CC BY
254
Юншчш лекцм
УДК 615.356:577.16:57.05:615.281.9:543.645.6 АБАТУРОВ А.Е.
Днепропетровская государственная медицинская академия ЗАВГОРОДНЯЯ Н.Ю.
КУ «Городская детская клиническая больница № 1», г. Днепропетровск
ВИТАМИН-й-ЗАВИСИМАЯ ПРОДУКЦИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПЕПТИДОВ
Резюме. В статье представлены особенности метаболизма витамина D, определено современное понимание D-дефицитного состояния, продемонстрированы молекулярные механизмы влияния витамина D на экспрессию бета-дефензинов и кателицидина, проанализированы новые возможности применения витамина D в клинической практике.
Ключевые слова: витамин D, витамин-D-дефицит, бета-дефензины, кателицидин.
Введение
Активные метаболиты витамина D в организме человека оказывают плейотропное действие на многочисленные физиологические процессы, в том числе и на реакцию защитных неспецифических и адаптивных механизмов, предопределяя активность эрадикации инфекционного возбудителя и характер воспалительного, аутоиммунного процессов [1, 6, 18]. В последнее время установлено, что уровень обеспечения витамином D высоко ассоциирован с риском развития инфекционных (острые респираторные вирусные инфекции, туберкулез), хронических воспалительных (болезнь Крона), аллергических (бронхиальная астма), аутоиммунных (рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, псориаз), сердечно-сосудистых (артериальная ги-пертензия, сердечная недостаточность) и различных неопластических заболеваний [5, 29, 33, 36,37, 41].
На протяжении многих лет состояние обеспечения витамином D определяли по уровню концентрации кальцитриола в сыворотке крови, однако в последнее время изменилось понимание дефиниции D-витаминного статуса. Истоки новой парадигмы статуса обеспеченности витамином D восходят к исследованиям, результаты которых показали, что уровень концентрации паратирина обратно пропорционально коррелирует с содержанием не кальцитриола (1,25-дигидроксихолекальциферо-ла — 1,25(ОН)^), а 25-гидроксихолекальциферола (25-ОН^3) в сыворотке крови. В связи с этим было принято, что дефицит витамина D — это состояние, при котором уровень концентрации 25-ОН-D3 в сыворотке крови составляет менее 75 нмоль/л (признаки рахитического поражения костной ткани наблюдаются, если уровень содержания 25-ОН^3
ниже 20 нмоль/л) [24]. Популяционные исследования позволили установить, что распространенность недостаточности витамина D достигает эпидемического уровня. В настоящее время среди человеческой популяции не менее одного миллиарда людей находятся в D-дефицитном состоянии. Кроме того, за последние десять лет средний уровень концентрации 25-ОН^3 в сыворотке крови у людей снизился почти на 20 % [15]. Общая схема метаболизма витамина D и его роль в кальциево-фосфорном обмене представлены на рис. 1.
Как видим, под влиянием солнечных ультрафиолетовых лучей длиной 290—315 нм 7-дегидрохо-лестерин в мальпигиевом и базальном слоях кожи превращается в провитамин D3, из которого быстро образуется витамин D3. Провитамин D3 и витамин D3 инактивируются при чрезмерной дозе ультрафиолетового облучения. Витамин D3 (холекальци-ферол) и витамин D2 (эргокальциферол) продуктов питания, всасываясь в пищеварительном тракте, в комплексе с хиломикронами транспортируются по лимфатическим сосудам в кровеносное русло. В сыворотке крови витамин D комплексируется с витамин^-связывающим протеином ^ВР) и транспортируется в печень, где в купферовских клетках под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома Р450 2 5-гидроксилазы (CYP27A1) превращается в 25-гидроксихолекальциферол. 25-ОН^3 является основной циркулирующей формой витамина D, уровень концентрации которой используется для определения статуса обеспечения витамином D. Оптимальной концентрацией считают 75— 150 нмоль/л (30—60 нг/мл). Витамин D или D3) может аккумулироваться в адипоцитах, образуя депо запаса, и высвобождаться по мере необходимости.
