CC BY
239
Витамин D, мужское здоровье и предстательная железа
(обзор литературы)
И.А. Тюзиков1, С.Ю. Калинченко2, Л.О. Ворслов2, Ю.А. Тишова2
'ООО «Гармония», Ярославль; 2кафедра эндокринологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГОУВПО «Российский университет дружбы народов», Москва
Контакты: Игорь Адамович Тюзиков [email protected]
В литературном обзоре рассматриваются общие и частные вопросы клинической эндокринологии и патофизиологии нарушений обмена витамина Б у мужчин. Общая часть обзора посвящена анализу немногочисленных пока эпидемиологических и клинико-экспериментальных исследований, показывающих важную роль дефицита витамина Б как фактора ухудшения здоровья современных мужчин с точки зрения повышения у них кардиоваскулярных и онкологических рисков, а также показателей общей смертности. Показана высокая частота дефицита витамина Б как в мире, так и в популяции российских мужчин. Приводятся лабораторные критерии различных видов нарушений обмена витамина Б. В качестве частных примеров роли витамина Б и нарушений его обмена у мужчин рассматриваются наиболее часто встречающиеся в андрологической практике воспалительные и опухолевые заболевания предстательной железы. Учитывая высокую распространенность таких патологий и дефицита витамина Б в мужской популяции и тесную связь с системными гормонально-метаболическими нарушениями (ожирение, инсу-линорезистентность, андрогенный дефицит), можно предполагать дополнительное негативное влияние дефицита витамина Б на инициацию, клиническое течение и прогрессирование как системных нарушений гормонально-метаболического гомеостаза, так и заболеваний предстательной железы. Дальнейшее изучение витамина Б в рамках андрологии может привести в перспективе к разработке новых рациональных фармакотерапевтических опций для патогенетического управления патологией предстательной железы.
Ключевые слова: витамин Б, дефицит витамина Б, заболевания предстательной железы, хронический простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, рак предстательной железы
Vitamin D, men's health and prostate (literature review)
I.A. Tyuzikov1, S.Yu. Kalinchenko2, L.O. Vorslov2, Yu.A. Tishova2
'Clinic Garmonia, Yaroslavl; 2Endocrinology Department of Postgraduated Faculty of Russian People's Friendship University, Moscow
General and private questions of clinical endocrinology and pathophysiology of vitamin D disorders at men are considered in the literary review. The general part of the review is devoted the analysis not numerous while epidemiological and the clinical-experimental researches showing an important role of vitamin D deficiency as a factor of deterioration of modern men health from the point of view of increase at them cardiovascular and oncological risks, and also indicators of the general death rate. High frequency of vitamin D deficiency both in the world, and in population of the Russian men is shown. Laboratory criteria of various kinds of vitamin D disorders are resulted. Inflammatory and tumoral prostate diseases which are the most often meeting in andrological practice are considered as a private examples of a role of vitamin D and its disorders at men. Considering their high prevalence, as well as prevalence of vitamin D deficiency, in man's population and a close connection with system hormonal-metabolic disorders (obesity, insulin resistance, androgen deficiency), it is possible to assume additional negative influence of vitamin D deficiency to initiation, clinical current and progressing both system disorders of hormonal-metabolic homeostasis, and prostate diseases too. The further development of vitamin D endocrinology within the limits of andrology can lead in the long term to working out new rational pharmacotherapeutical options for pathogenetic management of a prostate pathology.
Key words: vitamin D, vitamin D deficiency, prostate diseases, chronic prostatitis, benign prostatic hyperplasia, prostate cancer
Введение форму 25(ОН)-витамин D, к которой в клетках различ-
Витамин D в отличие от других витаминов не яв- ных органов и тканей (головного мозга, предстатель-
ляется таковым в классическом понимании этого тер- ной железы, молочной железы, кишечника, иммуно-
мина, так как поступает в организм в неактивной фор- компетентных клетках) имеются специфические
ме и только за счет двухступенчатого метаболизма рецепторы (VDR — vitamin D receptors) [1, 2]. Эти фак-
в организме превращается в биологически активную ты позволяют говорить о наличии в организме единой
эндокринной системы гормона D, функции которой состоят в генерировании и модулировании биологических реакций более чем в 40 тканях-мишенях посредством регуляции генной транскрипции в ДНК (медленный геномный механизм) и быстрых негеномных молекулярно-клеточных реакций [1, 2].
