CC BY
23Ксзп'тши ОБЗОР
Витамин й как эссенциальный иммунонутриент -обновление доказательной базы
С.Г. Макарова®1,2, Е.Е. Емельяшенков1, Д.С. Ясаков1, И.Ю. Пронина1,3, О.А. Ерешко1, И.Г. Гордеева1, А.А. Галимова1, Т.Р. Чумбадзе1, А.М. Лебедева1,4
'ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия; 3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 4ФГБУН «Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи», Москва, Россия
Аннотация
Роль микронутриентного статуса является ключевой для формирования адекватного иммунного ответа, в том числе при заболеваниях, вызванных респираторными вирусами. Многочисленные исследования, проведенные с начала пандемии COVID-19, изучающие влияние обеспеченности микронутриентами, показали их значение в профилактике этого заболевания. Наибольшее количество публикаций посвящено витамину D, в результате менее чем за 2 года опубликовано 17 метаанализов и аналитических обзоров, посвященных роли витамина D и обеспеченности данным микронутриентом различных групп населения в снижении заболеваемости, частоты развития тяжелых форм COVID-19 и смертности. В обзоре в ходе анализа данных литературы подтверждается, что витамин D обладает наибольшей доказательной базой как микронутриент, снижающий риск заболевания тяжелыми формами COVID-19, а также приводятся рекомендации по дотации витамина D пациентам взрослого и детского возраста.
Ключевые слова: микронутриенты, вирусные инфекции, новая коронавирусная инфекция, витамин D, COVID-19, SARS-CoV-2, пандемия, иммунный ответ Для цитирования: Макарова С.Г., Емельяшенков Е.Е., Ясаков Д.С., Пронина И.Ю., Ерешко О.А., Гордеева И.Г., Галимова А.А., Чумбадзе Т.Р., Лебедева А.М. Витамин D как эссенциальный иммунонутриент - обновление доказательной базы. Педиатрия. Consilium Medicum. 2022;2:133-138. DOI: 10.26442/26586630.2022.2.201682
REVIEW
Vitamin D as the essential immunonutrient -the evidence base update: A review
Svetlana G. Makarova®1,2, Evgeny E. Emelyashenkov1, Dmitry S. Yasakov1, Irina Yu. Pronina1,3, Oksana A. Ereshko1, Irina G. Gordeeva1, Albina A. Galimova1, Tamara R. Chumbadze1, Ayina M. Lebedeva1,4
'National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, Russia; 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia; 3Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia;
'Federal Research Center of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow, Russia Abstract
The micronutrient status plays a key role for adequate immune response, including in diseases caused by respiratory viruses. Numerous studies conducted since the beginning of the COVID-19 pandemic, examining the impact of micronutrient availability, have shown their importance in the prevention of this disease. The largest number of publications is devoted to vitamin D. As a result, in less than two years, 17 meta-analyses and analytical reviews were published on the role of vitamin D and the availability of this micronutrient in various population groups in reducing the incidence, incidence of severe forms of COVID-19 and mortality. This review summarizes the results of published meta-analyses and systematic reviews. The analysis of literature data confirms that vitamin D has the highest evidence base as a micronutrient that reduces the risk of disease and the occurrence of severe forms of COVID-19. It also provides up-to-date recommendations on vitamin D supplementation for adult and pediatric patients.
Keywords: micronutrients, viral infections, coronavirus disease, vitamin D, COVID-19, SARS-CoV-2, pandemic, immune response
For citation: Makarova SG, Emelyashenkov EE, Yasakov DS, Pronina IYu, Ereshko OA, Gordeeva IG, Galimova AA, Chumbadze TR, Lebedeva AM. Vitamin D as the essential immunonutrient - the evidence base update: A review. Pediatrics. Consilium Medicum. 2022;2:133-138. DOI: 10.26442/26586630.2022.2.201682
Информация об авторах / Information about the authors
*Макарова Светлана Геннадиевна - д-р мед. наук, зам. дир. по научной работе, рук. Центра профилактической педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей», проф. каф. многопрофильной клинической подготовки фак-та фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». E-mail: sm27@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-3056-403X
Емельяшенков Евгений Евгеньевич - аспирант ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». E-mail: dkswdsman@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0995-4260
Ясаков Дмитрий Сергеевич - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. профилактической педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». E-mail: dmyasakov@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1330-2828
Пронина Ирина Юрьевна - мл. науч. сотр., врач-диетолог отд. профилактической педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей», врач-эндокринолог Группы доклинического сопровождения ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». E-mail: krapchatovaiv@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-3306-6869
®Svetlana G. Makarova - D. Sci. (Med.), National Medical Research Center for Children's Health, Lomonosov Moscow State University. E-mail: sm27@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-3056-403X
Evgeny E. Emelyashenkov - Graduate Student, National Medical Research Center for Children's Health. E-mail: dkswdsman@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0995-4260
Dmitry S. Yasakov - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Center for Children's Health. E-mail: dmyasakov@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1330-2828
Irina Yu. Pronina - Res. Assist., National Medical Research Center for Children's Health, Endocrinology Research Centre. E-mail: krapchatovaiv@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-3306-6869
Ерешко Оксана Александровна - канд. мед. наук, врач-аллерголог, Oksana A. Ereshko - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Center
ст. науч. сотр. отд. профилактической педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». for Children's Health. ORCID: 0000-0002-1650-652X ORCID: 0000-0002-1650-652X
Гордеева Ирина Григорьевна - мл. науч. сотр. Центра профилактической педиатрии, врач-диетолог ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». ORCID: 0000-0001-6658-0624
Irina G. Gordeeva - Res. Assist., National Medical Research Center for Children's Health. ORCID: 0000-0001-6658-0624
Введение
Витамины и минеральные вещества относят к эссенци-альным микронутриентам, достаточная обеспеченность которыми необходима для роста, развития и здоровья ребенка, в том числе для созревания и эффективного функционирования иммунной системы [1, 2]. Однако проводимые во всем мире исследования показывают, что недостаточное потребление микронутриентов является глобальной проблемой и затрагивает все страны, независимо от уровня экономического развития, и все слои населения [3].
