CC BY
102
УДК 616.831-003.8 14.01.14 Нервные болезни
DOI: 10.37903/vsgma.2021.2.9
ВИТАМИН Д И БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА © Шнайдер Н.А. 1 2, Донцева Е.А.2, Насырова Р.Ф.1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии
им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, Россия, 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3 2ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. Проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
Резюме
Цель. Проанализировать роль витамина D как биомаркера Альцгеймера (БА).
Методика. Проведен поиск в англоязычных и русскоязычных базах данных. Глубина поиска - 10 лет (2010-2020 гг.). Также, анализировались более ранние публикации, имеющие исторический интерес. Анализировались полнотекстовые публикации.
Результаты. В последние десятилетия накапливаются данные, указывающие на значительную связь между витамином D и БА. In vitro витамин D стимулирует макрофаги, которые увеличивают клиренс бляшек амилоида бета (AP), снижает Ap-индуцированную цитотоксичность и апоптоз в первичных кортикальных нейронах и влияет на Ap-стимуляцию индуцибельной синтазы оксида азота, которая способствует модуляции воспалительного процесса, связанного с БА. Изменения в генах VDR и 1,25-MARRS, связанные с действием и метаболизмом витамина D, приводят к неэффективному использованию витамина D, делая нейроны уязвимыми для нейродегенеративных изменений. Витамин D и его рецепторы VDR и PDIA3 могут играть важную роль в пути процессинга AP в нейронах. Носитель витамина D, белок DBP, также был идентифицирован на пониженных уровнях при профилировании белков плазмы у субъектов с когнитивными нарушениями и у пациентов с БА по сравнению c контролем. DBP ингибирует агрегацию AP и предотвращает опосредованную им гибель нейронов в культивируемых клетках гиппокампа. Витамин D может защищать от когнитивной дисфункции через свое влияние на нейропротекцию, нейротрансмиссию, синаптическую пластичность, иммунную модуляцию, нейрональную регуляция кальция и усиление нервной проводимости.
Заключение. Витамин D играет важную роль в нутритивной стратегии профилактики развития БА и снижении темпов ее прогрессирования. Механизмы протективного эффекта витамина D при БА продолжают активно изучаться. Необходимы долгосрочные рандомизированные клинические испытания добавок витамина D в больших популяциях взрослых с риском нейродегенерации, включая семейные и спорадические случаи БА.
Ключевые слова: витамин D, метаболизм, головной мозга, биомаркер, болезнь Альцгеймера
VITAMIN D AND ALZHEIMERl'S DISEASE Shnajder N.A Donceva E.A.2, Nasyrova R.F.1
1Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University (V.F. Voyno-Yasenetsky KrasSMU) 1, Partizana Zheleznjaka Str., 660022, Krasnoyarsk, Russian Federation 2Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology (V.M. Bekhterev NMRC PN) 3, Behtereva Str., 192019, St.-Petersburg, Russian Federation
Abstract
Objective. To analyze the role of vitamin D as a biomarker of Alzheimer's disease (AD).
Methods. We searched English and Russian databases. The search depth was - 10 years (2010-2020). In addition, the review included earlier publications of historical interest. We analyzed full-text publications in Russian and English.
Results. In recent decades, evidence has accumulated indicating a significant link between vitamin D and AD. In vitro, vitamin D stimulates macrophages that increase amyloid beta (AP) plaque clearance, reduce Ap-induced cytotoxicity and apoptosis in primary cortical neurons, and affect Ap-stimulation of inducible
nitric oxide synthase, which modulates the inflammatory process associated with AD. Changes in the VDR and 1,25-MARRS genes associated with the action and metabolism of vitamin D. It leads to inefficient use of vitamin D, leaving neurons vulnerable to neurodegenerative changes. Vitamin D and its receptors VDR and PDIA3 may play an important role in the Ap processing pathway in neurons. The vitamin D carrier, the DBP protein, has also been identified at reduced levels in plasma protein profiling in subjects with cognitive impairment and in AD patients compared to healthy controls. DBP inhibits Ap aggregation and prevents neuronal death mediated by it in cultured hippocampal cells. Vitamin D may protect against cognitive dysfunction through its effects on neuroprotection, neurotransmission, synaptic plasticity, immune modulation, neuronal calcium regulation, and increased nerve conduction.
Conclusions. Vitamin D plays an important role in the nutritional strategy for preventing the development of AD and reducing the rate of its progression. The mechanisms of the protective effect of vitamin D in AD continue to be actively studied. Long-term randomized clinical trials of vitamin D supplementation are needed in large populations of adults at high risk for neurodegeneration, including familial and sporadic AD cases.
Keywords: vitamin D, metabolism, brain, biomarker, Alzheimer's disease
Введение
Витамин D - это секостерин, эндогенно продуцируемый в коже под воздействием солнца или получаемый из продуктов, которые естественным образом содержат витамин D [43]. Система витамина D включает стероидные прогормоны, их метаболиты, носители и ферменты, участвующие в метаболизме витамина D. Витамин D встречается в природе в виде двух основных форм: витамина D2 (эргокальциферола), который фотохимически синтезируется в растениях, и витамина D3 (холекальциферола), который синтезируется в коже после воздействия солнечного света, в частности ультрафиолетового излучения на соответствующей длине волны 280-320 нм. Метаболизм витамина D является сложным и строго регулируется [26]. Классический путь синтеза витамина D включает последовательное 25-гидроксилирование [25 (OH) D] и 1а-гидроксилирование [1,25 (OH) 2D] предшественников витамина D2 и D3 в печени и почках, соответственно. Метаболиты витамина D циркулируют в кровотоке, связываясь с белком DBP (D binding protein). Катаболизм витамина D в основном опосредуется 24-гидроксилазой (CYP24A1), которая превращает 1,25 (OH) 2D (кальцитриол) в 1,24,25 (OH) 3D. Этот катаболит связывается с низко аффинным рецептором витамина D (VDR) и далее перерабатывается в продукт экскреции -кальцитроевую кислоту. Классически витамин D играет признанную роль в регуляции физиологии здоровья костей и гомеостаза кальция и фосфора, действуя на уровне костей скелета, кишечника и почек (рис. 1).
