Вирусы семейства герпеса и хронические заболевания печени Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Вирусы семейства герпеса и хронические заболевания печени

Г.Г. Тотолян1, Л.Ю. Ильченко1-2, И.Г. Федоров1-3, Т.В. Кожанова2, И.А. Морозов2, К.К. Кюрегян2,

Г.И. Сторожаков1, М.И. Михайлов2

'Кафедра госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГБОУВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва; 2ФГБУ «Институт полиомиелита ивирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» РАМН, Москва; 3Городская клиническая больница № 12 Департамента здравоохранения г. Москвы

Краткий обзор Цель исследования: оценить влияние вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типов (ВПГ-1, ВПГ-2), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ) на течение ХЗП различной этиологии.

Результаты. Обследовано 94 пациента с хроническими заболеваниями печени (ХЗП). У 99% из них обнаружены маркеры вирусов семейства герпеса. Установлено преобладание микст-инфекции (63,4%), вызванной ВПГ-1 и ВЭБ, латентного и/или персистирующего течения. Не отмечено их влияния на клинико-биохимические и морфологические проявления ХЗП. Реактивация ВПГ-2 сопровождалась усилением некрозовоспалительной активности в печени. При алкогольном поражении печени реактивация ВПГ-1 приводила к нарастанию белково-синтетической дисфункции, ЦМВ — к усилению желтухи и прогрессированию геморрагического синдрома. Заключение: при изменении клинико-лабораторной картины и прогрессировании течения алкогольной болезни печени следует исключить реактивацию вирусов семейства герпеса, а при ее наличии — рассмотреть целесообразность назначения противовирусной терапии.

Ключевые слова: герпесвирусы, герпетическая инфекция, хронические заболевания печени, реактивация.

Abstract Herpes viruses and chronic liver diseases

'G.G. Totolyan, uL.Yu. Ilchenko,13I.G. Fedorov, 2T.V. Kozhanova, 2I.A. Morozov, 2K.K. Kyuregyan, 'G.I. Storozhakov, 2M.I. Mickailov

1Hospital therapy department №2, medical faculty of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow; 2FSBI «М.Р. Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 3City clinical hospital №12, Moscow

Aim: to estimate influence of herpes simplex viruses 1&2 (HSV-1, HSV-2), Epstein-Barr virus (EBV) and cytomegalovirus (CMV) on course of chronic liver disease of different etiology. Results: Total of 94 patients with chronic liver disease (CLD) were examined. Markers of HSV-1, HSV-2, EBV and CMV were determined in 99% patients. Latent and/or persistant course of HSV-1/EBV mixed infection was dominant (63,4%). It had no measurable impact on clinical-biochemical and morphological manifestations of CLD. Reactivation of HSV-2 was associated with increased necrosis-inflammation activity in the liver. Reactivation of HSV led to an increase of protein synthetic dysfunction, CMV — to exacerbation of jaundice and hemorrhagic syndrome progression in alcoholic liver diseases.

Conclusion: in cases of change of clinical and laboratory characteristics and progression of alcoholic hepatitis reactivation of herpes viruses infection should be excluded, and antiviral treatment should be administered if those infections are present. Key words: herpes viruses, herpes infection, chronic liver disease, reactivation.

Герпесвирусные инфекции (ГИ) относятся к ведущим медико-социальным проблемам развитых стран. ГИ — группа антропонозных инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами герпеса человека, протекающих в виде инаппа-рантных, субклинических и клинически манифестных форм, проявляющихся в условиях первичного или вторичного иммунодефицита. По

данным Всемирной организации здравоохранения, среди вирусных инфекций частота инфицирования вирусами семейства герпеса (ВСГ) и заболеваемость ГИ уступают лишь гриппу. В структуре смертности эти инфекции также занимают лидирующее место. Среди взрослого городского населения в разные периоды жизни 60-90% лиц инфицируются хо-

тя бы одним, а чаще — несколькими видами ВСГ. При этом у 50% из них отмечаются рецидивы заболевания.