Кл!Н1ЧН! лекцИ'
1(36) • 2012
Комплекс 25-OH-D3/DBP взаимодействует с эн-доцитозными рецепторами клеток проксимальных канальцев — мегалином и кубилином, которые ре-абсорбируют 25-OH-D3 из клубочкового фильтрата. Форма 25-OH-D3 витамина D является биологически малоактивной, она гидроксилируется в почках при помощи митохондриального фермента семейства цитохрома P450 1а-гидроксилазы (CYP27B1) до биологически высокоактивного метаболита каль-
цитриола (1,25(OH)2D). Основная доля 1,25^^^ в организме человека синтезируется в первичных канальцах почек, но некоторая часть синтезируется в разнообразных типах клеток, которые экспрес-сируют CYP27B1. Почечная продукция 1,25(OH)2D происходит в ответ на снижение уровня ионов Са2+ в сыворотке крови. Снижение содержания ионов Са2+ в сыворотке крови стимулирует и продукцию паратирина паращитовидными железами. Пара-
7-дегидрохолестерин -
Кожа 290-315 нм
УФ-облучение УФ-облучение Инактивированные >Провитамин О,-> фОТОпродукты
Продукты питания
Хиломикроны
Витамин О,
I 3
->- Витамин О
Витамин 02 сн,
Д^сн2 Витамин 03
НО С 1 {
->- Адипоциты
Кровеносное русло
Концентрация 25-ОН-О, в сыворотке крови
., Кальцификация \
Костная ткань ^ -Ч
Тонкий кишечник
Кальций и фосфаты сыворотки крови
Рисунок 1. Метаболизм витамина D и его роль в регуляции обмена кальция и фосфатов [24]
тирин индуцирует экспрессию CYP27B1 в клетках первичных почечных канальцев. Активность продукции кальцитриола в основном зависит от уровня содержания ионов кальция и фосфатов, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) в сыворотке крови. Кальцитриол, попадая в ядро клеток кальциевых каналов, взаимодействует с гетеродимером, который образован рецептором витамина-D (vitamin D receptor — VDR) и х-рецептором ретиноевой кислоты (retinoic acid x-receptor — RXR). Образование комплекса 1,25(OH)2D/VDR/RXR обусловливает взаимодействие VDR с витамин D-регуляторными элементами промоторных областей целевых генов, что приводит к усилению их транскрипции, в частности генов, влияющих на обмен кальция, — гена переходного рецепторного потенциального катион-ного канала, подсемейства V, 6-го члена (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6 — TRPV6), гена кальций-связывающего белка (calcium-binding protein — CaBP) кальбиндина 9K. Продукты данных генов обеспечивают увеличение абсорбции ионов Са2+ в тонком кишечнике. Достаточный уровень концентрации ионов Са2+ и HPO4-2 в сыворотке крови обеспечивает адекватную минерализацию костной ткани. В остеобластах 1,25(OH)2D индуцирует экспрессию трансмембранного лиганда рецептора активатора ядерного фактора kB (receptor activator of nuclear factor-kB ligand — RANKL). Остеобластный RANKL, взаимодействуя с рецептором RANK преостеокластов, индуцирует их матурацию в зрелые остеокласты. Зрелые остеокласты участвуют в резорбции Са2+ и фосфора из костной ткани для поддержания их концентрации в сыворотке крови. Увеличение продукции 1,25(OH)2D происходит до некоторого мета-
болического момента. При достижении определенного уровня концентрации 1,25^^^ в сыворотке крови он по принципу обратной связи ингибирует собственную продукцию. В основе данной отрицательной обратной связи лежит подавление VDR экспрессии гена СУР27Б1. Кроме того, 1,25^^^ индуцирует продукцию остеоцитами FGF-23, который ингибирует синтез паратирина. Под влиянием 1,25^^^ увеличивается экспрессия 24-гидрок-силазы, превращающей кальцитриол в биологически неактивную кальцитроевую кислоту, которая выделяется с желчью.