В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что некоторые «некальциемические» эффекты метаболитов витамина D проявляются in vitro и in vivo, и все большее внимание уделяется статусу витамина D в качестве биомаркера общего состояния здоровья человека, поскольку низкие уровни витамина D связаны с психоневрологическими расстройствами, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, кардио-метаболическими нарушениями, ожирением, нервно-мышечных расстройствами и раком (рис. 1) [42, 68].
Витамин D и его конгенеры имеют как геномную, так и негеномную активность. Геномная активность опосредована VDR, членом суперсемейства стероидных гормонов, который представляет собой ядерный рецептор, присутствующий в более чем 30 тканях человека, и регулирует приблизительно 3% генома человека (т.е. около 700 генов) [71, 72, 75]. Ядерные VDR присутствуют в большинстве клеток организма и служат основой для исследований в отношении экстраскелетных эффектов витамина D. Кроме того, VDR, а также 25-гидроксилаза и 1а-гидроксилаза, ферменты,
контролирующие активацию витамина D, наряду с 24-CYP24A1, ферментом, контролирующим деградацию витамина D, экспрессируются в головном мозге [14, 32, 35]. Центральная нервная система (ЦНС) способна синтезировать собственный витамин D, который вызывает ауто- или паракринные нейростероидные действия на местном уровне [2, 32]. Нейроны и глиальные клетки, особенно в височной, поясной и орбитальной кортикальных слоях, а также в таламусе, nucleus accumbens, stria terminalis и миндалине, экспрессируют VDR и 1а-гидроксилазу [47]. Распределение VDR и 1а-гидроксилазы также было исследовано в головном мозге взрослого человека и сходно с таковым, обнаруженным у крыс [32]. Связывание кальцитриол-лиганда с VDR позволяет гетеродимеризоваться с рецептором ретиноида X (RXR) и его лигандом (9-цис-
ретиноевой кислотой), затем комплекс VDR/RXR связывает специфические последовательности в промоторной области генов, чувствительных к витамину D (vitamin D response elements - VDREs) [79].
Рис. 1. Схематическое изображение синтеза и метаболизма витамина D для скелетных и нескелетных функций [44]: 1-OHase - 25-гидроксивитамин D-la-гидроксилаза; 24-OHase - 25-гидроксивитамин D-24-гидроксилаза; 25 (OH) D - 25-гидроксивитамин D; 1,25 (OH) 2D - 1,25-дигидроксивитамин D; CaBP - кальций-связывающий белок; DBP - витамин D-связывающий белок; ECaC - эпителиальный кальциевый канал; FGF-23 - факторы роста фибробластов; PTH -паратироидный гормон; RANK - активатор рецептора NF-kB; RANKL - активатор рецептора лиганда NF-kB; RXR - рецептор ретиноевой кислоты; TLR 2/1 - Toll-подобный рецептор 2/1; VDR - рецептор витамина D; витамин D - витамин D2 или витамин D3
Действие витамина Б на развитие головного мозга включает влияние на клеточную пролиферацию, дифференциацию, передачу сигналов, опосредованных кальциевым током, нейротрофизм и нейрозащиту. Предполагается, что витамин Б играет роль в нейротрансмиссии и синаптической пластичности, описана связь между витамином Б и дофаминергической
нейротрансмиссией [4, 23, 24, 49]. В совокупности физиологические эффекты витамина D на функции головного мозга включают стимуляцию нейротрансмиссии, нейрогенез, синаптогенез, клиренс амилоида и предотвращение гибели нейронов. Поэтому неудивительно, что обсервационные исследования документально подтвердили связь между более высокими концентрациями витамина D в сыворотке и более здоровыми когнитивными функциями [5].
Другая недавняя область научного интереса касается изучению роли однонуклеотидных вариантов (ОНВ) гена VDR. Предварительные данные предполагают, что ОНВ в гене VDR могут играть роль в развитии рассеянного склероза, болезни Паркинсона (БП) и болезни Альцгеймера (БА) [52, 84], но ассоциативные генетические исследования противоречивы, а роль ОНВ гена VDR в этиологии психоневрологических расстройств, все еще остается недостаточно изученной.
Более 85% циркулирующих 25 (OH) D и 1,25 (OH) 2D, биоактивного метаболита витамина D, прочно связаны с DBP, который циркулирует в молярном избытке по отношению к его лигандам. Всего лишь 5% всего циркулирующего DBP связано с метаболитами витамина D. DBP может также связывать глобулярный актин (G-актин) с высокой аффинностью и связывать G-актин, высвобождаемый в кровоток при повреждении ткани/клетки или некрозе, таким образом участвуя в системе актина организма [58]. Это своеобразное действие придает DBP жизненно важную роль, поскольку циркулирующая полимеризация свободного G-актина в длинные филаменты может инициировать диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), если не устраняется быстро. DBP участвует в регуляции хемотаксической активности комплемента 5a (C5a), а также в воспалительном каскаде в качестве предшественника фактора активации макрофагов (macrophage activation factor - MAF), который происходит от DBP посредством модификаций гликозилированных остатков [65]. «Гипотеза свободных гормонов» предполагает, что DBP работает как резервуар и система доставки свободных метаболитов витамина D в ткани-мишени на клеточном уровне [65]. Согласно этой гипотезе, на биологическую активность витамина D влияет его не связанная с белком концентрация в плазме. Гипотеза свободного гормона может существовать, даже если поглощение тканью вызвано механизмом, включающим один или несколько циркулирующих пулов гормонов, связанных с белками, а также гидроксилированные метаболиты витамина D [79]. Тем не менее, идентифицированы эндоцитарные рецепторы, которые способны транспортировать комплексы DBP-витамин D внутри клеток-мишеней [3, 65] и считаются важными для почечного метаболизма витамина D. Механизмы DBP-зависимого транспорта также способствуют транспорту витамина D в ЦНС [78]. Учитывая многогранную активность DBP, изменение его циркулирующих уровней может по-разному влиять на патофизиологию, один из которых может подразумевать изменения биодоступности витамина D при психоневрологических расстройствах, включая БА [79].