ВСГ обладают гепатотропностью и могут вызывать поражение печени. По данным М. Сопсап и соавт., при вирусных гепатитах у каждого второго из обследованных пациентов в биоптатах печени выявляется ДНК ВСГ [1]. Рассматривается коэтиологическая роль вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и цитомегаловируса (ЦМВ) в развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2]. Однако исследований, посвященных данной проблеме, недостаточно. Опубликованные работы преимущественно освещают клинические наблюдения. Наряду с этим в педиатрической литературе обсуждается значение ВСГ в развитии хронического гепатита (ХГ) и цирроза печени (ЦП). У взрослых же пациентов роль ВСГ в патологии печени остается недостаточно изученной. Неизвестно также, могут ли ВСГ при реактивации участвовать в развитии хронических заболеваний печени (ХЗП) в роли ко-факторов.

Целью нашего исследования явилась оценка влияния вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типов (ВПГ-1, ВПГ-2), ВЭБ, ЦМВ на течение ХЗП различной этиологии.

Клиническая характеристика больных и методы исследования

Обследовано 94 больных ХЗП различной этиологии с помощью клинических — оценка жалоб, анамнеза, факторов риска развития ГИ, данных физикального осмотра с выделением основных клинических синдромов (астенический, диспепсический, болевой и др.) и лабораторно-инструментальных методов.

Всем пациентам выполнялись клинико-биохимические анализы крови, общий анализ мочи, рентгенография легких, УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, ЭКГ. Сыворотки крови больных тестировали на наличие маркеров вирусов гепатитов В и С (ВГВ, ВГС) и ГВ с помощью иммуноферментного анализа (HBsAg, АТ к ВГС, ДО и ^М к ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ) и по-лимеразной цепной реакции (РНК ВГС, ДНК ВГВ, ДНК ВПГ-1, ДНК ВПГ-2, ДНК ВЭБ, ДНК ЦМВ).

Пункционную биопсию печени (ПБП) с последующим морфологическим исследованием гепатобиоптатов, включая световую и электронную микроскопию, а также иммуноцито-химическое исследование с моноклональными

антителами (AT) Cytomegalovirus Ab-1 (Clone CMV01) проводили 47 больным ХЗП. По шкале METAVIR оценивали выраженность воспалительного процесса в ткани печени — индекс гистологической активности (ИГА) и стадию фиброза (F).

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России; пациентами было подписано информированное согласие на все исследования.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программ Excel 7,0 и Statistica 7,0. За уровень достоверности статистических показателей было принято р<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Пациенты (п=94) были разделены на пять групп в зависимости от этиологии заболевания печени. В первую группу вошли 25 (26,6%) больных хроническим гепатитом алкогольной этиологии (ХГА) — 16 (64%) мужчин и 9 (36%) женщин в возрасте от 20 до — 71 года (средний возраст — 44,3±2,5 года). Во вторую группу были включены 25 (26,6%) пациентов с алкогольным ЦП (АЦП) - 16 (64%) мужчин и 9 (36%) женщин в возрасте 32-74 лет (средний возраст — 48,2±2,1 лет). В третью группу вошли 25 (26,6%) пациентов с хроническим вирусным гепатитом В или С (ХВГ В или С) - 10 (40%) мужчин и 15 (60%) женщин) в возрасте от 21 до 68 лет (средний возраст — 44,8±2,9 года). Четвертая группа состояла из 8 (8,5%) пациентов с вирусным ЦП В или С (ВЦП В, С или B+D). Из них: 2 (25%) мужчин и 6 (75%) женщин в возрасте 41-64 лет (средний возраст — 51,9±3 лет). В пятую группу вошли 11 (11,7%) мужчин с алкогольно-вирусными ХЗП (АВХЗП) в возрасте от 30 до 61 года (средний возраст — 48,3±3 лет). При статистическом анализе полового и возрастного состава пациентов в первых четырех группах достоверных различий не выявлено (р>0,05).

У 64 (68,1%) пациентов установлены факторы риска развития ГИ: переохлаждение и злоупотребление алкоголем — в 6 (6,4%) и 61 (64,9%) случаях соответственно. У 10 (10,6%) человек в анамнезе отмечались клинические проявления ГИ, преимущественно в виде везикулярной сыпи вокруг губ.