Витамин D: биохимия, метаболические пути, оптимальные плазменные концентрации
Витамин D — жирорастворимый витамин, который естественным образом присутствует лишь в очень ограниченном количестве продуктов питания. В организме человека он вырабатывается только в определенных условиях, когда ультрафиолетовые лучи солнечного света определенной длины волны попадают на кожу. Биологически инертный витамин D для активации в организме должен пройти два процесса гидроксилирования (в печени и почках), в результате которых образуется физиологически активный 25(ОН)-витамин D, сывороточная концентрация которого является наиболее объективным показателем статуса организма по витамину D [3, 4].
Дефицит витамина (гормона) D, как правило, является результатом неадекватного питания, нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте, повышенной потребности в нем, невозможности правильного использования витамина D или повышения его экскреции [1—4]. Однако эта метаболическая проблема сегодня рассматривается гораздо шире — как новая неинфекци-
онная эпидемия XXI века среди взрослого населения Земли, которая демонстрирует достоверную взаимосвязь с другими широко распространенными в популяции гормонально-метаболическими нарушениями (дефицит половых гомонов, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз) и повышает риски общей, онкологической и кардиоваскулярной смертности у мужчин [5—8] (рис. 1).
В целом у 40—60 % населения земного шара статус витамина D расценивается как недостаточный, что, принимая во внимание эпидемиологический рост таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет, остеопороз, злокачественные опухоли и аутоиммунные болезни, развитие которых, в том числе, связывается с низкими уровнями витамина D, делает вопросы их коррекции весьма актуальными [9, 10]. Согласно имеющимся рекомендациям научных сообществ, выраженный дефицит витамина D диагностируется при содержании в крови 25(ОН)-витамина D < 20 нг/мл, а уровень в пределах 21—29 нг/мл рассматривается как недостаточность витамина D. Оптимальным уровнем витамина D в крови для здорового человека считается уровень не менее 30—50 нг/мл [10].
Витамин D, андрогены и мужское здоровье
Низкие уровни витамина (гормона) D и тестостерона сопровождаются повышенными рисками мужской смертности [11]. Многие исследования выявили сезонные колебания уровня витамина (гормона) D, которые
9.
 Витамин D
Печень
25(ОН)-витамин D
О
1,25(ОН)
Классические эффекты
Обмен кальция Синтез паратгормона Обмен фосфатов/ кальция в почках Дифференцировка и функции остеобластов и остеокластов
Неклассические эффекты
Противораковая антипролиферативная регуляция апоптоза и ангионеогенеза Антибактериальный Иммуномодулирующий Противовоспалительный Антигипертензивный
Рис. 1. Классические и неклассические эффекты метаболитов витамина D (адаптировано из работы L.C. Castro [2])
Е га Е
Е га Е
совпадают с годичными циклами синтеза тестостерона у мужчин [5, 9, 11]. Высокий уровень в крови наблюдается летом и осенью, а низкий — зимой и весной. Мужчины, компенсированные по витамину (гормону) D, имеют достоверно более высокий уровень общего и свободного тестостерона и индекса свободных андрогенов и достоверно более низкий уровень глобулина, связывающего половые стероиды крови, по сравнению с мужчинами с дефицитом или недостаточностью витамина (гормона) D [5—7, 11]. Сочетанный дефицит свободного (биодоступного) тестостерона и 25(ОН)-витамина D является достоверным фактором повышения риска фатальных событий у мужчин, подвергнутых коронарной ангиографии [12]. Регуляция экспрессии генов метаболизма витамина D изменяется в соответствии с уровнем андрогенов, и дефицит половых гормонов может усиливать неблагоприятные для здоровья последствия дефицита витамина D [13, 14]. Учитывая тесную доказанную связь дефицита витамина (гормона) D и тестостерона с ожирением у мужчин, существует мнение, что именно ожирение является важным промежуточным фактором, повышающим риск мужской смертности [15, 16]. По мнению некоторых исследователей, данное суждение в большей степени