих его идей и исследований современным направлениям научной мысли. Излишне подчеркивать, что эти примеры не исчерпывают иммунологическую тематику в работах А.Д. Адо.
Реализация действия антигенов через рецепторы нервных и мышечных клеток
На первый взгляд, актуальность исследований роли нервной системы в развитии иммунных процессов, проводившихся А.Д. Адо в 50-е годы XX века, давно в прошлом, как анахронична и соответствующая идеология, а также даже терминология. В тех работах [1, 2] было показано, что бактериальные антигены, как правило, токсины, оказывают свое воздействие на нервные клетки, причем их влияние не является чисто токсическим, а имеет отношение к развитию иммунного ответа. Запускаемый бактериальными антигенами афферентный сигнал индуцирует эфферентную сигнализацию, направленную в клетки ретикуло-эндотелиальной системы, ответственные за синтез специфических антител. При этом подчеркивалось, что специфичность антител определяется антигеном, выступающим в качестве ка-
тализатора биосинтетических процессов в антителообразующих клетках.
В полученных результатах и сопутствующих рассуждениях есть нечто, вызывающее отклик у современного иммунолога. И замеченное нами нечто заключается в том, что специфическое действие антигена, реализуемое через соответствующие рецепторы лимфоцитов, неотделимо от его дополнительных эффектов, необходимых в результате взаимодействия молекулы антигена с другими рецепторами клеток, отнюдь не обязательно являющихся лимфоидными. В настоящее время всем известно, какую роль играет присутствие в молекуле антигена «образа патогенности» (РАМР — pathogen-associated molecular pattern)*, воспринимаемого специализированными рецепторами прежде всего клеток врожденного иммунитета, но не только их, но и множества других клеток, в том числе не имеющих прямого отношения к иммунной системе. Показано, что астроциты и клетки микроглии экспрессируют некоторые toll-подобные рецепторы и реагируют на бактериальные продукты, содержащие их лиганды [13]. Таким образом, данные Андрея Дмитриевича в определенной степени поддаются интерпретации с позиций современных иммунологических достижений.
Другой аспект этих «побочных эффектов» антигена состоит в том, что от комплекса функциональных групп, присутствующих в молекуле антигена и способных взаимодействовать с различными рецепторами, зависит направление развития иммунного ответа: аллергический ^2-зависимый ответ в значительной степени предопределен структурой аллергена, подобно тому как в структуре антигенов микобактерий заложена их способность индуцировать клеточный ТЫ-зависимый ответ.
Фагоцитоз
А.Д. Адо принадлежит ряд обзорных статей, посвященных фагоцитозу, и монография «Патофизиология фагоцитоза» [3]. Хотя названная книга, опубликованная
* Примечание редакции. См. статью Р. Меджитова и Ч. Джаневей “Врожденный иммунитет”. — “Казанский мед. ж.” —2004. — № 3. — С. 161-167.
в 1961 г., имеет подзаголовок «Краткий очерк истории и современного учения о фагоцитозе», она представляет собой наиболее полное изложение на русском языке учения о фагоцитозе (в соответствии с уровнем знаний того времени). Уже в её заглавии подчеркнуто, что фагоцитоз рассматривается в рамках патофизиологии как проявление воспалительной реакции. Хотя взгляд на причастность фагоцитоза к антимикробной защите настойчиво отстаивается автором, сам факт защиты не обозначается как иммунный ответ. Причастность фагоцитоза к иммунитету не акцентируется, хотя, разумеется, и не отвергается автором. Однако А.Д. Адо нельзя упрекать в подобной трактовке фагоцитоза. Дело в том, что иммунология 50-70-х годов фактически отказалась от фагоцитоза, выведя его за пределы иммунологии, считая эту реакцию проявлением неспецифической резистентности, «предиммунным» феноменом. Позже фагоцитоз был возвращен в лоно иммунологии, а в связи с новыми представлениями о взаимоотношениях врожденного и адаптивного иммунитета он стал рассмат-риватся как один из ключевых эффектор-ных механизмов иммунитета, причем не только врожденного, но и адаптивного. В связи с этим остается выразить благодарность Андрею Дмитриевичу за то, что в трудные для фагоцитоза годы он поддерживал в сознании патофизиологов и иммунологов мысль об исключительной важности этого процесса для защиты организма от биологической агрессии.