Противогерпетические AT были выявлены у 93/94 (98,9%) больных, а у 88 (94,6%) из них зарегистрирована микст-ГИ — обнаружены маркеры нескольких ВСГ (табл. 1).

Таблица 1. Частота встречаемости серологических маркеров вирусов герпеса у больных ХЗП (п=93)

Маркеры вирусов герпеса Всего, п=93 ХГА, п=25 АЦП, п=25 ХВГ, п=25 ВЦП, п=8 АВХЗП, п=10

ВПГ-1 IgM 3 (3,2%) 1 (4%) 2(8%) - - -

ВПГ-1 IgG 86 (92,5%) 23 (92%) 25 (100%) 22(88%) 7 (87,5%) 9 (90%)

ВПГ-2 IgM 20 (21,5%) 5 (20%) 8 (32%) 4(16%) 1 (12,5%) 2 (20%)

ВПГ-2 IgG 35 (37,6%) 10 (40%) 11 (44%) 8 (32%) 2 (25%) 4 (40%)

IgM к АГ капсида ВЭБ 1 (1,1%) - 1 (4%) - - -

IgG к АГ капсида ВЭБ 84 (90,3%) 23 (92%) 25 (100%) 20 (80%) 7 (87,5%) 9 (90%)

ЦМВ IgM 16 (17,2%) - 11 (44%)* 5 (20%) - -

ЦМВ IgG 46 (49,5%) 19 (76%) 14 (56%) 10 (40%) 1 (12,5%) 2 (20%)

* — Р1=0,04 в сравнении с ХГА; I - критерий Стъюдента

Наиболее часто встречались АТ класса ^С к ВПГ-1 (86; 92,5%) и ВЭБ (84; 90,3%), несколько реже - к ВПГ-2 (35; 37,6%) и ЦМВ (46; 49,5%). При этом ЦМВ ^М выявлялись чаще у пациентов с АЦП. Частота же обнаружения остальных маркеров ВСГ при различных заболеваниях печени достоверных различий не имела. Полученная высокая частота инфицирования ВСГ пациентов с ХЗП сопоставима с частотой выявления вирусов семейства герпеса в популяции в целом [3-5].

В таблице 2 представлены значения уровней противогерпетических АТ класса у больных ХЗП различной этиологии.

Кроме того, нами установлено, что среди 93 пациентов с ХЗП ВПГ-1 ^С в большинстве случаев (п=77; 81,9%) выявлялись в сочетании с ВЭБ ^О, т.е. характерно было наличие микст -ГИ (ВПГ-1+ВЭБ). Выявлена достоверная умеренная связь между ВПГ-1 ^О и ^О к АГ капси-да ВЭБ (г=0,317; р=0,001), т.е. при повышении уровня ВПГ-1 ^О определялось нарастание уровня ВЭБ ^О. По-видимому, наличие одного из этих вирусов способствовало развитию инфекции, вызванной другим вирусом в виде ко-или суперинфекции.

В литературе имеются данные о способности одних вирусов герпеса индуцировать активность других ВСГ. Так было отмечено, что ЦМВ может усиливать активность других представителей этого семейства ГВ [6]. У реципиентов печени с клиническими проявлениями ЦМВ-инфекции (ЦМВИ) отмечено повышение титров АТ к ВЭБ [7], а вирус герпеса человека 6-ого типа чаще встречался в аллотрансплантате печени в ассоциации с ЦМВ [8,9].

На основании выявленных маркеров выделяли различные типы течения ГИ. Латентная ГИ характеризовалась невысоким уровнем специфических ^С (до 2 норм) в сыворотке крови в отсутствие специфических ^М; персистирую-щая — повышением содержания специфических (более 2 норм) при отсутствии специфических ^М; реактивация вирусов, вызывающих ГИ, — наличием специфических ^М, повышенным уровнем специфических ^С (в 2-4 раза и более) при проведении двух серологических исследований с интервалом в 2-3 недели (метод парных сывороток) и/или выявленной ДНК вирусов в крови и/или в ткани печени. Обнаружение ^М и ^О к вирусному антигену (АГ) капсида ВЭБ свидетельствовало о первичной ВЭБ-инфекции.