относится к популяции мужчин с сахарным диабетом 2-го типа, у которых корреляционная связь между уровнем витамина D и тестостерона прослеживается более четко и достоверно, а частота дефицита или недостаточности витамина D, ассоциированных с гипогонадизмом, достоверно выше, чем в общей популяции мужчин [17]. Более частые нарушения обмена витамина (гормона) D, ассоциированные с высокой частотой гипогонадизма у мужчин при сахарном диабете 2-го типа, могут объясняться, в частности, механизмами саркопении и саркопенического ожирения [18—21]. Существует точка зрения, что дефицит витамина D и тестостерона является важным механизмом, нарушающим соотношение жирозапасающих и жиросжи-гающих гормонов, а развивающееся в результате ожирение способствует дальнейшему уменьшению уровня циркулирующего в крови витамина D за счет повышенного его захвата жировой тканью [22]. С другой стороны, пациенты с ожирением могут избегать солнечного света, который необходим для синтеза витамина D в коже, так как страдают соматическими заболеваниями, не позволяющими им долго находиться под прямыми лучами солнца [23]. Дефицит витамина D независимо связан с низким уровнем липопротеидов высокой плотности и степенью выраженности ожирения, а низкий уровень витамина D рассматривается как независимый предиктор ожирения [24]. В этой связи ассоциация между низким уровнем витамина D и инсулинорезистент-ностью как раз и может быть опосредована негативными метаболическими факторами ожирения [25]. Восполнение дефицита витамина (гормона) D, по мнению некоторых исследователей, благоприятно влияет на процес-
сы промоции гена инсулина и метаболические эффекты эндогенного инсулина за счет стимуляции экспрессии инсулиновых рецепторов и улучшения инсулин-опосредованного внутриклеточного транспорта глюкозы [26—28]. Изменения в уровне внутриклеточного кальция также могут иметь неблагоприятные последствия для секреции инсулина, синтез которого, в свою очередь, является опосредованным и кальцием, а регулятором обмена последнего является витамин (гормон) D [29]. Поскольку витамин D оказывает модулирующее действие на иммунную систему, то гиповитаминоз D может вызывать системный воспалительный ответ, который, в свою очередь, способен индуцировать инсулинорези-стентность [30, 31]. Инсулинорезистентность независимо от механизмов своего развития имеет существенное негативное влияние на половую и репродуктивную системы мужчины [32—36]. Некоторые исследователи выдвинули рабочую гипотезу, согласно которой к дефициту витамина D могут приводить также мутации гена CYP2R1, широко экспрессируемого в яичках и запускающего эффекты 25-гидроксилазы — активного фермента синтеза витамина D [37, 38].
Частота дефицита витамина (гормона) D в андрологической практике
Имеющиеся сегодня в андрологии пока единичные эпидемиологические исследования свидетельствуют о высокой частоте нераспознанного дефицита или недостаточности витамина D у больных уроандрологическо-го профиля [39, 40]. Так, M.S. Pitman et al. (2011) проанализировали результаты обследования 3763 мужчин из урологических баз медицинских данных и пришли к выводу, что в настоящее время 68 % пациентов с заболеваниями в данной области имеют неадекватный уровень витамина D, а 52 % из них — нераспознанные дефицит или недостаточность витамина D [39]. Наиболее часто дефицит витамина D выявляется у пациентов моложе 50 лет (44,5 %), чернокожих (53,2 %) или испанской расы (41,6 %) [39]. В мультивариацион-ном анализе раса, возраст, время года или диагноз рака были независимыми предикторами статуса по витамину D [39]. По данным отечественных исследователей, около 50 % андрологических больных имеют недостаточность витамина (гормона) D, а у каждого третьего выявляется его дефицит, который ассоциируется с ожирением, ин-сулинорезистентностью, заболеваниями предстательной железы и инфертильностью [40]. По данным российского ретроспективного популяционного исследования, частота дефицита витамина (гормона) D среди мужчин составляет не менее 62 %, при этом 35 % имеют тяжелый дефицит на фоне ожирения [41].