Негеномные действия витамина D были обнаружены во многих системах, включая головной мозг [22]. Негеномные пути взаимодействуют с классическим геномным для трансактивации VDR и проявления эффектов кальцитриола. Негеномная передача сигналов быстрая, не зависит от транскрипции и может косвенно влиять на транскрипцию посредством перекрестной связи с другим сигнальным путем. Данные свидетельствуют о том, что негеномное действие витамина D происходит на уровне плазматической мембраны и связано с неклассическим мембранно-ассоциированным рецептором и ассоциированным с кальцитриолом мембраной быстрым стероид-связывающим белком (1,25-MARRS) [66]. Кроме того, негеномное действие кальцитриола вызывает транслокацию ионов Ca++ через мембраны энтероцитов в кишечнике, а связывание кальцитриола с мембранным рецептором активирует сигнальные каскады, ведущие к увеличению внутриклеточного потока Ca++ через открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов [79]. Также имеются доказательства того, что 1,25 (OH) 2D модулирует функции кальциевых каналов 1-типа, и эти эффекты могут влиять на функции нейронов [21], такие как созревание нейронов на стадиях развития и/или нейропротекция в зрелом возрасте [17, 89].
Дефицит витамина D механически и клинически связан с неврологическими и психическими расстройствами [40, 51, 56, 57, 85]. Несмотря на то, что дефицит витамина D может выступать в качестве общего фактора риска [1, 40], следует иметь в виду, что происхождение этих нарушений часто бывает сложным и включает как генетические, так и экологические причины. Интересно, что данные на животных и людях предполагают, что дефицит витамина D может влиять на функционирование головного мозга у взрослых людей, что модулирует течение и обостряет врожденные нарушения ЦНС и/или препятствует восстановлению головного мозга после воздействия стрессоров [40, 79]. Предполагается, что 1,25 (OH) 2D3 играет нейропротекторную роль, вызывая ремиелинизацию эндогенными клетками-предшественниками и стимуляцию клиренса бета-амилоида (AP) макрофагами пациентов с БА [88].
Методика
Проведен поиск в англоязычных (PubMed, Oxford Press, Springer, Clinical keys) и русскоязычных (E-Library, Cyberlelinka) базах данных с использованием ключевых слов: витамин D (vitamin D), метаболизм (metabolism), головной мозга (brain), биомаркер (biomarker), психоневрологические расстройства (psychoneurological disorders), деменция (dementia), болезнь Альцгеймера (Alzheimer's disease). Глубина поиска составила - 10 лет (2010-2020 гг.). Кроме того, в обзор включались более ранние публикации, имеющие исторический интерес. Анализировались полнотекстовые публикации на русском и английском языках, включая оригинальные исследования, обзоры, клинические случаи. Несмотря на наш всесторонний поиск по этим часто используемым базам данных и поисковым терминам, нельзя исключать, что некоторые публикации могли быть пропущены.
Результаты исследования
В последние десятилетия накапливаются данные, указывающие на значительную связь между витамином D и БА [48, 54, 63, 69]. In vitro витамин D стимулирует макрофаги, которые увеличивают клиренс бляшек AP [59], снижает индуцированную амилоидом цитотоксичность и апоптоз в первичных кортикальных нейронах [29] и влияет на стимуляцию AP индуцированной синтазы оксида азота (iNOS), которая способствует модуляции воспалительного процесса, связанного с БА [28]. Полногеномные ассоциативные исследования фокусируются на изучении на роли однонуклеотидных вариантов (ОНВ) гена VDR в восприимчивости к позднему дебюту БА [37]. Снижение уровня матричной резоксирибонуклеиновой кислоты (мРНК) VDR было зарегистрировано в области гиппокампа при посмертном исследовании головного мозга пациентов с БА [83]. Изменения в генах VDR и 1,25-MARRS, связанные с действием и метаболизмом витамина D, приводят к неэффективному использованию витамина D, делая нейроны уязвимыми для нейродегенерации [28, 29, 37, 39]. Найдены ассоциации между БА, ОНВ гена VDR и мегалином, что это подтверждает [16, 38]. Высказана гипотеза о том, что витамин D и его рецепторы VDR и PDIA3 могут играть важную роль в пути процессинга AP в нейронах [36]. Носитель витамина D, белок DBP, также был идентифицирован на пониженных уровнях при профилировании белков плазмы у субъектов с легкими когнитивными нарушениями и у пациентов с БА по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [64]. Обнаружено, что DBP ингибирует агрегацию AP и предотвращает опосредованную им гибель нейронов в культивируемых клетках гиппокампа [61]. Как мономерный, так и олигомерный AP связываются с DBP дозозависимым образом. После добавления AP обработка DBP приводила к уменьшению потери синапсов в гиппокампе мышей и устраняла Ap-индуцированный дефицит памяти [62].
Консорциум SUNLIGHT определил 4 ОНВ, значимые для всего генома для 25OH D, что соответствует 2,44% дисперсии 25OH D в CaMos. Все 4 ОНВ (rs2282679 в гене GC, rs12785878 в гене DHCR7, rs10741657 в гене CYP2R1 и rs6013897 в гене CYP24A1) соответствуют генам метаболического пути витамина D (рис. 2).
Рис. 2. Метаболический путь витамина Б [60]: стрелками указан путь генных продуктов, с которыми были связаны исследуемые ОНВ; все 4 ОНВ расположены в генах, участвующих в синтезе, транспорте или метаболизме витамина Б
Статистический анализ показал, что уменьшение на 1 стандартное отклонение логарифмически преобразованного 25OH D увеличивало риск БА на 25% (отношение шансов 1,25, 95% доверительный интервал: 1,03-1,51,p = 0,021) [60].
Кроме того, анализ in vitro показал, что лечение витамином D подавляет выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-a) и интерлейкин 6 (IL 6), предполагая его противовоспалительную роль при БА [53]. У мышей с дефицитом витамина D также показано, что определенные кальциевые каналы не регулируются, что приводит к увеличению уровня Ca2+' а данные in vitro показали, что витамин D может подавлять эти кальциевые каналы [19]. Наконец, витамин D может частично предотвращать связанные с БА дефекты ацетилхолина, поскольку добавление витамина D крысам вызывало повышение активности холинацетилтрансферазы в нескольких областях мозга [80].
В совокупности, эти результаты предполагают, что нарушение транспорта витамина D присутствует даже на ранних стадиях БА, а именно до развития деменции. Можно предположить, что БА может быть следствием гормонального дисбаланса, при котором критическим гормоном является витамин D. Витамин D способствует нейропротекции при БА через регулирование фактора роста нервов и нейротрансмиттеров [19], увеличивая метаболизм AP [27, 45], оказывая противовоспалительное действие [13, 50] и способствуя гомеостазу кальция [19]. Эти новые данные свидетельствуют о том, что витамин D играет важную роль в качестве нейростероида при БА.