У пациентов с ХЗП различной этиологии ГИ протекала в виде латентной, персистирующей инфекции или реактивации ВСГ (табл. 3). У большинства из них установлено латентное течение ГИ (п=86; 91,5%) — моноинфекция — у 74 (78,7%), микст-инфекция — у 12 (12,8%) больных) и/или персистирующая (п=84; 89,4%) — моноинфекция — у 62 (66%), микст-инфекция — у 22 (23,4%) пациентов соответственно). Латентная ГИ большей частью была обусловлена ВЭБ (п=83; 89,2%), персистирующая - ВПГ-1 (п=79; 84,9%). Достоверно чаще наблюдалась персистенция ЦМВ-инфекции (ЦМВИ) у пациентов с ХГА.

Реактивация ВГГ была диагностирована в 34 (36,6%) случаях и приводила к развитию моноинфекции — у 28 (30,1%) и микст-инфекции — у 6 (6,5%) пациентов соответственно. Наиболее часто наблюдали реактивацию ВПГ-2 (п=20; 21,5%) и ЦМВ (п=16; 17,2%).

Таблица 2. Значения уровней противогерпетических АТ класса у больных ХЗП

Показатели (референсные значения) Всего, п=93 ХГА, п=25 АЦП, п=25

М ± m медиана М ± m медиана М ± m медиана

ВПГ-1 IgG (<16 МЕ/мл) 148,2±7,7 158,5 (20-200) 183±15,5* 200 (55-200) 175±11,8** 170 (95-200)

ВПГ-2 IgG (<16 МЕ/мл) 31,8±4,8 11,5 (3-200) 29,6±9 5 (17-160) 38±11,7 10 (3-200)

IgG к АГ капсида ВЭБ (<16 МЕ/мл) 127,6±7,2 136,5 (17-200) 137,8±13,1» 160 (20-200) 163,2±10,6" 195 (47-200)

ЦМВ IgG (<16 МЕ/мл) 34,3 ±4,2 15 (3-200) 45,2±5,9"» 47 (17-93) 23,1±5,1 15 (17-95)

Таблица 2. Значения уровней противогерпетических АТ у больных ХЗП (продолжение)

Показатели (референсные значения) ХВГ, п=25 ВЦП, п=8 АВХЗП, п=10

М ± m медиана М ± m медиана М ± m медиана

ВПГ-1 IgG (<16 МЕ/мл) 120,4±14,2 135 (28-200) 117,4±27,2 125 (20-200) 126,4±22,6 70 (20-200)

ВПГ-2 IgG (<16 МЕ/мл) 28,8±5,6 10 (17-125) 16,8±4,3 15,5 (18-40) 51,2±21,1*** 62,5 (15-200)

IgG к АГ капсида ВЭБ (<16 МЕ/мл) 99±15 85 (17-200) 107,5±30,9 71,5 (17-200) 88,6±19,3 168,5 (20-200)

ЦМВ IgG (<16 МЕ/мл) 42,1 ±12,4 15 (17-200) 11,3±2 11 (3-22) 26,6±11,7 33 (7-120)

*РМШ<0,01 - в сравнении с ХВГ, ВЦП, АВХЗП; **РМШ<0,05 - в сравнении с ХВГ, ВЦП; ***РМШ<0,05 - в сравнении с ХГА; «РМШ<0,05 - в сравнении с АВХЗП; ••РМШ<0,01 - в сравнении с ХВГ, АВХЗП; •••РМШ<0,01 - в сравнении с АЦП; МШ - тест Манна-Уитни

Таблица 3. Частота развития латентной, персистирующей герпетической инфекции и реактивации вирусов герпеса у больных ХЗП_

Течение герпетической инфекции Всего, п=93 ХГА, п=25 АЦП, п=25 ХВГ, п=25 ВЦП, п=8 АВХЗП, п=10

ВПГ-1 латентная 3 (3,2%) - - 2(8%) 1 (12,5%) -

персистирующая 79 (84,9%) 21 (84%) 23 (92%) 20 (80%) 6 (75%) 9 (90%)