Витамин D и хронический простатит
Блокада простатических рецепторов к витамину D в эксперименте приводит к развитию аутоиммунного
хронического простатита [42, 43]. Экспериментальные исследования также установили способность агониста рецепторов витамина (гормона) D — элокальцитола — ингибировать активность простатических факторов роста, а также оказывать выраженное противовоспалительное действие на ткань предстательной железы [44, 45]. Кроме того, у метаболитов витамина (гормона) D выявлены выраженные антибактериальные свойства [46, 47] (рис. 2).
Витамин D и доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Рецепторы к витамину D широко представлены в ткани простатической гиперплазии, а их полиморфизм коррелирует с частотой доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), осложненной гистологическим простатитом [48—53]. Уровни 25(OH)-витамина D, альбумина, скорректированного по сывороточному кальцию, глобулина, связывающего половые стероиды, и липопротеидов высокой плотности находятся в достоверной обратной связи с объемом предстательной железы [54]. Витамин D ингибирует Rho-киназу (ROCK), циклооксигеназу-2 и простагландины Е2 в стромальных клетках простаты [51]. По имеющимся данным, терапия витамином D по 6000 Ед/сут у больных ДГПЖ с дефицитом витамина D приводит не только к уменьшению объема простаты, но также индуцирует синтез тестостерона и 5а-дигидротестостерона в услови-
ях избытка интерлейкина-8 и инсулиноподобного фактора роста-1 без каких-либо побочных эффектов [51]. В ходе иммуногистохимических исследований установлено, что мужская уретра экспрессирует рецепторы к витамину (гормону) D гораздо больше, чем мочевой пузырь или предстательная железа [55]. По мнению ряда авторов, эффекты витамина D на все указанные структуры нижних отделов урогенитального тракта могут опосредоваться за счет его способности ингибировать синтез интерлейкина-8, циклооксигеназы-2, интер-ферона-у и фактора некроза опухоли а, что приводит к снижению активности системы ROCK — ключевой ферментной системы, способной приводить к развитию локального мышечного спазма не за счет изменения уровня кальция в миоцитах, а за счет повышения их чувствительности к кальцию (кальцийнезависимая мышечная контрактильность) [56, 57]. Поэтому перспективным фармакологическим таргетом для применения агони-стов витамина D может стать не только предстательная железа, но и простатическая уретра и детрузор мочевого пузыря [55, 58] (рис. 3).
Витамин D и рак предстательной железы
В настоящее время уточняются механизмы канцерогенеза рака предстательной железы (РПЖ), которые позволяют говорить об определенной роли витамина D в этом процессе, хотя взаимосвязь между витамином D и РПЖ до сих пор вызывает научные дискуссии,
Патогенный • ,# микроорганизм
т а т
Рис. 2. Предполагаемые механизмы антибактериальных эффектов метаболитов витамина D (адаптировано из исследований I. Ghosn et а1. и М. Нем/Ьоп [46, 47])
Мочевой
jm\ пузырь Jf^^
Блокада RhoA/ Rho-киназы
Витамин D
Витамин D
Витамин D
Рис. 3. Возможные механизмы влияния витамина D на анатомо-функциональное состояние пузырно-уретропростатического комплекса (адаптировано из работы P.K. Manchanda et al. [48])
Е га Е
а имеющиеся данные являются неопределенными, а в ряде случаев даже противоречивыми [59, 60].