При заболевании происходит активация иммунной системы под воздействием патогенных микроорганизмов; потребности в микронутриентах возрастают из-за активного их участия в различных звеньях иммунного ответа, что при наличии дефицита еще более снижает обеспеченность [4, 5]. Так, известно, что уровень витаминов А, С и Е, кальция, цинка и железа в плазме крови быстро снижается в начале острого инфекционного заболевания и восстанавливается только в период реконвалесценции [6, 7]. Ситуация может ухудшаться вследствие снижения аппетита и уменьшения потребления пищи в остром периоде инфекции, а также при использовании антибиотиков, влияющих на метаболизм отдельных микронутриентов [6].
С началом пандемии СОУШ-19 стали накапливаться данные, свидетельствующие о том, что устойчивость организма к новой коронавирусной инфекции зависит от уровня значимых для иммунной системы микроэлементов [8, 9]. Проводились исследования для клинического подтверждения роли витаминов и минеральных веществ на различных фазах вирусной инфекции, в том числе в нерегулируемой экспрессии маркеров воспаления и цито-кинов [10], и к настоящему времени показано, что определенные микронутриенты играют значительную роль в поддержке иммунной системы в ранней виремической и гипервоспалительной фазах течения СОУШ-19. Витамины С, Б, а также цинк и селен необходимы для реализации врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также участвуют в реализации противовирусной, противовоспалительной, антитромбической и антиокси-дантной функций. Так, при анализе 85 исследований высокого качества авторы признали наличие доказательств терапевтической и защитной роли данных микронутри-ентов при СОУШ-19, несмотря на отсутствие рандомизированных клинических и проспективных когортных исследований и общее разнообразие научных работ [10, 11].
В 2021 г. российские ученые А.Г. Чучалин, И.Ю. Тор-шин и О.А. Громова опубликовали результаты топологического анализа текстовых данных 6628 публикаций, зарегистрированных в РиВМЕБ, посвященных взаимосвязи эффектов вакцинации и обеспечения микронутри-ентами. Показано, что недостаточное поступление ряда
Информация об авторах / Information about the authors
Галимова Альбина Альбертовна - мл. науч. сотр. отд. профилактической педиатрии, врач-аллерголог ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». E-mail: albina86@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-6701-3872
Чумбадзе Тамара Робертовна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. профилактической педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». E-mail: tamararob@rambler.ru; ORCID: 0000-0002-8172-5710; Scopus ID:57193925434
Лебедева Айина Михайловна - лаборант отд. профилактической педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей», аспирант ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». ORCID: 0000-0001-6469-0766
микронутриентов сопряжено с нарушением функционирования приобретенного иммунитета, что приводит к дисбалансу популяций Т-клеток CD4+/CD8+ и В-лим-фоцитов [12]. Фолиевая кислота, витамины A, D и B12, которые являются признанными регуляторами клеточного деления, поддерживают широкий спектр популяций лимфоцитов. Микроэлементы цинк, железо, селен, марганец и полиненасыщенные жирные кислоты класса омега-3 также важны для поддержания механизмов приобретенного иммунитета. Представленные данные показывают, что курсовой прием этих микронутриентов пациентами, планирующими вакцинацию, позволяет значительно повысить ее эффективность. В частности, эти микрону-триенты позволяют повышать титры антител к возбудителям, а также снижать процент больных, все-таки заразившихся инфекцией после вакцинации [12]. Это еще один из аспектов, определяющих важность достаточной обеспеченности указанными микронутриентами.
Витамин D как комплексный иммунорегулятор
К настоящему времени наибольшее количество исследований посвящено витамину D. Повышение восприимчивости организма к инфекции на фоне дефицита витамина D доказано еще в XX в. Показано, что низкий уровень витамина D у детей с недостаточностью питания и рахитом повышает риск развития инфекций дыхательных путей, а снижение уровня данного микронутриента в зимнее время является фактором, обусловливающим восприимчивость к сезонным инфекциям, вызванным вирусом гриппа, риновирусом и др. [13].
Витамин D вовлечен во все звенья врожденного и адапативного иммунного ответа, что обусловливает его комплексное иммунорегулирующее действие [5]. Доказано, что данный микронутриент может стимулировать синтез антимикробных пептидов в моноцитах и нейтро-филах. Его рецепторы экспрессируются в клетках лимфо-идного и миелоидного происхождения [13]. Витамин D снижает риск заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) за счет индукции дефензинов и ка-телицидинов и риск тяжелого течения за счет снижения синтеза провоспалительных и увеличения уровня противовоспалительных цитокинов [14].
По результатам ряда обсервационных и эпидемиологических исследований, а также исследований in vitro установлена обратная связь между уровнем витамина D и риском развития инфекции. В когортном исследовании, включавшем 18 883 участника, у лиц с дефицитом или недостаточностью витамина D риск развития респираторных инфекций на 24% выше, чем у лиц с нормальным уровнем данного микронутриента [15]. Данная связь прослеживается и в ряде других исследований [16-18].