Эпидемиологические исследования выявили сильную корреляцию между дефицитом витамина D и нейродегенерацией, связанной с БА. У 70-90% пациентов с БА наблюдается дефицит витамина D, и пациенты с БА являются наиболее уязвимой группой для развития нейродегенеративного расстройства из-за аддитивного эффекта дефицита витамина D, наряду с фактором старения [6, 18, 27, 41]. Хотя статус витамина D является решающим, но неспецифическим фактором риска БА [7], Cui X. et al. (2015) предположили, что могут существовать определенные «критические окна», в течение которых дефицит витамина D может привести к наиболее пагубным последствиям для головного мозга. В эти периоды времени прием витамина D может стать наиболее полезным фактором предотвращения долгосрочного повреждения головного мозга [21]. Потенциальное терапевтическое окно, в течение которого витамин D может обеспечить преимущества для снижения риска или отсрочки дебюта БА, может возникнуть в период доклинических и умеренных когнитивных нарушений, когда уже происходят измеримые изменения в метаболизме глюкозы и накоплении AP [30].
Llewellyn D.J. et al. (2010) показали повышенный риск потери баллов по краткой шкале психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE) через шесть лет у 175 пожилых людей с тяжелым дефицитом 25 (OH) D (<10 нг/мл) по сравнению со 157 субъектами с достаточным количеством витамина D (>30 нг/мл) [53]. Slinin Y. et al. (2010) показали связь между более низким уровнем 25 (OH) D и когнитивным снижением у пожилых людей (> 65 лет) в результате проспективного четырехлетнего исследования [77]. Мета-анализ Etgen T. et al. (2012 г.) свидетельствует о повышенном риске когнитивных нарушений у пациентов с дефицитом витамина D [31]. Balion C. et al. (2012 г.) сравнили средние баллы MMSE с уровнями 25 (OH) D и показали более высокие средние баллы MMSE у пациентов с более высокими концентрациями 25 (OH) D [15]. Проспективное исследование с включением 858 взрослых показало, что снижение когнитивных функций связано с более низкими концентрациями витамина D, если оно наблюдалось в течение шести лет [55]. Связь между низким содержанием витамина D и повышенным риском БА была подтверждена в других долгосрочных исследованиях [11], и более 50% опубликованных проспективных исследований показали повышенный риск когнитивных нарушений у участников после четырех-семи лет наблюдения, с более низким уровнем 25 (OH) D по сравнению с участниками с более высоким уровнем 25 (OH) D [7]. Параллельно, повышенная частота дефицита витамина D была зарегистрирована у пациентов с БА [6, 15], в то время как семилетнее последующее исследование Annweiler C. et al. (2012) обнаружили, что более высокое потребление витамина D с пищей было связано с более низким риском развития БА у пожилых женщин [11]. В совокупности, эти исследования показали, что низкий уровень витамина D представляет серьезный риск развития и прогрессирования БА. В тоже время, Olsson E. et al. (2017) не нашли никаких доказательств, подтверждающих, что исходная концентрация витамина D была независимым фактором риска деменции или когнитивных нарушений у взрослых мужчин. Однако, авторы не анализировали риск дефицита витамина D в сыворотке крови (<25 нмоль/л) в соответствии с рекомендациями Национальной академии медицины (NAM) в США [67].
Мета-анализ исследований, сравнивающих пациентов с деменцией и без нее, проведенный Zhao Y. et al. (2013 г.) показал, что у пациентов с БА низкий уровень витамина D [90]. Точно так же мета-
анализ перекрестных исследований выявил, что низкие концентрации витамина D в сыворотке крови связаны с распространенностью БА [10, 15].
Концентрации витамина D в сыворотке независимо увеличивают частоту БА, или эта корреляция искажается преобладающими модифицируемыми факторами риска в популяции при первичной профилактике БА, продемонстрировано в мета-анализе Jayedi A. et al. (2019) [46]: высокий уровень витамина D в сыворотке крови был связан с низким риском БА, но обнаружены недостаточные доказательства в мета-анализе подгруппы с поправкой на исходные сердечнососудистые заболевания и рак (да против нет), с поправкой на физическую активность (да против нет), с поправкой на уровень холестерина в сыворотке (да против нет) и поправка на алкоголь (да и нет).
В мета-анализ, проведенный Yang K. et al. (2019), были включены 6 проспективных когортных исследований с 1607 случаями БА и 21692 здоровыми людьми. В 4 когортных исследованиях с информацией о концентрациях витамина D в сыворотке <25 и от 25 до 50 нмоль/л суммарная оценка случайных эффектов не показала увеличения риска БА после поправки на установленные факторы риска, в то время как в трех когортных исследованиях сообщалось об отношении риска как случайном для БА снижении концентрации витамина D в сыворотке, при этом суммарная оценка случайных эффектов не показала повышенного риска БА после корректировки на установленные факторы риска. Диета, обогащенная витамином D3, способствовала уменьшению количества амилоидных бляшек и воспалением в мозге мышей AßPP [88].
Интервенционные исследования с использованием витамина D в сочетании с противодементными лекарственными средствами, применяемыми при БА, показали обнадеживающие результаты. Шестимесячное исследование Annweiler C. et al. (2012) показало, что комбинация мемантина и витамина D вызвала лучший эффект, чем мемантин или витамин D по отдельности, в замедлении темпов когнитивного снижения у пациентов с БА, протестированных с помощью MMSE [9]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании AD-IDEA (2011-2016) [8] дополнительно изучалось влияние этой комбинированной терапии. Комбинированное введение витамина D и докозагексаеновой кислоты (docosahexaenoic acid - DHA) может усилить прямые эффекты и иммунную защиту нейронов от амилоидоза и других нейродегенеративных поражений головного мозга [34]. Поскольку витамин D нацелен на различные патологические процессы деменций альцгеймеровского типа, он может, таким образом, повысить эффективность стандартных методов лечения деменции или улучшить, по крайней мере, частично устойчивость к этим методам лечения [79].