Влияние витамина й на иммунную систему
Витамин D оказывает влияние практически на все механизмы неспецифической защиты от инфекционных агентов и систему иммунного специфического ответа. Кальцитриол непосредственно модулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, подавляет развитие ^17-клеток, замедляет дифференцировку В-клеток-предшественников в плазматические клетки, ингибирует продукцию ^^ассоциированных цитокинов и костимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86), стимулирует продукцию ^^ассоциированных ци-токинов и др. (рис. 2) [16].
Механизмы витамин-й-зависимой продукции антимикробных пептидов
На протяжении нескольких лет считалось, что важнейшими эффектами действия витамина D являются индукция дифференцировки моноцитов, стимуляция процесса фагоцитоза у макрофагов и усиление продукции и экспрессии антимикробных пептидов (АМП). Однако в последующем были пред-
Патоген
Витамин D
DC-созревание
МФ-дифференцировка
I
Киллинг бактерий
Цитокины
Антигенпрезентация
ТИ1-цитокины
Цитотоксические Т-клетки >
О
Th.-цитокины
В-клетки
Иммуноглобулины
Процесс воспаления
0
Супрессия Т-хелперов
Рисунок 2. Влияние витамина D на неспецифические механизмы защиты и иммунную систему организма [19]
ставлены доказательства зависимости функционирования и других клеток от обеспечения витамином D. Оказалось, что сочетанная экспрессия фактора транскрипции семейства стероид/гормональных рецепторов VDR и митохондриального фермента семейства цитохрома P450 1а-гидроксилазы отмечается в таких клетках, как моноциты, дендритные клетки, лимфоциты, нейтрофилы, эпителиоциты респираторного и пищеварительного тракта, клетки деци-дуальной оболочки и трофобласта. Экстрареналь-ная продукция кальцитриола происходит в костной ткани, эпителии кожи, слизистых оболочек легких и толстого кишечника, паращитовидных железах. А экспрессия VDR характерна для большинства клеток иммунной системы [3, 16, 20, 21, 44].
Активация экстраренальной экспрессии 1а-гидроксилазы обеспечивает синтез кальцитри-ола, который, взаимодействуя с VDR, индуцирует продукцию АМП [16].
Индукция экстраренальной экспрессии 1а-гидроксилазы ассоциирована с возбуждением образ-распознающих рецепторов (TLR, NLR) и с действием TGF-ßp по крайней мере в кожных покровах.
Группа исследователей под руководством Robert L. Modlin [40] описала витамин^-зависимый путь TLR2/1-ассоциированного внутриклеточного пути возбуждения синтеза антимикробных пептидов в человеческих моноцитах, продемонстрировав, что эффекты активации TLR1/2 зависят от уровня экспрессии VDR и 1а-гидроксилазы. Авторы показали, что наличие витамина D способствует продукции антимикробного пептида кателицидина (LL-37) при возбуждении гетеродимера TLR1/2 липопеп-тидом 19 кДа клеточной мембраны Mycobacterium tuberculosis. Витамин D индуцирует продукцию АМП и при возбуждении TLR4 липополисахаридом грамотрицательных бактерий [9]. Витамин D и активность TLR находятся в достаточно сложных взаимоотношениях. Так, кальцитриол в кератиноцитах усиливает экспрессию TLR2 [27], а в моноцитах ин-гибирует экспрессию TLR2 и TLR4 [43].
В последующих исследованиях было установлено, что при активации TLR кальцитриол индуцирует экспрессию ß-дефензинов и кателицидина (LL-37) не только в моноцитах, но и в нейтрофилах и кератиноцитах. Причем в клетках иммунной системы повышение экспрессии АМП, наблюдаемое при стимуляции TLR в присутствии витамина D, сопровождается одновременной ингибицией продукции провоспалительных цитокинов IL-1ß, IL-12 и TNF-a [7].
По всей вероятности, TLR-ассоциированная экспрессия 1а-гидроксилазы связана с возбуждением различных внутриклеточных сигнальных каскадов. По мнению Stephan R. Krutzik и соавт. [26], индукция экспрессии гена 1а-гидроксилазы CYP27B1 не связана с активацией TLR-ассоциирован-ного сигнального пути, а обусловлена действием IL-15, продукция которого зависит от возбуждения
TLR2/1. IL-15 также усиливает экспрессию VDR. Авторы считают, что IL-15 способствует не только биоконверсии метаболитов витамина D, но и проявлению его рецепторзависимого действия на целевые гены. В то время как при активации TLR4 индукция экспрессии CYP27B1 связана с TLR4-ассоциированными сигнальными компонентами с возбуждением JAK, MAPK и фактором транскрипции NF-kB [19].