Albina A. Galimova - Res. Assist., National Medical Research Center for Children's Health. E-mail: al-bina86@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-6701-3872
Tamara R. Chumbadze - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Center for Children's Health. E-mail: tamararob@rambler.ru; ORCID: 0000-0002-8172-5710; Scopus ID:57193925434
Ayina M. Lebedeva - laboratory assistant, National Medical Research Center for Children's Health, Federal Research Center of Nutrition, Biotechnology and Food Safety. ORCID: 0000-0001-6469-0766
В настоящее время роль витамина Б в профилактике ОРИ доказана наибольшим количеством исследований в сравнении с другими микронутриентами. По данным 5 метаанализов, суточная дозировка витамина Б от 300 до 3653 МЕ снижает риск развития респираторных инфекций как у детей, так и у взрослых [19-24]. При этом при саплементации витамином Б у пациентов с его низким исходным уровнем достигался наиболее выраженный эффект [19, 20]: вероятность снижения риска заболевания составляла 0,75 при нормальном и 0,30 - при низком уровне витамина Б [20]. Более точные цифры, полученные в ходе двух метаанализов, говорят о снижении риска развития респираторных инфекций на 40% [22, 23] как у взрослых, так и у детей [23]. В некоторых исследованиях выявлено, что снижение уровня витамина Б обусловливает повышение риска острого респираторного дистресс-синдрома [25, 26]. Хотя отдельные метаанализы не подтвердили профилактический эффект данного микронутриента в отношении инфекций дыхательных путей [27], в особенности пневмонии [19, 27, 28], более объемный анализ 10 систематических обзоров и нескольких рандомизированных исследований, опубликованный в 2017 г., все же подтвердил эффективность приема витамина Б для профилактики ОРИ [21].
Включение витамина Б в терапию у детей с пневмонией существенно сокращало длительность госпитализации [29]. Эффективность данного микронутриента также доказана при терапии детей и взрослых с инфекцией верхних дыхательных путей, гриппом и туберкулезом [30].
Представляет интерес метаанализ Б. }сШАе и соавт. [31], проведенный в 2021 г., дополняющий работу А. Магйпеаи и соавт. [20] новыми данными двойных слепых рандомизированных исследований до мая 2020 г. и оценивающий эффективность профилактики на основе проспективной оценки заболеваемости ОРИ. При отборе источников критериям отбора соответствовало 46 из 1528 исследований, в 43 из них данные по первичному исходу получены для 98,1% участников в возрасте от 0 до 95 лет.
В группе, принимавшей витамин Б, эпизоды ОРИ отмечались значительно реже, чем в группе плацебо (отношение шансов - ОШ 0,92, 95% доверительный интервал -ДИ 0,86-0,99). При этом прием данного микронутриента не повышал риск развития ОРИ или серьезных нежелательных явлений.
Витамин 0 и С0УШ-19
Защитная роль витамина Б в отношении гиперреакции имунной системы и цитокинового шторма при СОУ1Б-19 обусловлена его иммуномодулирующими и противовоспалительными эффектами. Витамин Б снижает окислительный стресс и системное воспаление, играющие важную роль в тяжести течения инфекции, вызванной 8АЕ5-СсУ-2, и регулирует клеточные сигнальные пути, модулируя врожденный и адаптивный иммунный ответ. Так, 1,25(ОН)2Б ингибирует секрецию интерлейки-на (ИЛ)-1в через инфламмасому МЬБ.Р3 [32, 33]. Он также ингибирует выработку ИЛ-6, 17, фактор некроза опухоли а и продукцию интерферона -у, передачу сигналов транскрипционного фактора каппа-би и митоген-акти-вируемую протеинкиназу [34, 35].
Потенциальными мишенями коронавируса являются бокаловидные секреторные клетки в носовых ходах, пневмоциты 2-го типа в легких и энтероциты в кишечнике. Проникновение вируса в эти клетки обусловлено связыванием его спайковых белков с ангиотензинпревра-щающим ферментом 2 (АПФ2) на поверхности клеток. Известно, что 1,25(ОН)2Б действует как негативный эндокринный регулятор ренин-ангиотензина и подавляет АПФ2 [36-38], а также участвует в регуляции генов, контролирующих сохранение целостности эпителиального барьера [35]. Как уже отмечалось, помимо этого он стимулирует синтез таких пептидов, как кателицидин и дефен-зин, обладающих противовирусным действием [39]. Также известно, что витамин Б повышает эффективность вакцины от СОУ1Б-19 через различные иммунные сигнальные пути [40].
Уже в первых исследованиях 2020 г. выявлена статистически значимая прямая корреляция между низкой обеспеченностью витамином Б и риском заражения СОУ1Б-19, а также отмечена высокая частота дефицита и недостаточности витамина Б у больных СОУ1Б-19 [41]. Частота встречаемости уровня витамина Б ниже 30 нг/мл достигала 93,1% у пациентов с критическим течением СОУ1Б-19 [42].
В 2020 г. проведено исследование, охватившее 20 европейских стран, по результатам которого выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем витамина Б, частотой случаев СОУ1Б-19 и смертностью, однако не установлено связи между уровнем витамина Б и смертностью непосредственно от СОУ1Б-19 [43]. При проведении схожих исследований результаты были неоднозначными, однако на основании имевшихся данных об эффективности приема витамина Б при профилактике ОРИ [21] рекомендован прием добавок для поддержания уровня витамина Б (75-125 нмоль/л) у людей с повышенным риском его дефицита.