Обсуждение результатов исследования
БА является наиболее частой причиной деменции, и до 75% всех случаев деменции связаны с БА [73] Ожидается, что к 2050 г. средняя продолжительность жизни увеличится еще на 10 лет, но ответов на все поставленные вопросы относительно лечения БА пока не найдено [86]. Хотя патофизиологическая этиология БА до конца не изучена, предполагают различные механизмы нейродегенерации, включая отложение амилоидных бляшек, воспалительные процессы, нейрофибриллярную дегенерацию, глутаматергическую эксайтотоксичность, чрезмерный приток внутринейронального кальция и окислительный стресс. Накопление дисфункциональных белков, таких как Ар и производные тау-белка в головном мозге, с последующим окислительным повреждением и воспалением, приводящим к нарушению энергетического обмена, локализованной синаптической недостаточности и потере нейронов, считаются патогенными признаками БА [74].
Поскольку население продолжает быстро стареть, очень важно определить поддающиеся изменению факторы риска БА в отношении образа жизни и диеты. В дополнение к потенциально изменяемым факторам риска БА, таким как ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертония и курение, была предложена потенциальная прогностическая роль дефицита витамина Б [81]. Считается, что витамин Б имеет решающее значение для поддержания когнитивной функции в пожилом возрасте [70]. Рецепторы витамина Б присутствуют в областях головного мозга, ответственных за развитие памяти и когнитивные функции, а также могут участвовать в удалении амилоидных бляшек [12, 29].
Предполагается, что витамин Б оказывает свое действие через различные нервные пути [33, 75]. Хотя точные механизмы неясны, данные свидетельствуют о том, что витамин Б может защищать от когнитивной дисфункции через свое влияние на нейрозащиту, нейротрансмиссию, синаптическую пластичность, иммунную модуляцию, нейрональную регуляция кальция и
усиление нервной проводимости с вторичным защитным действием на сосудистую систему и модуляцией сосудистых факторов риска [20, 35, 86].
Однако в настоящее время не достигнуто глобального консенсуса о пороговых значениях дефицита витамина Б и оптимальном уровне витамина Б для психического здоровья [76, 82]. Разумное пребывание на солнце отчасти покрывает потребности организма человека в витамине Б [41]. Взрослый человек в купальном костюме, получивший 1 минимальную эритемную дозу (легкая розоватость кожи через 24 часа после воздействия), эндогенно вырабатывает витамин Б эквивалентно пероральному приему приблизительно 20000 МЕ (500 мкг) витамина Б2. Таким образом, воздействие 0,5 минимальной эритемной дозы на руки и ноги эквивалентно приему внутрь примерно 3000 МЕ витамина Б3 [41]. Очень немногие продукты естественным образом содержат витамин Б. Примеры продуктов с достаточными запасами витамина Б включают выловленный в дикой природе лосось и грибы, подвергшиеся воздействию УФ-излучения. Продукты, обогащенные витамином Б, обычно содержат 100 МЕ на порцию [62]. Рекомендуемая суточная норма витамина Б и допустимый верхний предел различаются, но у большинства населения, необходимо более высокое потребление витамина Б (1000-2000 МЕ) для достижения и поддержания уровня 25 (ОН) Б выше 30 нг/мл [42]. Витамин Б можно вводить ежедневно, еженедельно, ежемесячно или каждые 4 месяца для поддержания адекватной концентрации 25 (ОН) Б в сыворотке крови. Эффективная стратегия лечения дефицита (ниже 15 нг/мл) витамина Б у взрослых - давать им 50000 МЕ витамина Б2 один раз в неделю в течение 6 и 8 недель соответственно [25], но в настоящее время не изучен риск развития нежелательных реакций такой интервенционной стратегии у пациентов с БА, получающих противодементные препараты со сходным путем метаболизма и экскреции. Долгосрочные рандомизированные клинические испытания добавок витамина Б в больших популяциях взрослых людей среднего возраста из разных стран необходимы для изучения коэффициента конверсии в легкие когнитивные нарушения или исход БА, при этом остается наиболее очевидный вопрос, снизит ли оптимизация статуса витамина Б риск БА или терапевтический эффект после начала заболевания [79].
Заключение
Витамин Б как один из нейростероидов играет важную роль в нутритивной стратегии профилактики развития БА и снижении темпов ее прогрессирования у пожилых людей. Механизмы протективного эффекта витамина Б при нейродегенеративных заболеваниях продолжают активно изучаться. Необходимы долгосрочные рандомизированные клинические испытания добавок витамина Б в больших популяциях взрослых с высоким риском нейродегенерации, включая семейные и спорадические случаи БА.
Литература (references)
1. Евсеева Г.П., Цех О.Ю., Токарева Н.С. и др. Обеспеченность витамином D детей и подростков Приамурья // Здоровая семья - 21 век. - 2014. - №4. - C. 23-35. [Evseeva G.P., Ceh O.Ju., Tokareva N.S. i dr. Zdorovaja sem'ja - 21 vek. Healthy family - 21st century - 2014. - N4. - P. 23-35. (in Russian)]
2. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Творогова Т.М. и др. Витамин D - новый взгляд на роль в организме: учебное пособие. - М.: ФГБОУ ДПО РМАПО, 2014. - 104 с. [Zaharova I.N., Borovik T.Je., Tvorogova T.M. i dr. Vitamin D - novyj vzgljad na rol' v organizme: uchebnoe posobie. Vitamin D - A New Look at Role in the Body: A Study Guide. - Moscow: FGBOU DPO RMAPO, 2014. - 104 p. (in Russian)]
3. Новотный Д.А., Жукова Н.Г., Шперлинг Л.П. и др. Витамин D (стероидный гормон) и заболевания нервной системы (обзор литературы) // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т.40, №5. -С. 24-37. [Novotnyj D.A., Zhukova N.G., Shperling L.P. i dr. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal. Siberian Scientific Medical Journal. - 2020. - V.40, N5. - P. 24-37. (in Russian)]
4. Щербакова А.С., Ткач В.В., Ткач А.В. Влияние дефицит витамина Д на течение нейродегенеративных заболеваний // Modern Science. - 2021. - T.1, №2. - C. 250-254. [Shherbakova A.S., Tkach V.V., Tkach A.V. Modern Science. Modern Science. - 2021. - V.1, N2. - P. 250-254. (in Russian)]
5. Annweiler C. Vitamin D in dementia prevention //Annals of the New York Academy of Sciencesю. - 2016. -V.1367, N1. - P. 57-63.