реактивация 4 (4,3%) 2(8%) 2(8%) - - -

ВПГ-2 латентная 4 (4,3%) - 1 (4%) 2(8%) - 1 (10%)

персистирующая 11 (11,8%) 5 (20%) 2(8%) 2(8%) 1 (12,5%) 1 (10%)

реактивация 20 (21,5%) 5 (20%) 8 (32%) 4(16%) 1 (12,5%) 2 (20%)

ВЭБ первичная 1 (1Д%) - 1 (4%) - - -

латентная 83 (89,2%) 23 (92%) 24 (96%) 20 (80%) 7 (87,5%) 9 (90%)

ЦМВ латентная 8 (8,6%) 4(16%) 1 (4%) 2(8%) 1 (12,5%) -

персистирующая 22 (23,7%) 15 (60%)* 2(8%) 3 (12%) - 2 (20%)

реактивация 16 (17,2%) - 11 (44%)** 5 (20%) - -

':!Р-/'=0,02 — в сравнении с АЦП, ХВГ; **Р1=0,04 — в сравнении с ХГА; х2 — тест х2; I — критерий Стъюдента

У всех пациентов с ХЗП ДНК ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ (ПЦР) в сыворотке крови выявлена не была. Этот факт, возможно, связан с низким уровнем ДНК ВСГ, не определяемым доступными тест-системами.

С другой стороны, следует учитывать временной фактор, т.к. известно, что продолжительность жизни каждой генерации, образовавшихся и адсорбированных ВСГ в среднем составляет 3 суток [10]. Наличие специфических IgM в отсутствие ДНК вирусов герпеса могут свидетельствовать о репликативной активности.

ДНК ВГВ и РНК ВГС были обнаружены соответственно у 16 (17%) и 28 (29,8%) пациентов с ХЗП вирусной этиологии.

С целью оценки влияния ВСГ на течение ХЗП различной этиологии на основании жалоб, данных осмотра и результатов лабораторно-инструментальных методов исследований была дана клиническая характеристика пациентов и выделены астеновегетативный, диспепсический, болевой, геморрагический, холестатиче-ский, гепатолиенальный синдромы.

При осмотре кожных покровов у двух пациентов с ХГА была обнаружена везикулярная сыпь вокруг губ и на нижнем веке, которая была впервые выявлена у одного из них. У 5 больных ХЗП протекало латентно.

Частота встречаемости астенического, диспепсического, болевого, геморрагического синдромов и спленомегалии достоверно не различалась (р>0,05).

Гепатомегалия чаще (р<0,05) определялась при ХГА и АЦП в сравнении с больными ХВГ.

Протромбиновый индекс (ПТИ) достоверно ниже был у пациентов с ЦПА и ВЦП. Однако, присутствие ГИ у больных ХЗП на цитолиз, активность ГГТП, ЩФ и ПТИ достоверного влияния не оказывала.

Холестатический синдром (кожный зуд, желтуха, повышение активности ЩФ и ГГТП, увеличение содержания прямого билирубина) достоверно чаще (р<0,05) встречался среди пациентов с АЦП в сравнении с больными ХВГ.

При анализе изменений ферментов цитолиза отметили более высокий уровень активности аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с ХГА, ВЦП и АВХЗП, аспарагиновой аминотрансферазы (ACT) — у больных ХГА и АВХЗП; гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) — у пациентов с ХГА, АЦП и АВХЗП; щелочной фосфатазы (ЩФ) — у больных с АЦП и ВЦП.

Сравнение биохимических показателей при латентном, персистирующем течении ГИ и реактивации ВСГ не выявило достоверных отличий, что, по-видимому, обусловлено малым числом наблюдений.

Анализ лабораторных показателей при ХЗП различной этиологии проводился в зависимости от течения ГВИ — латентная+персис-тирующая и реактивации ВСГ. Так у пациентов с реактивацией ВПГ-1 было отмечено достоверное (р<0,01) снижение содержания альбумина (27,3±3,3 г/л), с реактивацией ВПГ-2-инфекции — повышение уровня ^М сыворотки крови (р<0,05), среднее значение которого составило 3,1 ±0,3 мг/мл. При реактивации ЦМВ установлено удлинение тромбинового времени - 22,6±1,2 с (р<0,05).