Аутоиммунные процессы (аутоаллергия)
Иммунологи старшего поколения помнят, что термин «аутоаллергия» широко использовался еще в 70-е годы прошлого века. Отголоском трактовки аутоиммунных заболеваний как разновидности аллергии является термин «экспериментальный аллергический энцефаломиелит», лишь в последние годы замененный на «экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит». Подобная терминология отражала общепринятую в те годы идентификацию понятий «гиперчувствительность» и «аллергия». Используемая до сих пор классификация P. Gell и R. Coombs вполне отражает это понима-
153
ние проблемы. В конце 60-х годов А.Д. Адо написал статью «Аллергия или иммунопатология?» [6], в которой настаивал на использовании термина «аутоаллергия» и возражал против введения нового термина «иммунопатология» для обозначения аутоиммунной патологии. В качестве одного из главных аргументов автора фигурировала общность механизмов атуоиммунных процессов клеточного типа и таких проявлений гиперчувствительности замедленного типа, как туберкулиновая реакция и контактный дерматит. Интересно, что к несомненным образцам аллергии клеточного типа им была отнесена реакция отторжения аллотрансплантатов. Таким образом, иммунные процессы клеточного типа (нормальные и патологические), до того времени продолжавшие считаться неканоническими (поскольку они не зависят от антител), были априори отнесены к аллергическим, на чём и строилась защита термина «аутоаллергия». Справедливости ради отмечу, что специалисты по иммунологии трансплантации в те годы отнюдь не идентифицировали себя с аллергологами. Хотя в итоге спора победа оказалась не на стороне «аутоаллергологии», надо отметить следующее. Андрей Дмитриевич был последователен в своем служении единству и суверенитету аллергологии. В заключение статьи он пишет: «Основная и единственная цель данной работы — стремление объединить усилия аллергологов для дальнейшего успешного развития этой науки в нашей стране и показать плодотворность ее достижений».
В цитированной статье [6] имеется таблица, в которой представлены основные группы аутоаллергенов (они обозначены просто как аллергены) и связанные с ними патологические процессы. Классификация аутоаллергенов несущественно отличается от принятых в настоящее время классификаций аутоантигенов. Сам Андрей Дмитриевич проявлял особый интерес к двум группам аутоантигенов. Одна из них — белки, индуцируемые вирусами, в частности нейротропными, реакция на которые вносит свой вклад в патогенез вирусных заболеваний (полиомиелит, клещевой энцефалит). Андрей Дмитриевич обозначал их как промежуточные антигены, подчеркивая их принадлежность одновременно вирусу (гены
154
которых кодируют эти белки) и клетке (в которой они экспрессируются) [4]. Вторая группа аутоантигенов — белки, несущие общие детерминанты микроба и организма. В качестве примера приводятся антигены ткани легких, общие с клебси-еллами и нейссериями [9, 11]. В последнем случае антиген клебсиелл, присутствующих в микрофлоре бронхов, вызывает сенсибилизацию организма с перекрестной реакцией против собственных антигенов легких, способной вызвать поражение легочной ткани при бронхиальной астме. Данная ситуация проанализирована с использованием серологических и имму-нохимических подходов (изучалась перекрестная реакция аутоантител к легочным антигенам с антигенами Neisseria perflava и Klebsiella pneumoniae).
Взаимодействие «иммунных» и «медиаторных» рецепторов лимфоцитов. На пути к нейроиммунологии
Интерес к роли нервной системы в осуществлении иммунных процессов и контроле за иммунной системой сохранялся у А. Д. Адо на протяжении всей его научной жизни. В 80-е годы он обратился к этой проблеме, привлекая в качестве методических подходов иммунологические новации того времени (к которым он достаточно долго относился с недоверием). В экспериментах использовано разделение Т- и В-лимфоцитов, выявление анти-генсвязывающих клеток в реакции специфического розеткообразования и т.д. Определялось влияние холиновых производных и специфического мускаринового антагониста (бензилхинолина) на экспрессию антигенсвязывающих рецепторов В-лимфоцитов [7, 8, 12]. Было выявлено дозозависимое ингибирующее воздействие ряда холинов и упомянутого антагониста на число розеткообразующих клеток. На этой основе было сделано заключение о существовании функциональных взаимосвязей между антигенсвязываю-щими и нейромедиаторными рецепторами лимфоцитов и роли этих механизмов в контроле иммунных процессов со стороны вегетативной нервной системы.