Kristina Edfeldt и соавт. [38] установили, что Th1-и ^^ассоциированные цитокины дифференцированно влияют на продукцию АМП. Основными цито-кинами, влияющими на TLR2/1-ассоциированную индукцию экспрессии антимикробных пептидов кателицидина (LL-37) и HBD-2, являются IFN-g и IL-4. Известно, что в ответ на стимуляцию IFN-g нормальные человеческие макрофаги синтезируют 1,25(OH)2D, и при достаточной экспрессии VDR возникает активация моноцитов и макрофагов. Возбуждение TLR2/1 и IFN-g усиливает экспрессию гена 1а-гидроксилазы CYP27B1 в моноцитах, что приводит к превращению 25-OH-D3 в активный метаболит 1,25(OH)2D, который, связываясь с VDR, индуцирует транскрипцию генов DEFB4Ä и CAMP, кодирующий кателицидин (LL-37). В отличие от IFN-g IL-4 индуцирует экспрессию гена 24-гидроксилазы CYP24A1, что приводит к синтезу неактивных метаболитов — 24,25 D3 — витамина D и подавлению аутофагии. Также было продемонстрировано, что IFN-g, IL-1ß, IL-6, IL-17, IL-22 и TNF-а усиливают, а IL-10, IL-4 и IL-13 ингибируют экспрессию HBD-2 в кератиноцитах [25].
Кальцитриол, образованный непосредственно в CYP27B1-экспрессирующих клетках, в цитоплазме клетки взаимодействует с обладающим высоким аффинитетом к 1,25(OH)2D лиганд-связывающим доменом фактора транскрипции VDR, который в зависимости от типа клеток находится в виде го-модимеров или гетеродимеров. Ядерный рецептор VDR может образовывать гетеродимеры с тремя типами ретиноидных рецепторов — RXRa, RXRß, RXRg. Взаимодействие 1,25(OH)2D с гетеродиме-ром VDR/RXR приводит к образованию комплекса 1,25(OH)2D/VDR/RXR, в связи с чем рекрутируются моторные белки и комплекс 1,25(OH)2D/VDR/RXR быстро перемещается в цитоплазме вдоль микротрубочек к ядру клетки. Взаимодействие 1,25(OH)2D с VDR также обусловливает конформационные изменения трехмерной структуры молекулы VDR, которые открывают последовательности ядерного импорта, которые могут взаимодействовать с а-импортинами пор ядерной мембраны. Кальци-триол стабилизирует связь VDR с а-импортинами, способствуя перемещению комплекса 1,25(OH)2D/ VDR/RXR в ядро клетки [11, 46].
Импортированный в ядро клетки 1,25(OH)2D/ VDR/RXR взаимодействует с витамин^-регуля-торными элементами (vitamin D response element — VDRE), состоящими из повторяющихся мотивов PuG(G/T)TCA, промоторных областей целевых ге-
рвбИна
нов. Рецептор витамина D регулирует транскрипцию целевых генов по крайней мере тремя различными способами. Во-первых, он усиливает экспрессию генов, взаимодействуя с положительными витамин-D-регуляторными элементами; во-вторых, ингиби-рует экспрессию генов, взаимодействуя с отрицательными витамин^-регуляторными элементами, и, в-третьих, ингибирует экспрессию факторов транскрипции, таких как NFAT и NF-kB, а также их взаимодействие с энхансерами [31].
Взаимодействие комплекса 1,25(OH)2D/VDR/ RXR с положительными VDRE приводит к продукции определенных протеинов, в том числе и некоторых АМП (рис. 3) [28].
VDRE промоторов генов DEF4A и CAMP находится перед соответствующими сайтами инициации транскрипции (рис. 4) [9].