В большинстве случаев реактивация ВСГ (п=32) характеризовалась лишь появлением специфических ^М и повышением уровня ^О без клинических проявлений.

У 2 (8%) пациентов с ХГА реактивация ВПГ-1 проявлялась везикулярной сыпью на лице, при этом только в одном случае были выявлены специфические АТ класса ^М, что согласуется с данными литературы — около 5% людей не продуцируют ^М при первичном инфицировании ВСГ [11].

У больных АЦП (п=2) реактивация ВПГ-1 сопровождалась нарастанием белково-синтети-ческой дисфункции (снижение содержания альбуминов), что, вероятно, обусловлено не только прогрессирующим течением ЦП, но и отрицательным влиянием ВПГ-1.

Реактивация ВПГ-2 выявлена в большинстве случаях (21,5%) и сопровождалась повышением ^М сыворотки крови — установлена достоверная умеренная связь уровня ВПГ-2 ^М с содержанием ^М сыворотки крови (г=0,35; р<0,001). Однако, в целом, частота выявления реактивации ВПГ-2 при ХЗП различной этиологии достоверно не различалась.

Реактивация ЦМВ преимущественно диагностировалась у больных АЦП (п—11; 44%), что, по-видимому, обусловлено вторичным имму-нодефицитным состоянием. Выявлена достоверная умеренная связь между наличием ЦМВ ^М и уровнем билирубина (г=0,336; р=0,001), а также наличием геморрагического синдрома (г=0,39; р<0,001).

ЦМВИ усугубляла течение ХЗП вследствие более выраженной печеночно-клеточной недостаточности — повышения уровня общего и прямого билирубина, удлинения тромбинового

времени, что не противоречит данным литературы (ЦМВ-гепатит и герпетический гепатит могут сопровождаться развитием холестаза [12]).

Первичная ВЭБ-инфекция была диагностирована лишь у одного пациента с АЦП и реактивацией ВПГ-1+ЦМВ; сопровождалась значительным повышением уровня общего и прямого билирубина.

Известно, что манифестная ВЭБ-инфекция развивается, прежде всего, у взрослых больных со сниженным иммунитетом [13]. По данным литературы, поражение печени при острой ВЭБ-инфекции в отсутствие ХЗП является умеренным, редко отмечается желтуха и повышение уровня билирубина [14-16]. Однако, механизмы, приводящие к деструкции гепатоцитов и развитию холестаза при ВЭБ-инфекции до конца не ясны. Существует предположение о том, что ВЭБ не обладает прямым цитопатиче-ским действием, а разрушение клеток вызывается токсическим действием свободных радикалов, а также при активации процессов пере-кисного окисления липидов. У больных инфекционным мононуклеозом обнаруживаются аутоантитела к суперокиддисмутазе, нейтрализующие антиоксидное действие данного фермента, в результате чего свободные радикалы аккумулируются в гепатоцитах и вызывают их повреждение [17].

У обследованных нами больных гипербили-рубинемия, вероятнее всего, являлась проявлением собственно ЦП, однако, нельзя исключить дополнительное влияние ВПГ-1, ВЭБ и ЦМВ на течение АЦП, что также приводило к нарастанию уровня билирубина.

Выявленная достоверная обратная умеренная корреляционная связь между к ВПГ-1 (г=—0,321; р=0,001), к АГ капсида ВЭБ (г=-0,38; р<0,001) и маркерами гепатотропных вирусов (HBsAg, анти-ВГС, ДНК ВГВ, РНК ВГС), может указывать на подавление репликации ВПГ-1 и ВЭБ вирусами гепатитов В и С у больных ХВГ, ВЦП, АВХЗП.

С целью обнаружения морфологических особенностей поражения печени 47 больным ХЗП, инфицированным вирусами герпеса (ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ), проводилась пункционная биопсия печени. Из них: 13 пациентам с ХГА, 6 - с АЦП, 21 - с ХВГ, 1 - с ВЦП, 6 - с АВХЗП.