В июне 2020 г. Б. Panfili и соавт. проведен анализ доказательной базы эффективности витамина Б в профилактике и лечении респираторных заболеваний у детей [44]. Эффективность приема витамина Б и у детей, и у взрослых подтверждена на основании действия данного микронутриента (повышение уровня дефензинов и кателицидинов, активация толл-подобных рецепторов и противовоспалительного действия), а также результатов исследований эффективности саплементации витамином Б не только при инфекциях легочных путей, но и при легочном фиброзе и аутоиммунных заболеваниях [44].
С 2021 по 2022 г. опубликовано 17 метаанализов и систематических обзоров исследований, в которых изучалась роль уровня и дотации витамина Б в профилактике и лечении СОУ1Б-19. Систематизация результатов этих работ в отношении снижения риска заболеваемости, тяжелого течения и смертности от СОУ1Б-19 представлена в табл. 1. Результаты всех систематических обзоров и мета-анализов подтвердили значение обеспеченности витамином Б в снижении риска заболеваемости и тяжелого течения СОУ1Б-19. В отношении снижения риска смертности анализы, опубликованные в 2021 г., дали неоднозначные результаты, но более поздние исследования подтвердили также и роль витамина Б в снижении риска летального исхода (табл. 1).
Таблица 1. Результаты систематических обзоров и метаанализов исследований влияния роли обеспеченности витамином D на заболеваемость, тяжесть течения болезни и смертность от COVID-19 Table 1. Results of systematic reviews and meta-analyses of studies on the role of vitamin D sufficiency on morbidity, disease severity, and mortality from COVID-19
Заболеваемость Тяжесть течения и риск осложнений Смертность
Опубликованные в 2021 г.
Средний уровень витамина 0 у пациентов с положительным результатом ПЦР составлял 5,9 нг/мл (95% ДИ [-9,5, -2,3]) и был значительно ниже, чем у пациентов с отрицательным [45] Увеличение риска заражения на 80% при дефиците витамина 0 (ОШ 1,80, 95% ДИ 1,72-1,88) [46] Средний уровень витамина 0 у пациентов с отрицательным ПЦР составлял 17,7±6,9 нг/мл и был значимо выше по сравнению с пациентами с положительным результатом - 14,1±8,2 нг/мл (средние различия 3,93, 95% ДИ 2,84-5,02; !2=99%, р<0,001) [49] Вероятность заражения в 3,3 раза выше среди лиц с дефицитом витамина 0 (95% ДИ 2,5-4,3) [50] Саплементация витамином 0 снижала риск госпитализации в ОИТ (ОШ 0,003) [45] Саплементация витамином 0 снижала риск госпитализации в ОИТ (ОШ 0,36, 95% ДИ 0,210-0,626) [47] Вероятность развития тяжелой формы С0У!0-19 примерно в 5 раз выше у пациентов с дефицитом витамина 0 (ОШ 5,1, 95% ДИ 2,6-10,3) [50] Дефицит витамина 0 связан с большей вероятностью тяжелого течения (ОШ 2,6, 95% ДИ 1,84-3,67; р<0,01) [51] Сниженный уровень витамина 0 в сыворотке крови повышал вероятность развития тяжелой формы заболевания в 2,42 раза (95% ДИ 1,13-5,18; р=0,022) [52] Статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем витамина 0 и риском летального исхода [г(17)=-0,4154; р=0,0770/г(13)=-0,4886, р=0,0646] Теоретически наименьший риск достигается при уровне не менее 50 нг/мл в крови [48] Сниженный уровень витамина 0 не связан с более высокой смертностью (ОШ 0,93, 95% ДИ 0,413-2,113; р=0,87) [47] Сниженный уровень витамина 0 не связан с более высокой смертностью (ОШ 1,6, 95% ДИ 0,5-4,4) [50] Дефицит витамина 0 связан с повышением уровня смертности (ОШ 1,22, 95% ДИ 1,04-1,43; р<0,01) [51]
Дефицит витамина 0 связан с большей вероятностью заражения (ОШ 1,26, 95% ДИ 1,19-1,34; р<0,01) [51] Сниженный уровень витамина 0 в сыворотке крови повышал вероятность заражения в 1,64 раза (95% ДИ 1,32-2,04; р<0,001) [52] Более низкий уровень витамина 0 в крови у пациентов с положительным результатом ПЦР [М0 -3,99 (-5,34, -2,64); р<0,00001; !2=95%] [53] Низкий уровень витамина 0 в крови связан с более высокой частотой инфицирования (ОШ 2,71 [1,72, 4,29]; р<0,001, 12=92,6%) [54] Сниженный уровень витамина 0 в крови связан с повышенным риском инфекции С0У!0-19 (ОШ 1,43, 95% ДИ 1,00-2,05) [56] Сниженный уровень витамина 0 в крови отмечался у больных с тяжелым течением заболевания [разница средних М0 -6,88 (-9,74, -4,03); р<0,00001, 12=98%] [53] Низкий уровень витамина 0 в крови связан с более высокой частотой тяжелого течения С0У!0-19 (ОШ 1,90 [1,24, 2,93]; р=0,003, 12=55,3%) [54] Саплементация витамина 0 в дозе 50 тыс. МЕ в 1 мес позволила существенно снизить уровень СРБ у пациентов[55] Сниженный уровень витамина 0 не связан с более высокой смертностью (ОШ 1,64, 95% ДИ 0,53-5,06; р=0,390) [52] Сниженный уровень витамина 0 в крови отмечался у умерших от С0У!0-19 [М0 -8,01 (-12,50, -3,51); р=0,0005, 12=86%] [53], но не выявлено повышенного риска летального исхода [ОШ 4,92 (0,83, 29,31); р=0,08, !2=94%] [53] Низкий уровень витамина 0 в крови связан с повышенной смертностью (ОШ 3,08 [1,35, 7,00]; р=0,011, !2=80,3%) [54] Статистически значимая положительная корреляция между дефицитом витамина 0 и риском внутрибольничной смертности (ОШ 2,11, 95% ДИ 1,03-4,32) [57]
Опубликованные в 2022 г.