Взаимодействие VDR с VDRE-промотором генов DEF4A и CAMP обусловливает индукцию синтеза HBD-2 и кателицидина (LL-37) соответственно. Промотор гена DEFB4A содержит один VDRE и два NF-kB-регуляторных элемента, а промотор CAMP гена содержит три VDRE и не имеет ни одного NF-kB-регуляторного элемента [8]. Кальцитри-ол индуцирует экспрессию и HBD-3 [34]. Интересно, что наличие VDRE в промоторной области гена CAMP характерно только для высших приматов (человек и шимпанзе), VDRE отсутствует в промоторной области гена CAMP у других млекопитающих, в частности мышей, крыс и собак [17]. По всей вероятности, витамин^-зависимое регулирование неспецифических механизмов защиты является относительно недавним приобретением эволюционного развития. Adrian F. Gombart и соавт. [17] предполагают, что VDRE в промоторной области гена CAMP появился в качестве механизма, который усиливает неспецифическую систему противо-микробной защиты организма. Об эффективности такого механизма свидетельствует тот факт, что у высших приматов, значительно более устойчивых к инфекционным заболеваниям, достоверно выше уровень концентрации 25-OH-D3 в сыворотке крови, чем у людей.
Для экспрессии HBD-2, HBD-3 необходима конвергенция возбуждения TLR и влияния IL-1 b [44], а в энтероцитах индукция их экспрессии может быть связана с активацией NLRC2 [10]. В процессе синтеза HBD-2, HBD-3, ассоциированного с образ-рас-познающими рецепторами возбуждения, участвуют p38, ERK, JNK, а кателицидина (LL-37) — исключительно р38 [34].
Несмотря на то что многочисленные типы клеток человеческого организма экспрессиру-ют VDR и 1а-гидроксилазу, данные молекуляр-но-биологических исследований показывают, что VDR-опосредованная индукция АМП не является универсальной для всех типов клеток организма и в естественных условиях зависит от множества различных внешних и внутренних факторов. VDR-опосредованная индукция АМП является ха-
рактерной особенностью миелоидных клеток, ке-ратиноцитов, эпителиоцитов пищеварительного и респираторного трактов, трофобластов (рис. 5).
Эпителиоциты слизистой оболочки толстого кишечника (клеточная линия Caco-2), как и моноциты, активно участвуют в VDR-опосредованной индукции АМП. Витамин^-зависимое регулирование продукции АМП в эпителиоцитах слизистой оболочки толстого кишечника, регулярно взаимодействующих с комменсальными кишечными бактериями, существенным образом отличается от VDR-опосредованной индукции АМП моноцитами, кератиноцитами и клетками плаценты [2]. Tian-Tian Wang и соавт. [10] продемонстрировали, что кальци-триол-ассоциированный сигнальный путь функционально связан с цитоплазматическим рецептором NLRC2. Возбуждение NLRC2 мурамилдипептидом при адекватном обеспечении кальцитриолом способствует увеличению практически в два раза продукции HBD-2 и кателицидина (LL-37) эпителио-цитами слизистой оболочки толстого кишечника. Авторы считают, что дефицит витамина D может быть одной из основных причин развития болезни Крона.
Клеточная мембрана
Рисунок 3. Взаимодействие витамина D с витамин-D-регуляторным элементом VDRE [28]: в цитоплазме клетки кальцитриол 1,25(OH)2D3 взаимодействует с гетеродимером VDR/RXR, и образованный комплекс 1,25(OH)2D3/VDR/ RXR перемещается в ядро клетки, где VDR/RXR связывается с цис-регуляторными элементами и модулирует транскрипцию целевых генов
DEF4A AGGTCAggcAGGTCA,
I-г
luc
-1231
luc
CAMP
GGTTCAatgGGTTCA
т
luc
-507
luc
Рисунок 4. Витамин-D-регуляторный элемент промотора генов DEF4A и CAMP [9]
Эпидермальные кератиноциты могут экспресси-ровать дефензины и кателицидин (LL-37) в ответ на возбуждение TLR при достаточной концентрации витамина D. Однако у кератиноцитов в связи с низким уровнем экспрессии TLR базальная экспрессия 1а-гидроксилазы может стимулироваться TGF-P1. Экспрессия TGF-P1 кератиноцитами является характерной особенностью реакции кожных покровов на воздействие повреждающего экзогенного фактора, и, следовательно, витамин^-опосредованная экспрессия АМП может быть также частью механизмов репарации ткани. В отличие от моноцитов, эпителиоцитов толстого кишечника и кератиноци-тов клетки плаценты конститутивно синтезируют кальцитриол. В клетках трофобласта, плаценты, децидуальной оболочки характерна высокая экспрессия VDR и 1а-гидроксилазы. По всей вероятности, высокий уровень конститутивной экспрессии 1а-гидроксилазы в клетках плаценты и децидуаль-ной оболочки обеспечивает антибактериальный компонент фетоплацентарного барьера [2, 42].