Морфологическая картина характеризовалась преимущественно минимальной активностью некрозо-воспалительного процесса в печени и 1 стадией фиброза у больных ХГА и ХВГ;

умеренной активностью и 4 стадией фиброза -при АЦП и АВХЗП. Установлена слабая связь между ИГА и ВПГ-2 ^М (г=0,295; р=0,036). Отмечена тенденция повышения ИГА при реактивации ВПГ-2.

В литературе ограничено количество работ, касающихся взаимного влияния вирусов при микст-инфекции. Так описано воздействие ВСГ на гистологические изменения печени при алкогольной болезни. Имеются данные, свидетельствующие о влиянии ВСГ на активность патологического процесса и прогрессирование фиброза у больных с ХВГ [18]. Напротив, опубликованы результаты исследования, в котором влияние вирусов герпеса на течение ХГВ отрицается [19].

У 7 обследованных нами больных при электронно-микроскопическом исследовании был обнаружен ЦМВ, вирионы которого располагались в вакуолях цитоплазмы гепатоцитов (рис. 1), что свидетельствовало об их эндоцитозном проникновении через сосудистый полюс клетки.

Рисунок 1. Вирионы ЦМВ внутри вакуолей в цитоплазме гепатоцита. х 30000.

У 5 пациентов этой группы в сыворотке крови выявлены ЦМВ ^М, ЦМВ ^О, а у 2 — лишь ЦМВ 1§С. Это подтверждает сам факт наличия ЦМВИ у этих больных. Однако признаков репликации ЦМВ в гепатоцитах не обнаружено.

Всем больным с наличием в сыворотке крови маркеров ЦМВ (п=7) проведено иммуноци-тохимическое исследование гепатобиоптатов с моноклональными АТ к ЦМВ. Однако ни в одном случае вирус в ткани печени не был обнаружен, что, по-видимому, явилось либо следствием его малого количества в клетках, либо вообще отсутствием в данных образцах.

У 3 пациентов с ХГВ были выявлены изменения, характерные для ВГВ-инфекции. В ци-

топлазме гепатоцитов обнаруживалось огромное количество вирионов, диаметр которых соответствовал ВГВ (45±1,75 нм). Кроме того во многих клетках присутствовали гигантские и торообразные (кольцевидные) митохондрии, а также паракристаллические включения в мат-риксе митохондрий, что было ранее описано в работах И.А. Морозова с соавт. [20].

У 2 пациентов с ХГС обнаружены гепатоци-ты, содержащие множество вирионов, размеры которых при больших увеличениях соответствовали ВГС. Также отмечены характерные для вирусных поражений печени большое число двуядерных клеток, митохондрии необычно удлиненной формы, резидуальные тела, образующиеся из фагоцитарных вакуолей после гидролиза в них вирионов и содержащие мие-линоподобные фигуры и липофусцин.

При ПЦР исследовании (п=10) образцов ткани печени ДНК вирусов герпеса (ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ) также выявлено не было.

Заключение

Таким образом, у 99% пациентов с ХЗП различной этиологии обнаружены маркеры ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ. В большинстве случаев (63,4%) ГИ представлена в виде микст-инфекции ВПГ-1 и ВЭБ, преимущественно латентного и/или персистирующего течения. При этом не установлено её влияния на клинико-лабораторную и морфологическую картину ХЗП.

Реактивация ВСГ приводила к развитию моноинфекции (30,1%) и реже микст-инфекции (6,5%), которые характеризовались появлением специфических IgM, нарастанием уровня IgG в отсутствие ДНК вирусов герпеса.

Кроме того отмечено, что печени у пациентов с АЦП реактивация ВПГ-2 способствовала усилению некрозо-воспалительной активности, ЦМВ — нарастанию желтухи и прогрессирова-нию геморрагического синдрома, ВПГ-1 — снижению белково-синтетической функции (р<0,05).

При изменении клинико-лабораторной картины и прогрессировании течения ХЗП, особенно алкогольной этиологии, следует исключить реактивацию ВСГ, а при ее наличии - рассмотреть целесообразность назначения противовирусной терапии ГИ.