Дефицит витамина 0 не связан с более высокой вероятностью заражения С0У!0-19 (ОШ 1,35, 95% ДИ 0,80-1,88) [58] Дефицит витамина 0 связан с более высокой частотой госпитализаций (ОШ 2,18, 95% ДИ 1,48-3,2) [59] Саплементация витамином 0 снижала вероятность положительного ПЦР-теста по сравнению с группами, не получавшими витамин 0 (ОР 0,46, 95% ДИ 0,24-0,89; 1=2,31, р=0,02, !2=0%) [61] Дефицит витамина 0 встречался на 64% чаще у больных с тяжелым течением (ОШ 1,64, 95% ДИ 1,30-2,09) [58] Недостаточность витамина 0 увеличивала риск госпитализации (ОШ 1,81, 95% ДИ 1,41-2,21) [58] Саплементация витамином 0 снижала риск госпитализации в ОИТ (ОШ 0,41, 95% ДИ 0,20-0,81; р=0,01) и неблагоприятных исходов (ОШ 0,27, 95% ДИ 0,08-0,91; р=0,03) [60] Дефицит витамина 0 связан с более длительным пребыванием в стационаре (0,52 дня; 95% ДИ 0,25-0,80) [59] Саплементация витамином 0 снижала вероятность тяжелого течения заболевания (ОР 0,60, 95% ДИ 0,40-0,92; 1=2,33, р=0,02, 12=48%) [61] Недостаточность витамина 0 увеличивала смертность (ОШ 1,82, 95% ДИ 1,06-2,58) [58] Саплементация витамином 0 снижала смертность (ОШ 0,41, 95% ДИ 0,20-0,81; р=0,01) [60] Дефицит витамина 0 связан со значимо более высокой смертностью пациентов (ОШ 2,47, 95% ДИ 1,50-4,05/ ОР 4,11, 95% ДИ 2,40-7,04) [59] Саплементация витамином 0 снижала вероятность смертельного исхода (ОР 0,60, 95% ДИ 0,40-0,92; 1=2,33, р=0,02, !2=48%) [61]
Примечание. ПЦР - полимеразная цепная реакция, ОИТ - отделение интенсивной терапии, СРБ - С-реактивный белок, ОР - отношение рисков, 1 - значение уровня достоверности.
Основываясь на полученных данных, а также результатах исследований, подтверждающих связь сниженного уровня витамина Б с болезнью Кавасаки и мультиси-стемным воспалительным синдромом, О. Беке1еа и соавт. сделали вывод о важности контроля уровня витамина Б при прогнозировании течения мультисистемного воспалительного синдрома у детей и включения в терапию при его тяжелом течении препаратов витамина Б [62].
Рекомендация для клинической практики по применению витамина й
Профилактика. Назначение витамина Б3 от 40 до 60 МЕ на 1 кг массы тела в 1 сут (или от 2 до 4 тыс. МЕ
в день) детям, подросткам и взрослым позволяет достичь его уровня в сыворотке крови выше 30 нг/мл и снизить риск вирусных инфекций дыхательных путей [2].
Дополнительная терапия при госпитализации и тяжелом течении COVID-19. У всех пациентов с СОУ1Б-19 следует поддерживать уровень витамина Б в крови в предпочтительном диапазоне 40-60 нг/мл, для чего могут применяться болюсные дозы (до 10 тыс. МЕ ежедневно на период госпитализации) [2].
В педиатрической практике рекомендуется профилактическое применение и лечебная дотация витамина Б в зависимости от уровня исходной обеспеченности [63] (табл. 2, 3).
На сегодняшний день большинство зарегистрированных на отечественном рынке препаратов кальциферола являются биологически активными добавками с суточной дозировкой 600 МЕ, что значительно меньше рекомендованной, и, следовательно, не подходят для терапевтического применения и профилактики недостаточности или дефицита витамина D. Только лекарственное средство имеет зарегистрированные показания «лечение недостаточности и дефицита витамина D» и может быть рекомендовано в адекватной дозе.
Так как витамин D является жирорастворимым, основной механизм его всасывания в желудочно-кишечном тракте - мицеллирование. Недостаток желчных кислот в пищеварительном тракте усложняет процесс мицел-лообразования и резко снижает усвоение витамина D. Использование препарата, созданного на основе мицел-лированного раствора колекальциферола (Аквадетрим)1, обусловливает хорошую степень всасывания независимо от состояния желудочно-кишечного тракта или приема препаратов. Форма препарата - растворимые таблетки - позволяет принимать Аквадетрим как с небольшим количеством воды, так и без нее. Наличие различных дозировок (500, 1000 и 2000 МЕ) позволяет подобрать необходимую дозировку для любого пациента2.