6. Annweiler C., Beauchet O. Vitamin D-mentia: randomized clinical trials should be the next step // Neuroepidemiology. - 2011. - V.37, N3-4. - P. 249-258.
7. Annweiler C., Dursun E., Feron F. et al. Vitamin D and cognition in older adults': updated international recommendations // Journal of Internal Medicine. - 2015. - V.277, N1. - P. 45-57.
8. Annweiler C., Fantino B., Parot-Schinkel E. et al. Alzheimer's disease-input of vitamin D with mEmantine assay (AD-IDEA trial): study protocol for a randomized controlled trial // Trials. - 2011. - V.12. - P. 230.
9. Annweiler C., Herrmann F.R., Fantino B. et al. Effectiveness of the combination of memantine plus vitamin D on cognition in patients with Alzheimer disease: a pre-post pilot study // Cognitive and Behavioral Neurology. -2012. - V.25, N3. - P. 121-127.
10. Annweiler C., Montero-Odasso M., Llewellyn D.J. et al. Meta-analysis of memory and executive dysfunctions in relation to vitamin D // Journal of Alzheimer's disease. - 2013. - V.37, N1. - P. 147-171.
11. Annweiler C., Rolland .Y, Schott A.M. et al. Higher vitamin D dietary intake is associated with lower risk of alzheimer's disease: a 7-year follow-up // Journals of Gerontology Series A Biological Sciences and Medical Sciences. - 2012. - V.67, N11. - P. 1205-1211.
12. Annweiler C., Schott A.M., Berrut G. et al. Vitamin D and ageing: neurological issues // Neuropsychobiology. -2010. - V.62, N3. - P. 139-50.
13. Baeke F., Takiishi T., Korf H. et al. Vitamin D: modulator of the immune system // Current Opinion in Pharmacology. - 2010. - V.10, N4. - P. 482-496.
14. Balden R., Selvamani A., Sohrabji F. Vitamin D deficiency exacerbates experimental stroke injury and dysregulates ischemia-induced inflammation in adult rats // Endocrinology. - 2012. - V.153, - N5. - P. 24202435.
15. Balion C., Griffith L.E., Strifler L. et al. Vitamin D, cognition, and dementia: a systematic review and metaanalysis // Neurology. -2012. - V.79, N13. - P. 1397-1405.
16. Beydoun M.A., Ding E.L., Beydoun H.A. et al. Vitamin D receptor and megalin gene polymorphisms and their associations with longitudinal cognitive change in US adults //American Journal of Clinical Nutrition. - 2012. -V.95, N1. - P.163-178.
17. Bigos K.L., Mattay V.S., Callicott J.H. et al. Genetic variation in CACNA1C affects brain circuitries related to mental illness //Archives of General Psychiatry. - 2010. - V.67, N9. - P. 939-945.
18. Bischoff-Ferrari H.A. "Vitamin D - why does it matter?" - defining vitamin D deficiency and its prevalence //Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. - 2012. - V.243. - P. 3-6.
19. Brown J., Bianco J.I., McGrath J.J. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 induces nerve growth factor, promotes neurite outgrowth and inhibits mitosis in embryonic rat hippocampal neurons //Neuroscience Letters. - 2003. -V.343, N2. - P. 139-143.
20. Buell J.S., Dawson-Hughes B. Vitamin D and neurocognitive dysfunction: preventing "D"ecline? // Molecular Aspects of Medicine. - 2008. - V.29, N6. - P. 415-422.
21. Cui X., Gooch H., Groves N.J. et al. Vitamin D and the brain: key questions for future research // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2015. - V.148. - P. 305-309.
22. Cui X., Gooch H., Petty A. et al. Vitamin D and the brain: Genomic and non-genomic actions //Molecular and Cellular Endocrinology. - 2017. - V.453. - P. 131-143.
23. Cui X., Pelekanos M., Burne T.H. et al. Maternal vitamin D deficiency alters the expression of genes involved in dopamine specification in the developing rat mesencephalon // Neuroscience Letters. - 2010. - V.486, N3. - P. 220-223.
24. Cui X., Pelekanos M., Liu P.Y. et al. The vitamin D receptor in dopamine neurons; its presence in human substantianigra and its ontogenesis in rat midbrain // Neuroscience. -2013. - V.236. - P. 77-87.
25. Demetriou E.T., Travison T.G., Holick M.F. Treatment with 50,000 IU vitamin D2 every other week and effect on serum 25-hydroxyvitamin D2, 25-hydroxyvitamin D3, and total 25-hydroxyvitamin D in a clinical setting // Endocrine Practice. - 2012. - V.18, 3. - P. 399-402.
26. Di Somma C., Scarano E., Barrea L. et al. Vitamin D and neurological diseases: an endocrine view //International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - V.18, N11. - P. 2482.
27. Durk M.R., Han K., Chow E.C. et al. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 reduces cerebral amyloid-ß accumulation and improves cognition in mouse models of Alzheimer's disease //Journal of Neuroscience. - 2014. - V.34, N21. - P. 7091-7101.
28. Dursun E., Gezen-Ak D., Yilmazer S. A new mechanism for amyloid-ß induction of iNOS: vitamin D-VDR pathway disruption // Journal of Alzheimer's disease. - 2013. - V.36, N3. - P. 459-474.
29. Dursun E., Gezen-Ak D., Yilmazer S. A novel perspective for Alzheimer's disease: vitamin D receptor suppression by amyloid-ß and preventing the amyloid-ß induced alterations by vitamin D in cortical neurons // Journal of Alzheimer's disease. - 2011. - V.23, N2. - P. 207-219.
30. Etgen T., Sander D., Bickel H. et al. Mild cognitive impairment and dementia: the importance of modifiable risk factors // DeutschesÄrzteblatt International. - 2011. - V.108, N44. - P. 743-750.
31. Etgen T., Sander D., Bickel H. et al. Vitamin D deficiency, cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. - 2012. - V.33, N5. - P. 297-305.
32. Eyles D.W., Smith S., Kinobe R. et al. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain //Journal of Chemical Neuroanatomy. - 2005. - V.29, N1. - P. 21-30.
33. Fernandes de Abreu D.A., Eyles D., Feron F. Vitamin D, a neuro-immunomodulator: implications for neurodegenerative and autoimmune diseases // Psychoneuroendocrinology. - 2009. - V.34, N1. - P. 265-277.