H.E. Meyer et al. (2013) в контролируемом исследовании (n = 2106) выявили положительные корреляции между плазменным уровнем 25(ОН)-витамина D > 30 нмоль/л и риском РПЖ [61]. Данная связь выявлялась только при сборе образцов крови летом и осенью и отсутствовала при обследовании мужчин зимой и весной, что авторы связывают с сезонными колебаниями уровня естественной инсоляции [61]. Один из самых последних метаанализов по данной тематике, основанный на изучении 21 релевантной публикации из баз данных PubMed и MEDLINE (11 941 больной РПЖ и 13 870 здоровых добровольцев), выявил достоверное повышение риска РПЖ на 17 % для мужчин с более высоким уровнем 25(ОН)-витамина D в крови [60]. Правда, авторы метаанализа не указывают, что они понимают под словосочетанием «более высокий уровень витамина D». В другом метаанализе было показано, что риск развития РПЖ может быть связан не только с плазменным уровнем витамина D, но и с полиморфизмом гена рецепторов к витамину D [62]. Так, для мужчин-носителей гена BsmI доказан достоверно более высокий риск РПЖ, выявленный во всех исследованиях, по сравнению с носителями других генов рецепторов к витамину D [62]. Для носителей гена TaqI был выявлен повышенный риск развития рака ротовой полости, грудных желез и базаль-ноклеточного рака, в то время как в отношении РПЖ риск оказался пониженным [62]. Для носителей гена
FokI выявлен повышенный риск в отношении рака кожи и пониженный риск для развития глиомы [62]. Носители гена ApaI имели повышенный риск развития базальноклеточного рака, особенно лица азиатской популяции. Результаты метаанализа свидетельствуют, что наличие гена BsmI является наиболее важным генетическим предиктором в отношении развития рака в популяции в целом [62]. Напротив, наличие гена TaqI снижает у мужчины риск развития РПЖ, т. е. в этом смысле TaqI является раковопротективным геном [62].
Крупный систематический обзор 2013 г., посвященный роли витаминов и минералов в первичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний и рака, не выявил для витамина D или его замещения при дефиците или недостаточности никаких достоверных влияний на кардиоваскулярную патологию, риски рака и общую смертность [63]. Аналогичное заключение в отношении витамина D было сделано и в более раннем метаанали-зе 2011 г. [64]. И в то же время, по данным W.B. Grant (2014), дефицит витамина D ассоциируется с увеличением риска развития более агрессивного РПЖ у пациентов с повышенным уровнем простатспецифического антигена в крови или подозрением на РПЖ по результатам пальцевого ректального исследования предстательной железы [65]. Поэтому предварительное определение уровня витамина D в крови перед пункционной биопсией предстательной железы у этих категорий пациентов может иметь важное значение с точки зрения прогнозирования положительных или отрицательных результатов биопсии [65].
Несмотря на неоднозначные и нередко противоречивые данные о роли витамина D в патогенезе заболеваний предстательной железы, с определенной долей вероятности можно утверждать, что этот гормон достоверно вовлечен в механизмы ожирения, инсули-норезистентности, окислительного стресса, дефицита тестостерона у мужчин, а именно они сегодня рассматриваются многими исследователями и клиницистами как новые системные факторы патогенеза заболеваний предстательной железы [66—68].