Заключение
Таким образом, к настоящему времени накоплена значительная доказательная база в отношении влияния ряда микронутриентов на состояние иммунного ответа, а также их роли в профилактике респираторных заболеваний и снижении тяжести их течения. Наибольшее количество исследований посвящено эффектам витамина D, и сейчас на основании множества метаанализов и систематических обзоров этих исследований можно утверждать, что эффективность витамина D в профилактике, снижении риска тяжелых форм и летальных исходов COVID-19 является доказанной. Это еще раз подчеркивает то, что наряду с соблюдением гигиенических мер и проведением вакцинации мониторинг и восстановление микронутриентного статуса, в особенности уровня витамина D, составляют основу профилактики не только COVID-19, но и всех респираторных инфекций. Достичь оптимального микронутриентного статуса возможно при формировании соответствующего возрастным потребностям рациона, назначении витаминов и витаминно-минеральных комплексов для детей в зависимости от возрастной группы, а также дополнительной дотации витамина D.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. С.Г. Макарова, Е.Е. Емельяшенков, Д.С. Ясаков, И.Ю. Пронина, О.А. Ерешко, И.Г. Гордеева, А.А. Галимова, Т.Р. Чумбадзе, А.М. Лебедева - сбор и обработка материала, написание
Таблица 2. Рекомендации по дозам холекальциферола для профилактики гиповитаминоза D [63] Table 2. Dose recommendations for cholecalciferol for the prevention of hypovitaminosis D [63]
Возраст Профилактическая доза, тыс. МЕ/сут Профилактическая доза для европейского севера России, тыс. МЕ/сут
1-6 мес 1 1
От 6 до 12 мес 1 1,5
От 1 года до 3 лет 1,5 1,5
От 3 до 18 лет 1 1,5
Примечание. В возрасте от 1 до 12 мес коррекция дозы в зависимости от вида вскармливания.
Таблица 3. Рекомендации по дозам холекальциферола для лечения гиповитаминоза D [63] Table 3. Dose recommendations for cholecalciferol for the treatment of hypovitaminosis D [63]
Уровень25(0H)D сыворотки крови, нг/мл Лечебная доза на 1 мес, тыс. МЕ/сут Лечебная доза для европейского севера России на 1 мес, тыс. МЕ/сут
20-30 2 2
10-20 3 3
Менее 10 4 4
текста, редактирование. Все авторы утвердили окончательный вариант статьи и несут ответственность за целостность всех частей статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. Hidden Hunger: Malnutrition and the First 1,000 Days of Life: Causes, Consequences and Solutions. Hardback World Review of Nutrition and Dietetics. Ed. by B Koletzko, HK Biesalski, RE Black, 2016.
2. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer M. Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections. Nutrients. 2020;12(4):1181. D0I:10.3390/nu12041181
3. Фисенко А.П., Макарова С.Г. Обеспеченность микронутриентами, иммунный ответ, C0VID-19. Российский педиатрический журнал 2020;23(3):183-90 [Fisenko AP, Makarova SG. Micronutrients availability, immune response, and COVID-19. Russian Pediatric Journal. 2020;23(3):183-90 (in Russian)]. D0I:10.18821/1560-9561-2D20-23-3-183-190
4. Calder P. Conferenceon 'Transforming the nutrition landscape in Africa'. Plenary Session 1: Feeding the immune system. Proc Nutr Soc. 2013;72:299-309.
5. Gombart AF, Pierre A, Maggini S. A Review of Micronutrients and the Immune System-Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection. Nutrients. 2020;12:236. DOI:10.3390/nu12010236
6. Wishart K. Increased micronutrient requirements during physiologically demanding situations: Review of the current evidence. Vitamin Miner. 2017;6:1-16.
7. Carr AC, Shaw GM, Fowler AA., Natarajan R. Ascorbate-dependent vasopressor synthesis: а rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Crit Care. 2015;19:418.
8. Grober U, Holick MF. The coronavirus disease (COVID-19) - а supportive approach with selected micronutrients. int J Vitam Nutr Res. 2022;92(1):13-34. D0I:10.1024/0300-9831/a000693
9. Kumar P, Kumar M, Bedi 0, et al. Role of vitamins and minerals as immunity boosters in COVID-19. inflammopharmacology. 2021;29(4):1001-16. D0I:10.1007/s10787-021-00826-7
Инструкция по медицинскому применению препарата Аквадетрим капли для приема внутрь 15 тыс. МЕ/мл РУ П N014088/01; ИМП Аквадетрим таблетки растворимые 500 МЕ от 10.04.2020, ИМП Аквадетрим 1, 2 тыс. МЕ от 05.07.2021.
2ИМП Аквадетрим таблетки растворимые 500 МЕ от 10.04.2020, ИМП Аквадетрим 1, 2 тыс. МЕ от 05.07.2021.
10. Singh V. Can Vitamins, as Epigenetic Modifiers, Enhance Immunity in COVID-19 Patients with Non-communicable Disease? CurrNutrRep. 2020;9(3):202-9. DOI:10.1007/s13668-020-00330-4
11. Pedrosa LFC, Barros ANAB, Leite-Lais L. Nutritional risk of vitamin D, vitamin C, zinc, and selenium deficiency on risk and clinical outcomes of COVID-19: A narrative review. Clin Nutr ESPEN. 2022;47:9-27. D0I:10.1016/j.clnesp.2021.11.003
12. Torshin IY, Gromova OA, Chuchalin AG. Computational systematics of nutritional support of vaccination against viral and bacterial pathogens as prolegomena to vaccinations against COVID-19. medRxiv. 2021. DOI:10.1101/2021.09.10.21263398
13. Khajavi A, Amirhakimi GH. The rachitic lung. Pulmonary findings in 30 infants and children withmalnutritionalrickets.Clin PediotrfP^ilo). 1977;16(1):36-8DOI:10.1177/000992287701600106
14. Grant WB, Lahore H, McDonnell ShL, et al. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients. 2020;12(4):988. DOI:10.3390/nu12040988
15. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition ExaminationSurvey.Arch Intern Med. 2009;169:384-90. DOI:10.1001/archinternmed.2008.560
16. Laaksi I, Ruohola JP, Tuohimaa P, et al. An association of serum vitamin D concentrations <40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am J Clin Nutr. 2007;86:714-7.