Критика методического уровня исследований, проведенных 25 лет тому назад, была бы неуместной: для того времени он
был нормативным. Значительно важнее подчеркнуть значимость этих работ с точки зрения научной идеологии: сейчас область, затронутая А.Д. Адо и его учениками, обозначается как нейроиммунология или шире — нейроиммуноэндокринология и привлекает к себе внимание ведущих патологов, иммунологов, нейробиологов и эндокринологов [10].
Есть еще одна область иммунологии, к которой Андрей Дмитриевич периодически обращался в своих теоретических статьях [5] — это филогенез иммунитета. К сожалению, он не имел возможности разрабатывать данную проблему экспериментально. Важно подчеркнуть, что он мысленно прорабатывал затронутую тему — одну из наиболее фундаментальных разделов иммунологии в то время, когда в нашей стране она фактически выпала из области научного анализа.
Таким образом, А.Д. Адо, отнюдь не рассматривая иммунологию как центральную область своих научных интересов, уделял ей достаточно серьезное внимание и даже обращался к экспериментальной разработке некоторых проблем иммунологии. Занятый заботами о развитии и становлении аллергологии, он смог внести оригинальный вклад в решение ряда вопросов иммунологии, сохраняющих актуальность по сей день.
Эта статья — не более чем эскиз, автор которого пытался выразить свое глубокое уважение памяти выдающегося ученого.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адо АД. Некоторые вопросы реактивности организма в свете идей нервизма // Журн. высшей нервн. деятельн. -1953. - Т.З. - Вып. 4.- С.495-509.
2. Адо АД. Актуальные вопросы теоретической иммунологии// Вестн. АМН СССР. - 1958. - № 2. - С. 15-26.
3. Адо А.Д. Патофизиология фагоцитоза. - М., Мед-гиз, 1961.
4. Адо А.Д. Аллергология сегодня// Иммунология. -1980. - № 1. - С. 11-15.
5. Адо А.Д. Отечественная аллергология за 70 лет советской власти// Иммунология. - 1987. - № 1.- С. 5-11.
6. Адо АД. Аллергия или иммунопатология? // Вестн. АМН СССР. - 1987. - № 2. - С. 11-15.
7. Адо А.Д., Алексеева Т.А., Кравченко С.А. О взаимоотношении иммунных и медиаторных рецепторов лимфоцитов мышей// Бюлл. эксп. биол. мед. - 1981.-№ 5. - С. 589-590.
8. Адо А.Д., Алексеева Т.А. О влиянии некоторых соединений холина на розеткообразование лимфоцитов у мышей// Бюлл. эксп. биол. мед. -1983.- № 7.- С. 75-77.
9. Адо А.Д., Федосеева В.Н. Об общих антигенных детерминантах тканей легких человека и некоторых микроорганизмов// ЖМЭИ.-1973.- С. 123-128.
10. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. - М.: Медицина,2008.
11. Ado A.D., Fedoseeva V.N. The role of common antigenic determinants of human lung tissue and some microorganisms in pathogenesis of bronchial asthma// Allergol. Immunopathol. 1977.-Vol. 47. - P. 47-52.
12. Ado A.D., Goldstein M.M., Kravchenko S.A., Fomino-va T.I. M-cholinergic receptors in mice D-lymphocytes in the process of immune response// Allergol. Immunopathol. - 1986.- Vol. 14.- № 3. - P. 237-239.
13. Van Noort J.M. Toll-like receptors as targets for inflammation, development and repair in the central nervous system// Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2007 .Vol. 8. - P. 60-65.
Поступила 11.01.09.