Заключение
Несмотря на пока недостаточное количество доказательных исследований, посвященных патофизиологической роли нарушений статуса витамина D у мужчин с заболеваниями предстательной железы, не вызывает сомнения тот факт, что дефицит и недостаточность витамина D считаются сегодня частой, но практически не выявляемой лабораторной находкой у андрологиче-ских больных, хотя данные доказательной медицины достоверно свидетельствуют о высокой частоте дефи-
цита и недостаточности витамина D в современной популяции в целом и у мужчин в частности. Крупные эпидемиологические исследования доказывают все возрастающую роль дефицита и недостаточности витамина D у мужчин не только в патогенезе остеопороза (классические эффекты), но и, прежде всего, в патогенезе ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа, депрессии и андрогенного дефицита (неклассические эффекты), которые играют все более усиливающуюся негативную роль в механизмах нарушения анатомо-функционального состояния основной андрогенозависимой системы мужчины — урогениталь-ного тракта. С этих позиций современным практикующим андрологам крайне важно иметь общее представление о биологической роли витамина D в функционировании мужской мочеполовой и репродуктивной систем, а также четко представлять себе патофизиологическое обоснование и перспективы его клинического применения для фармакотерапии таких наиболее частых андрологических заболеваний, как заболевания предстательной железы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.
2. Castro L.C. The vitamin D endocrine system. Arq Bras Endocrinol Metabol 2011;55(8):566—75.
3. Holick M.F. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002;9:87-98.
4. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: Nat Acad Press, 2010.
5. Lee D.M., Tajar A., Pye S.R. et al.; EMAS study group. Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol 2012;166(1): 77-85.
6. Nimptsch K., Platz E.A., Willett W.C., Giovannucci E. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol 2012;77(1):106-12.
7. Pilz S., Frisch S., Koertke H. et al. Effect of vitamin D supplementation on testosterone levels in men. Horm Metab Res 2011;43(32): 223-5.
8. Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al. Low free testosterone is associated with heart failure mortality in older men referred for coronary angiography. Eur J Heart Fail 2011;13(5):482-8.
9. Rojansky N., Brzezinski A., Schenker J.G. Seasonality in human reproduction: an update. Hum Reprod 1992;7(6):735-45.
10. Holick M.F., Binkley N.C., BischoffFerrari H.A. et al.; Endocrine Society.
Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(7):1911-30.
11. Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al. Sex steroids and mortality in men referred for coronary angiography. Clin Endocrinol 2010;73(5):613-21.
12. Lerchbaum E., Pilz S., Boehm B.O. et al. Combination of low free testosterone and low vitamin D predicts mortality in older men referred for coronary angiography. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77(3):475-83.
13. Mordan-McCombs S., Brown T., Wang W.L. et al. Tumor progression in the LPB-Tag transgenic model of prostate cancer is altered by vitamin D receptor and serum testosterone status. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121(1-2):368-71.
14. Blomberg Jensen M. Vitamin D metabolism, sex hormones, and male reproductive function. Reproduction 2012;144(2):135-52.
15. Glass A.R., Swerdloff R.S., Bray G.A. et al. Low serum testosterone and sex-hormone-binding-globulin in massively obese men.
J Clin Endocrinol Metab 1977;45(6):1211-9.
16. Jorde R., Grimnes G., Hutchinson M.S. et al. Supplementation with vitamin D does not increase serum testosterone levels
in healthy males. Horm Metab Res 2013;45(9): 675-81.
17. Bellastella G., Maiorino M.I., Olita L. et al. Vitamin D deficiency in type 2 diabetic patients with hypogonadism. J Sex Med 2014; 11(2):536-42.
18. Wehr E., Pilz S., Schweighofer N. et al. Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2009;161(4): 575-82.
19. Talaei A., Mohamadi M., Adgi Z.
The effect of vitamin D on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 2013;5(1):8.
20. Kim T.N., Park M.S., Lim K.I. et al. Relationships between sarcopenic obesity and insulin resistance, inflammation, and vitamin D status: the Korean Sarcopenic Obesity Study. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78(4): 525-32.
21. Hurskainen A.R., Virtanen J.K., Tuomainen T.P. et al. Association of serum 25-hydroxyvitamin D with type 2 diabetes and markers of insulin resistance in a general older population in Finland. Diabetes Metab Res Rev 2012;28(5):418-23.
22. Wortsman J., Matsuoka L.Y., Chen T.C. et al. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 2000;72(3):690-3.
23. Compston J.E., Vedi S., Ledger J.E. et al. Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity. Am J Clin Nutr 1981;34(11): 2359-63.