17. Sabetta JR, DePetrillo P, Cipriani RJ, et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D and the Incidence of Acute Viral Respiratory Tract Infections in Healthy Adults. PLoS ONE. 2010;5:e11088. DOI:10.1371/journal.pone.0011088
18. Science M, Maguire JL, Russell ML, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents. Clin Infect Dis. 2013;57:392-7. DOI :10.1093/c!d/cit289
19. Autier P, Mullie P, Macacu A, et al. Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: A systematic review of meta-analyses and randomised trials. Loncet Diobetes Endocrinol. 2017;5:986-1004.
20. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583.
21. Rejnmark L, Bislev LS, Cashman KD, et al. Non-skeletal health effects of vitamin D supplementation: A systematic review on findings from meta-analyses summarizing trial data. PLoS ONE. 2017;12:e0180512.
22. Bergman P, Lindh A, Björkhem-Bergman L, Lindh J. Vitamin D and respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE. 2013;8:e65835.
23. Charan J, Goyal J, Saxena D, Yadav P. Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. J Phormocol Phormocother. 2012;3:300-3.
24. Vuichard Gysin D, Dao D, Gysin CM, et al. Effect of Vitamin D3 Supplementation on Respiratory Tract Infections in Healthy Individuals: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. 2016;11:e0162996. DOI:10.1371/journal.pone.0162996
25. Dancer RC, Parekh D, Lax S, et al. Vitamin D deficiency contributes directly to the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorox. 2015;70:617-24.
26. Han JE, Jones JL, Tangpricha V, et al. High Dose Vitamin D Administration in Ventilated Intensive Care Unit Patients: A Pilot Double Blind Randomized Controlled Trial. J Clin Tronsl Endocrinol. 2016;4:59-65.
27. Xiao L, Xing C, Yang Z, et al. Vitamin D supplementation for the prevention of childhood acute respiratory infections: A systematic review of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2015;114:1026-34.
28. Yakoob MY, Salam RA, Khan FR, Bhutta ZA. Vitamin D supplementation for preventing infections in children under five years of age. Cochrone Dotobose Syst Rev. 2016;11:CD008824.
29. Das RR, Singh M, Naik SS. Vitamin D as an adjunct to antibiotics for the treatment of acute childhood pneumonia. Cochrone Dotobose Syst Rev. 2018;7:CD011597.
30. Yamshchikov AV, Desai NS, Blumberg HM, et al. Vitamin D for treatment and prevention of infectious diseases: A systematic review of randomized controlled trials. Endocr Proct. 2009;15:438-49.
31. Jolliffe DA, Camargo CA Jr, Sluyter JD, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: a systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials. Loncet Diobetes Endocrinol. 2021;9(5):276-92. DOI:10.1016/S2213-8587(21)00051-6
32. Slominski AT, Slominski RM, Goepfert PA, et al. Reply to Jakovac and to Rocha et al.: Can vitamin D prevent or manage COVID-19 illness? Am J Physiol Endocrinol Metob. 2020;319(2):E455-7. DOI:10.1152/ajpendo.00348.2020
33. Wimalawansa SJ. Vitamin D Deficiency: Effects on Oxidative Stress, Epigenetics, Gene Regulation, and Aging. Biology fBosel). 2019;8(2):30. DOI:10.3390/biology8020030
34. Ahmed A, Siman-Tov G, Hall G, et al. Human Antimicrobial Peptides as Therapeutics for Viral Infections. Viruses. 2019;11(8):704. DOI:10.3390/v11080704
Статья поступила в редакцию /
The article received: 16.05.2022
Статья принята к печати /
The article approved for publication: 01.07.2022
omnidoctor.ru
35. Slominski RM, Stefan J, Athar M, et al. COVID-19 and Vitamin D: A lesson from the skin. Exp Dermatol. 2020;29(2):885-90. D0l:10.1111/exd.14170
36. Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, Kenny RA. Editorial: low population mortality from COVID-19 in countries south of latitude 35 degrees North supports vitamin D as a factor determining severity. Aliment Pharmacol Ther. 2020;51(12):1434-7. D0I:10.1111/apt.15777
37. Rao Z, Chen X, Wu J, et al. Vitamin D receptor inhibits NLRP3 activation by impeding Its BRCC3-mediated deubiquitination. Front Immunol. 2019;10:2783. D0I:10.3389/fimmu.2019.02783
38. Xu J, Yang J, Chen J, et al. Vitamin D alleviates lipopolysaccharide-induced acute lung injury via regulation of the renin-angiotensin system. Mol Med Rep. 2017;16(5):7432-8. D0I:10.3892/mmr.2017.7546
39. Kaharan S, Katkat F. Impact of serum 25(0H) vitamin D level on mortality in patients with COVID-19 in Turkey. J Nutr Health Aging. 2020;5:1-8. D0I:10.1007/s12603-020-1479-0
40. Chiu S-K, Tsai K-W, Wu C-C, et al. Putative Role of Vitamin D for C0VID-19 Vaccination. Int J Mol Sci. 2021;22:8988. D0I:10.3390/ijms22168988
41. Maghbooli Z, Ali Sahraian M, Ebrahimi M, et al. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with C0VID-19 infection. PLoS ONE. 2020;15(9):e0239799.
42. Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, et al. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PLoS One. 2020;15(9):e0239252.
43. Ali N. Role of vitamin D in preventing of C0VID-19 infection, progression and severity. J Infect Public Health. 2020;13(10):1373-80. D0I:10.1016/j.jiph.2020.06.021
44. Panfili FM, Roversi M, D'Argenio P, et al. Possible role of vitamin D in Covid-19 infection in pediatric population. J Endocrinol Invest. 2021;44(1):27-35. D0I:10.1007/s40618-020-01327-0
45. Bassatne A, Basbous M, Chakhtoura M, et al. The link between C0VID-19 and VItamin D (VIVID): A systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021;119:154753. D0I:10.1016/j.metabol.2021.154753
46. Teshome A, Adane A, Girma B, Mekonnen ZA. The Impact of Vitamin D Level on C0VID-19 Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Public Health. 2021;9:624559. D0I:10.3389/fpubh.2021.624559
47. Shah K, Saxena D, Mavalankar D. Vitamin D supplementation, C0VID-19 and disease severity: a meta-analysis. CUM. 2021;114(3):175-81. D0I:10.1093/qjmed/hcab009
48. Borsche L, Glauner B, von Mendel J. C0VID-19 Mortality Risk Correlates Inversely with Vitamin D3 Status, and a Mortality Rate Close to Zero Could Theoretically Be Achieved at 50 ng/mL 25(0H)D3: Results of a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021;13(10):3596. D0I:10.3390/nu13103596
49. Szarpak L, Rafique Z, Gasecka A, et al. A systematic review and meta-analysis of effect of vitamin D levels on the incidence of C0VID-19. Cardiol J. 2021;28(5):647-54. D0I:10.5603/CJ.a2021.0072
50. Ghasemian R, Shamshirian A, Heydari K, et al. The role of vitamin D in the age of C0VID-19: A systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2021 ;75(11):e14675. D0I:10.1111/ijcp.14675
51. Petrelli F, Luciani A, Perego G, et al. Therapeutic and prognostic role of vitamin D for C0VID-19 infection: A systematic review and meta-analysis of 43 observational studies. J Steroid Biochem Mol Biol. 2021 ;211:105883. D0I:10.1016/j.jsbmb.2021.105883
52. Kaya M0, Pamukgu E, Yakar B. The role of vitamin D deficiency on C0VID-19: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Epidemiol Health. 2021 ;43:e2021074. D0I:10.4178/epih .e2021074
53. Crafa A, Cannarella R, Condorelli RA, et al. Influence of 25-hydroxy-cholecalciferol levels on SARS-CoV-2 infection and C0VID-19 severity: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2021;37:100967. D0I:10.1016/j.eclinm.2021.100967
54. Akbar MR, Wibowo A, Pranata R, Setiabudiawan B. Low Serum 25-hydroxyvitamin D (Vitamin D) Level Is Associated With Susceptibility to C0VID-19, Severity, and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Nutr. 2021;8:660420. D0I:10.3389/fnut.2021.660420
55. Corrao S, Mallaci Bocchio R, Lo Monaco M, et al. Does Evidence Exist to Blunt Inflammatory Response by Nutraceutical Supplementation during C0VID-19 Pandemic? An 0verview of Systematic Reviews of Vitamin D, Vitamin C, Melatonin, and Zinc. Nutrients. 2021;13(4):1261. D0I:10.3390/nu13041261
56. Liu N, Sun J, Wang X, et al. Low vitamin D status is associated with coronavirus disease 2019 outcomes: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2021;104:58-64. D0I:10.1016/j.ijid.2020.12.077
57. Ebrahimzadeh A, Mohseni S, Narimani B, et al. Association between vitamin D status and risk of covid-19 in-hospital mortality: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;9:1-11. D0I:10.1080/10408398.2021.2012419
58. Pereira M, Dantas Damascena A, Galväo Azevedo LM, et al. Vitamin D deficiency aggravates C0VID-19: systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(5):1308-16. D0I:10.1080/10408398.2020.1841090
59. Wang Z, Joshi A, Leopold K, et al. Association of vitamin D deficiency with C0VID-19 infection severity: Systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2022;96(3):281-7. D0I:10.1111/cen.14540
60. Pal R, Banerjee M, Bhadada SK, et al. Vitamin D supplementation and clinical outcomes in C0VID-19: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2022;45(1):53-68. D0I:10.1007/s40618-021-01614-4
61. Varikasuvu SR, Thangappazham B, Vykunta A, et al. C0VID-19 and vitamin D (Co-VIVID study): a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Expert Rev Anti Infect Ther. 2022;3:1-7. D0I:10.1080/14787210.2022.2035217
62. Feketea G, Vlacha V, Bocsan IC, et al. Vitamin D in Corona Virus Disease 2019 (C0VID-19) Related Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Front Immunol 2021;12:648546. D0I:10.3389/fimmu.2021.648546
63. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». Союз педиатров России. М.: ПедиатрЪ, 2021 [Natsional'naia programma "Nedostatochnost' vitamina D u detei i podrostkov Rossiiskoi Federatsii: sovremennye podkhody k korrektsii". Soiuz pediatrov Rossii. Moscow: Pediatr, 2021 (in Russian)].