34. Fiala M., Mizwicki M.T. Neuroprotective and immune effects of active forms of vitamin D3 and docosahexaenoic acid in Alzheimer disease patients // Functional Foods Health Disease. - 2011. - V.1. - P. 545554.
35. Garcion E., Wion-Barbot N., Montero-Menei C.N. et al. New clues about vitamin D functions in the nervous system //Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2002. - V.13, - N3. - P. 100-105.
36. Gezen-Ak D., Atasoy I.L., Canda§ E. et al. Vitamin D receptor regulates amyloid beta 1-42 production with protein disulfide isomerase A3 // ACS Chemical Neuroscience. - 2017. - V.8, N10. - P. 2335-2346.
37. Gezen-Ak D., Dursun E., Bilgig B. et al. Vitamin D receptor gene haplotype is associated with late-onset Alzheimer's disease // Tohoku Journal of Experimental Medicine. - 2012. - V.228, N3. - P. 189-196.
38. Gezen-Ak D., Dursun E., Ertan T. et al. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and Alzheimer's disease // Tohoku Journal of Experimental Medicine. - 2007. - V212, N3. - P. 275-282.
39. Gezen-Ak D., Dursun E., Yilmazer S. Vitamin D inquiry in hippocampal neurons: consequences of vitamin D-VDR pathway disruption on calcium channel and the vitamin D requirement //Neurological Sciences. - 2013. -V.34, N8. - P. 1453-1458.
40. Groves N.J., McGrath J.J., Burne T.H. Vitamin D as a neurosteroid affecting the developing and adult brain //Annual Review of Nutrition. - 2014. - V.34. - P. 117-141Holick M.F. Vitamin D defi
41. ciency // New England Journal of Medicine. - 2007. - V.357, N3. - P. 266-281.
42. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2011. - V.96, N7. - P. 1911-1930.
43. Hossein-nezhad A., Holick M.F. Optimize dietary intake of vitamin D: an epigenetic perspective //Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care- 2012. - V.15, N6. - P. 567-579.
44. Hossein-nezhad A., Holick M.F. Vitamin D for health: A global perspective // Mayo Clinic Proceedings. - 2013. - V.88, N7. - P. 720-755.
45. Ito S., Ohtsuki S., Nezu Y. et al. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 enhances cerebral clearance of human amyloid-ß peptide(1-40) from mouse brain across the blood-brain barrier // Fluids and Barriers of the CNS. - 2011. - V.8. -P. 20.
46. Jayedi A., Rashidy-Pour A., Shab-Bidar S. Vitamin D status and risk of dementia and Alzheimer's disease: A meta-analysis of dose-response <sup>f</sup> // Nutritional Neuroscience. - 2019. - V.22, N11. - P. 750-759.
47. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Neurosteroid hormone vitamin D and its utility in clinical nutrition //Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. - 2007. - V.10, N1. - P. 12-19.
48. Keeney J.T., Butterfield D.A. Vitamin D deficiency and Alzheimer disease: Common links //Neurobiology of Disease. -2015. - V.84. - P. 84-98.
49. Kesby J.P., Cui X., O'Loan J. et al. Developmental vitamin D deficiency alters dopamine-mediated behaviors and dopamine transporter function in adult female rats // Psychopharmacology. - 2010. - V.208, N1. - P. 159168.
50. Krishnan A.V., Feldman D. Molecular pathways mediating the anti-inflammatory effects of calcitriol: implications for prostate cancer chemoprevention and treatment // Endocrine Related Cancer. - 2010. - V.17, N1. - P. 19-38.
51. Landel V., Annweiler C., Millet P. et al. Vitamin D, Cognition and Alzheimer's Disease: The Therapeutic Benefit is in the D-Tail // Journal of Alzheimer's Disease. - 2016. - V.53, N2. - P. 419-44.
52. Lee Y.H., Kim J.H., Song G.G. Vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to Parkinson's disease and Alzheimer's disease: a meta-analysis // Neurological Sciences. - 2014. - V.35, N12. - P. 1947-1953.
53. Lefebvre d'Hellencourt C., Montero-Menei C.N., Bernard R. et al. Vitamin D3 inhibits proinflammatory cytokines and nitric oxide production by the EOC13 microglial cell line // Journal of Neuroscience Research. -2003. - V.71, N4. - P. 575-582.
54. Littlejohns T.J., Henley W.E., Lang I.A. et al. Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease // Neurology Journal. - 2014. - V.83, N10. - P. 920-928.
55. Llewellyn D.J., Lang I.A., Langa K.M. et al. Muniz-Terrera G., Phillips C.L., Cherubini A., Ferrucci L., Melzer D. Vitamin D and risk of cognitive decline in elderly persons // Archives of Internal Medicine. - 2010. - V.170, N13. - P. 1135-1141.
56. Luque-Cordoba D., Luque de Castro M.D. Metabolomics: A potential way to know the role of vitamin D on multiple sclerosis // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2017. - V.136. - P. 22-31.
57. McGrath J.J., Eyles D.W., Pedersen C.B. et al. Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: a population-based case-control study //Arch Gen Psychiatry. - 2010. - V.67, N9. - P. 889-894.
58. Meier U., Gressner O., Lammert F. et al. Gc-globulin: roles in response to injury // Clinical Chemistry. - 2006. -V.52, N7. - P. 1247-1253.
59. Mizwicki M.T., Menegaz D., Zhang J. et al. Genomic and nongenomic signaling induced by 1a,25(OH)2-vitamin D3 promotes the recovery of amyloid-ß phagocytosis by Alzheimer's disease macrophages // Journal of Alzheimer's Disease. - 2012. - V.29, N1. - P. 51-62.
60. Mokry L.E., Ross S., Morris J.A. et al. Genetically decreased vitamin D and risk of Alzheimer disease // Neurology. - 2016. - V.87, N24. - P. 2567-2574.
61. Moon M., Song H., Hong H.J. et al. Vitamin D-binding protein interacts with Aß and suppresses Aß-mediated pathology // Cell Death and Differentiation. - 2013. - V.20, N4. - P. 630-638.
62. Moore C., Murphy M.M., Keast D.R. et al. Vitamin D intake in the United States // Journal of the American Dietetic Association. - 2004. - V.104, N6. - P. 980-983.