24. Kamycheva E., Joakimsen R.M., Jorde R. Intakes of calcium and vitamin D predict body mass index in the population of Northern Norway. J Nutr 2003;133(1):102-6.
25. Li H.W., Brereton R.E., Anderson R.A. et al. Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors
E
W
E
Е га Е
in patients with polycystic ovary syndrome. Metabolism 2011;60(10):1475-81.
26. Pittas A.G., Lau J., Hu F.B., Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review
and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(6):2017-29.
27. Maestro B., Davila N., Carranza M.C., Calle C. Identification of a vitamin D response element in the human insulin receptor gene promoter. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 84(2-3):223-30.
28. Maestro B., Molero S., Bajo S. et al. Transcriptional activation of the human insulin receptor gene by 1,25-dihydroxyvitamin D(3). Cell Biochem Function 2002;20(3):227-32.
29. Milner R.D., Hales C.N. The role
of calcium and magnesium in insulin secretion from rabbit pancreas studied in vitro. Diabetol 1967;3(1):47-9.
30. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(1):26-34.
31. Shoelson S.E., Herrero L., Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterol 2007;132(6):2169-80.
32. Тюзиков ИА. Новые патогенетические подходы к диагностике заболеваний предстательной железы у мужчин с ожирением, ан-дрогенным дефицитом и диабетической ней-ропатией. Андрол пенит хир 2011;(4):34-9.
33. Тюзиков И.А. Синдром хронической тазовой/простатической боли и метаболический синдром у мужчин: патофизиологические корреляции и перспективы патогенетической полимодальной терапии. Медицинский алфавит. Больница 2014;(1):26—31.
34. Тюзиков И.А. Инсулинорезистентность как системный фактор патогенеза заболеваний почек (обзор литературы). Сахарный диабет 2014;(1):47-56.
35. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О. Тишова Ю.А. Бессимптомная доброкачественная гиперплазия предстательной железы: три стороны одной проблемы. Рус мед журн 2013;34:1768-73.
36. Тюзиков И.А. Метаболический синдром и мужское бесплодие (обзор литературы). Андрол генит хир 2013;(2):5—10.
37. Foresta C., Strapazzon G., De Toni L. et al. Bone mineral density and testicular failure: evidence for a role of vitamin D 25-hydroxylase in human testis. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(4):646-52.
38. Shinkyo R., Sakaki T., Kamakura M. et al. Metabolism of vitamin D by human microsomal CYP2R1. Biochem Biophys Res Commun 2004;324(1):451-7.
39. Pitman M.S., Cheetham P.J., Hruby G.W., Katz A.E. Vitamin D deficiency in the urological population: a single center analysis. J Urol 2011;186(4):1395-9.
40. Тюзиков И.А. Гормон D-статус у мужчин с андрологической патологией (пилотное исследование). Материалы X конгресса «Мужское здоровье» с международным участием. Минск, 2014. С. 89-91.
41. Тишова ЮА., Ворслов Л.О., Жуков А.Ю. и др. Распространенность дефицита D-гор-мона (250HD3) у пациентов с ожирением в России: ретроспективное популяционное исследование. Материалы VII Международного конгресса ISSAM. М., 2013. С. 78-9.
42. Adorini L., Penna G. Control
of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(8):404-12.
43. Motrich R.D., van Etten E., Depovere J. et al. Impact of vitamin D receptor activity on experimental autoimmune prostatitis.
J Autoimmun 2009;32(2):140-8.
44. Crescioli C., Villari D., Forti G. et al. Des (1-3) IGF-I-stimulated growth of human stromal BPH cells is inhibited by a vitamin D3 analogue. Mol Cell Endocrinol 2002;198(1-2): 69-75.
45. Penna G., Amuchastegui S., Cossetti C. et al. Treatment of experimental autoimmune prostatitis in nonobese diabetic mice by
the vitamin D receptor agonist elocalcitol. J Immunol 2006;177(12):8504-11.