Клиническое значение витамин-й-зависимой продукции антимикробных пептидов
За последние три года (2009—2011 гг.) было опубликовано 404 отчета о рандомизированных исследованиях и проведено 78 метаанализов, посвященных изучению эффективности витамина D при различных клинических ситуациях. Клинико-лабо-раторное изучение эффективности применения ви-
тамина D при лечении больных с инфекционными заболеваниями, с нарушенным D-витаминным статусом, с дефензин-ассоциированными состояниями позволило обосновать необходимость назначения витамина D и показало необходимость дальнейшей разработки критериев показаний для его назначения.
На основании анализа данных, полученных от 18 883 участников Третьего Национального исследования здоровья и питания населения США, Adit A. Ginde и соавт. [15] установили выраженную обратно пропорциональную связь между уровнем концентрации 25-OH-D3 в сыворотке крови и заболеваемостью острыми респираторными и кишечными заболеваниями. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что дефицит витамина D увеличивает риск заболевания гриппом и острыми инфекциями дыхательных путей. Экспериментальные данные свидетельствуют, что витамин D участвует в противовирусном ответе, особенно против оболочечных вирусов. По всей вероятности, вирулицидная активность витамина D опосредована его способностью индуцировать экспрессию антимикробных пептидов — HBD-2 и кателицидина (LL-37) [4]. Обработка слизистых оболочек десен кальцитриолом индуцирует экспрессию мРНК VDR и 1а-гидроксилазы в эпителиоцитах. Через 24 часа от начала лечения кальцитриолом увеличивается экспрессия sCD14 в 4 раза, триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-1, (triggering receptor expressed on myeloid cells-1 — TREM-1), — в 16 раз. Извест-
Патоген
В
DBP 25-OH-D,
С^ 3
<Ш)
[>1а-гидрокс1 $ ;
' tvSI
Кальцитриол
О N
родукция\ HBD и LL-З^ Киллинг (^бактерий
Аутофагосома
Децидуальная оболочка
HBD
LL-37
\
OH-D Трофобласт
Рана
^ HBDtLL-37t
Комменсальная флора\
HBD, LL-37, муцин, IgA, ангиогенин
л *
Дендритньг
клетки
Цитокины, хемокины
1а-гидроксилаза
Рисунок 5. Влияние витамина D на продукцию АМП [2]: А) моноциты; В) кожные покровы; С) плацента;
D) слизистая оболочка пищеварительного тракта
110
(^¿^рвИши
D
но, что TREM-1 является ключевым амплифаером неспецифических механизмов защиты макрофагов. Активация TREM-1 обусловливает увеличение экспрессии мРНК ^-8, который индуцирует секрецию дефензинов [45].
В результате слепого двойного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования М^иус^Ы Urashima и соавт. [35] продемонстрировали, что назначение витамина D в пред- и эпидемический период детям в дозе 1200 МЕ/сут сопровождается снижением уровня заболеваемости гриппом практически в два раза. Двойное слепое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролиру-емое исследование эффективности применения витамина D на фоне антибиотикотерапии у 453 детей в возрасте от одного до 36 месяцев с диагнозом внегоспитальной пневмонии позволило установить, что даже однократный прием препарата достоверно снижает риск развития повторной пневмонии [12].