63. Moretti R., Caruso P., Dal Ben M. et al. Vitamin D, Homocysteine, and folate in subcortical vascular dementia and Alzheimer dementia // Frontiers I Aging Neuroscience. - 2017. - V.9. - P. 169.
64. Muenchhoff J., Poljak A., Song F. et al. Plasma protein profiling of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease across two independent cohorts // Journal of Alzheimer's Disease. - 2015. - V.43, N4. - P. 1355-1373.
65. Nagasawa H., Uto Y., Sasaki H. et al. Gc protein (vitamin D-binding protein): Gc genotyping and GcMAF precursor activity // Anticancer Research. - 2005. - V.25, N6A. - P. 3689-3695.
66. Norman A.W. Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor // Endocrinology. - 2006. - V.147, N12. - P. 5542-5548.
67. Olsson E., Byberg L., Karlström B. et al. Vitamin D is not associated with incident dementia or cognitive impairment: an 18-y follow-up study in community-living old men // American Journal of Clinical Nutrition. -2017. - V.105, N4. - P. 936-943.
68. Pannu P.K., Calton E.K., Soares M.J. Calcium and vitamin D in obesity and related chronic disease // Advances in Food and Nutrition Research. - 2016. - V.77. - P. 57-100.
69. Patel P., Shah J. Role of Vitamin D in amyloid clearance via LRP-1 upregulation in Alzheimer's disease: A potential therapeutic target? // Journal of Chemical Neuroanatomy. - 2017. - V.85. - P. 36-42.
70. Pérez-López F.R., Chedraui P., Fernández-Alonso A.M. Vitamin D and aging: beyond calcium and bone metabolism // Maturitas. - 2011. - V.69, N1. - P. 27-36.
71. Pertea M., Salzberg S.L. Between a chicken and a grape: estimating the number of human genes // Genome Biology. - 2010. - V.11, N5. - P. 206.
72. Ramagopalan S.V., Heger A., Berlanga A.J. et al. A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: associations with disease and evolution // Genome Research. - 2010. - V.20, N10. - P. 1352-1360.
73. Qiu C., Kivipelto M., von Strauss E. Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention // Dialogues in clinical neuroscience. - 2009. - V.11, N2. - P. 111-128.
74. Querfurth H.W., LaFerla F.M. Alzheimer's disease // New England Journal of Medicine. - 2010. - V.362, N4. -P. 329-344.
75. Ramagopalan S.V., Heger A., Berlanga A.J. et al. A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: associations with disease and evolution // Genome Research. - 2010. - V.20, N10. - P. 1352-1360.
76. Ross A.C., Manson J.E., Abrams S.A. et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know // Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2011. - V.96, N1. - P. 53-58.
77. Slinin Y., Paudel M.L., Taylor B.C. et al. Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study Research Group. 25-Hydroxyvitamin D levels and cognitive performance and decline in elderly men // Neurology. - 2010. - V.74, N1. - P. 33-41.
78. Smolders J., Moen S.M., Damoiseaux J. et al. Vitamin D in the healthy and inflamed central nervous system: access and function // Journal of the Neurological Sciences. - 2011. - V.311, N1-2. - P. 37-43.
79. Somma C.D., Scarano E., Barrea L. et al. Vitamin D and neurological diseases: an endocrine view // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - V.18, N11. - P. 2482.
80. Sonnenberg J., Luine V.N., Krey L.C. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 treatment results in increased choline acetyltransferase activity in specific brain nuclei // Endocrinology. - 1986. - V.118, N4. - P. 1433-1439.
81. Sosa-Ortiz A.L., Acosta-Castillo I., Prince M.J. Epidemiology of dementias and Alzheimer's disease // Archives of Medical Research. - 2012. - V.43, N8. - P. 600-608.
82. Spiro A., Buttriss J.L. Vitamin D: An overview of vitamin D status and intake in Europe // Nutrition Bulletin. -
2014. - V.39, N4. - P. 322-350.
83. Sutherland M.K., Somerville M.J., Yoong L.K. et al. Reduction of vitamin D hormone receptor mRNA levels in Alzheimer as compared to Huntington hippocampus: correlation with calbindin-28k mRNA levels // Molecular Brain Research. - 1992. - V.13, N3. - P. 239-250.
84. Tizaoui K., Kaabachi W., Hamzaoui A. et al. Association between vitamin D receptor polymorphisms and multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis of case-control studies // Cellular Immunology. -
2015. - V.12, N2. - P. 243-52.
85. Vinkhuyzen A.A.E., Eyles D.W., Burne T.H.J. et al. Gestational vitamin D deficiency and autism-related traits: the Generation R Study // Journal of Molecular Psychiatry. - 2018. - V.23, N2. - P. 240-246.
86. Winblad B., Amouyel P., Andrieu S. et al. Defeating Alzheimer's disease and other dementias: a priority for European science and society // Lancet Neurology. - 2016. - V.15, N5. - P. 455-532.
87. Yang K., Chen J., Xiaoguang Li X., Zhou Y. Vitamin D concentration and risk of Alzheimer disease. A metaanalysis of prospective cohort studies // Medicine (Baltimore). - 2019. - V.98, N35. - P. 16804.
88. Yu J., Gattoni-Celli M., Zhu H. et al. Vitamin D3-enriched diet correlates with a decrease of amyloid plaques in the brain of AßPP transgenic mice // Journal of Alzheimer's Disease. - 2011. - V.25, N2. - P. 295-307.
89. Zanatta L., Goulart P.B., Gongalves R. et al. 1a,25-dihydroxyvitamin D(3) mechanism of action: modulation of L-type calcium channels leading to calcium uptake and intermediate filament phosphorylation in cerebral cortex of young rats // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - V.1823, N10. - P. 1708-1719.
90. Zhao Y., Sun Y., Ji H.F. et al. Vitamin D levels in Alzheimer's and Parkinson's diseases: a meta-analysis // Nutrition. - 2013. - V.29, N6. - P. 828-832.
Информация об авторах
Шнайдер Наталья Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения персонализированной психиатрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева, ведущий научный сотрудник Центра коллективного пользования «Молекулярные и клеточные технологии» Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. E-mail: [email protected]
Донцева Евгения Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. E-mail: [email protected]
Насырова Регина Фаритовна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева. E-mail: [email protected]
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