46. Ghosn J., Viard J.P. Vitamin D and infectious diseases. Presse Med 2013;42(10):1371-6.
47. Hewison M. Antibacterial effects of vitamin D. Nat Rev Endocrinol 2011;7(6):337-45.
48. Manchanda P.K., Kibler A.J., Zhang M. et al. Vitamin D receptor as a therapeutic target for benign prostatic hyperplasia. Indian J Urol 2012;28(4):377-81.
49. Sampson N., Madersbacher S., Berger P. Pathophysiology and therapy of benign prostatic hyperplasia. Wien Klin Wochenschr 2008;120(13-14):390-401.
50. Habuchi T., Suzuki T., Sasaki R. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia in a Japanese population. Cancer Res 2000;60(2):305-8.
51. Espinosa G., Esposito R., Kazzazi A., Djavan B. Vitamin D and benign prostatic hyperplasia - a review. Can J Urol 2013;20(4): 6820-5.
52. Ruan L., Zhong W.D., Li Z.M., Hua X. Relationship between vitamin D receptor gene Fok I polymorphisms and benign prostatic hyperplasia complicated by histological prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue 2011; 17(10):880-3.
53. Kivineva M., Blauer M., Syvala H. et al. Localization of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor (VDR) expression in human prostate. J Steroid Biochem Mol Biol 1998;66(3): 121-7.
54. Haghsheno M.A., Mellstrom D., Behre C.J. et al. Low 25-OH vitamin D is associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2013; 190(2):608-14.
55. Comeglio P., Chavalmane A.K., Fibbi B. et al. Human prostatic urethra expresses vitamin D receptor and responds to vitamin D receptor ligation. J Endocrinol Invest 2010; 33(10):730-8.
56. Adorini L., Penna G., Fibbi B., Maggi M. Vitamin D receptor agonists target static, dynamic, and inflammatory components
of benign prostatic hyperplasia. Ann NY Acad Sci 2010;1193:146-52.
57. Mullan R.J., Bergstralh E.J., Farmer S.A. et al. Growth factor, cytokine, and vitamin D receptor polymorphisms and risk of benign prostatic hyperplasia in a community-based cohort of men. Urology 2006;67(2): 300-5.
58. Crescioli C., Morelli A., Adorini L. et al. Human bladder as a novel target for vitamin D receptor ligands. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(2):962-72.
59. Gandini S., Boniol M., Haukka J. et al. Meta-analysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma. Int J Cancer 2011;128(6): 1414-24.
60. Xu Y., Shao X., Yao Y. et al. Positive association between circulating 25-hydroxyvitamin D levels and prostate cancer risk: new findings from an updated meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2014;140(9):1465-77.
61. Meyer H.E., Robsahm T.E., Bjerge T. et al. Vitamin D, season, and risk of prostate cancer: a nested case-control study within Norwegian health studies. Am J Clin Nutr 2013;97(1): 147-54.
62. Xu Y., He B., Pan Y. et al. Systematic review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk. Tumour Biol 2014;35(5):4153-69.
63. Fortmann S.P., Burda B.U., Senger C.A. et al. Vitamin, Mineral, and Multivitamin Supplements for the Primary Prevention
of Cardiovascular Disease and Cancer. A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013.
64. Chung M., Lee J., Terasawa T. et al. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011;155(12):827-38.
65. Grant W.B. Vitamin D status: ready for guiding prostate cancer diagnosis and treatment? Clin Cancer Res 2014;20(9): 2241-3.
66. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Вор-слов Л.О. и др. Витамин D, мужское здоровье и мужская репродукция. Андрол генит хир 2013;(4):36-44.
67. Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G. Metabolic syndrome and urological diseases. Rev Urol 2010;12(4): 157-80.
68. Gsur A., Madersbacher S., Haidinger G. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism and prostate cancer risk. Prostate 2002;51(1): 30-4.