Было установлено, что у афроамериканцев с низкой концентрацией 25-ОН^3 наблюдается недостаточная индуцибельная экспрессия мРНК ка-телицидина (LL-37), в связи с чем у них отмечается высокий риск заболевания туберкулезом [40]. Согласно данным многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, назначение высоких доз витамина D больным с туберкулезом легких не оказывает существенного влияния на клиническое течение заболевания, но способствует уменьшению продолжительности бак-териовыделения у пациентов с полиморфизмом TaqI гена VDR [22].
Назначение витамина D больным с бронхиальной астмой снижает риск развития приступов и повышает чувствительность к терапии глюкокорти-костероидными препаратами при тяжелом течении заболевания [30, 39].
У большинства больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника наблюдается дефицит 1,25(ОН)^3. Так, дефицит витамина D регистрируется у 70 % пациентов с болезнью Крона. У мышей с нокаутным геном Vdr отмечается избыточный рост бактериальных колоний в просвете кишечника. Влияние комменсальной и патогенной микрофлоры кишечника стимулирует экспрессию VDR. В
исследованиях показано, что ректальное применение 1,25(ОН)(2)-16-на-20-циклопропил-витамина D3 (BXL-62) сопровождалось быстрым выздоровлением мышей с экспериментальным колитом, вызванным декстраном сульфата натрия [13, 47].
В исследовании Antonio Antico и соавт. [23] продемонстрировано значительное снижение уровня 25-OH-D3 в сыворотке крови пациентов с хроническим аутоиммунным и хроническим Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом.
Hamid Nasri и соавт. [32] установили значительную позитивную прямую корреляционную связь между уровнем 25-OH-D3 и титром специфических антител IgG к Helicobacter pylori у пациентов, находящихся на гемодиализе, что, по мнению авторов, может быть свидетельством потенцирующего действия витамина D на иммунную систему.
Изучение эффективности витамина D позволило не только обосновать необходимость его назначения при лечении больных с инфекционными заболеваниями и с дефензин-ассоциированными состояниями, но и выявило необходимость дальнейшей разработки как клинико-лабораторных показаний для назначения, так и терапевтических и профилактических схем назначения витамина D в конкретных ситуациях.
Заключение
Распространенность дефицита витамина D в человеческой популяции достигает эпидемического уровня, что является фактором, отягчающим течение ряда заболеваний. Витамин D оказывает оптимизирующее влияние на функционирование как неспецифических механизмов защиты, так и адаптивного иммунитета. Понимание его роли в индукции экспрессии антимикробных пептидов позволяет рассмотреть витамин D в качестве возможного лекарственного средства, которое может быть использовано при лечении инфекционных заболеваний, характеризующихся персистирующим течением и невозможностью эрадикации инфекционного агента, в частности Helicobacter pylori.
Список литературы находится в редакции Получено 15.12.11 □
Абатуров O.e.
Дн1пропетровська лержавна мелична акалем!я ЗавгороАня Н.Ю.
КУ «Мська Аитяча клЫчна л!карня № 1», м. Ан1пропетровсы<
BiTAMiH-D-3AAEXHA ПРОДУЩЯ АНТИМкРОБНИХ ПЕПТИ^В
Резюме. У статп надаш особливосп метаболiзму винищу D, визначено сучасне розумшня D-дефщитного стану, ви-свилет молекулярш мехашзми впливу вггамшу D на екс-пресю бета-дефензишв та кателщидину, проаналiзованi жш можливосп застосування впамшу D у клшчнш практищ.
Kro40Bi слова: виамш D, вггамш^-дефщит, бета-де-фензини, кателщидин.
Abaturov A.Ye.
Dnipropetrovsk State Medical Academy Zavgorodnyaya N.Yu.
MI«Municipal Children's Clinical Hospital № 1», Dnipropetrovsk, Ukraine
VITAMIN D DEPENDENT PRODUCTION OF ANTIMICROBIAL PEPTIDES
Summary. The article considers the features of vitamin D metabolism, the modern ideas about the D-deficiency condition, molecular mechanisms of vitamin D dependent expression of beta-defensins and cathelicidin. The new ways of vitamin D clinical application have been analyzed.
Key words: vitamin D, vitamin D-deficiency, beta-defensins, cathelicidin.