Литература

[1] Cermelli С., Concari М., Pietrosemoli P., Meacci М., Sabbatini A.M., Divincenzo A., Carubbi F., Loria P., Bagni A., CaruLLi N.,

Portolani M. Herpesvirus DNA is frequently detected in liver tissue from hepatitis С patients. // J. Clin Virol. - 1999. -Vol. 14. - P. 9-16.

[2] Jovanovic J., Brkic S., Klasnja B, Fabri M. Epstein-Barr, hepatitis В and hepatitis С virus infections and their oncogenic potentials // Med Pregl. - 1997. - Vol. 50. - P. 499-504.

[3] Дидковский H.A., Зуйков И.А., Малашенкова И.К., Танасова А.Н., Щепеткова И.Н. Герпес-вирусная инфекция: клиническое значение и принципы терапии // Русск. мед. журн. - 2004. - № 7. - С. 459-465.

[4] Каражас Н.В., Малышев Н.А., Чешик С.Г. Герпесвирусная инфекция. - М., 2007. - 117 с.

[5] Халдин А.А., Баскакова Д.В. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызванных вирусом простого герпес (обзор литературы) // Consilium medicum. - 2007. - № 1. URL: http://vwvw.consilium-medicum.com/article/15019 (Дата обращения: 07.08.2010).

[6] Humar A., Washburn К., Freeman R. An assessment of interactions between hepatitis С virus and herpesvirus reactivation in liver transplant recipients using molecular surveillance // Liver Transpl. - 2007. - Vol. 13. - P. 1422-1427.

[7] Aalto S.M., Linnavuori K., Peltola H., Vuori E., Weissbrich В., Schubert J., Hedman L., Hedman K. Immunoreactivation of Epstein-Barr virus due to cytomegalovirus primary infection //J. Med. Virol. - 1998. - Vol. 56. - P. 186-191.

[8] Dockrell D.H., Prada J, Jones M.F., Patel R., Badley A.D., Harm-sen W.S., IIstrup D.M., Wiesner R.H., Krom R.A., Smith T.F., Paya C.V. Seroconversion to human herpesvirus 6 following liver transplantation is a marker of cytomegalovirus disease //J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 176. - P. 1135-1140.

[9] Harma M., Hockerstedt K., Lyytikainen O., Lautenschlager I. HHV-6 and HHV-7 antigenemia related to CMV infection after liver transplantation //J. Med. Virol. - 2006. - Vol. 78. -P. 800-805.

[10] Кускова Т.К., Белова Е.Г. Семейство герпесвирусов на современном этапе // Лечащий врач. - 2004. - № 5. URL: http://www.lvrach.ru/2004/05/4531295 (Дата обращения: 01.07.2010).

[11] Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). - М.: Изд. НГМД, 2003. - 442 с.

[12] Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. - М.: Мед. книга; Н.Новгород: Изд. НГМД, 2001. - 88 с.

[13] Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Россина А.Л. Современное представление о гепатитах, вызванных вирусами семейства герпеса //Детские инфекции. - 2008. - № 3. -С. 3-15.

[14] Kofteridis D.P., Koulentaki М., Valachis A., Christofaki М., Mazokopakis Е., Papazoglou G., Samonis G. Epstein Barr virus hepatitis // Eur. J. Internal. Med. - 2011. - Vol. 22. - P. 7376.

[15] Petrova M., Muhtarova M., Nikolova M. Magaev S., Taskov H., Nikolovska D., Krastev Z. Chronic Epstein-Barr virus-related hepatitis in immunocompetent patients // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - P. 5711-5716.

[16] Tsuchiya S. Diagnosis of Epstein-Barr virus-associated diseases // Critical Rev. Oncol. Hematol. - 2002. - Vol. 44. -P. 227-238.

[17] Canovic P., Gajovic O., Todorovic Z., Mijailovic Z. Epstein-Barr virus hepatitis associated with icterus - a case report // Med. Pregl. - 2006. - Vol. 59. - P. 179-182.

[18] Бастрикова P.HI., Груздев М.П., Крохина Н.Б., Порываева А.П. Анализ клинических и морфологических особенностей течения хронического гепатита С у больных с маркерами герпесвирусных инфекций //Уральский мед. журн. - 2006. - № 3. - С. 11-17.

[19] Lapinski T.W., Kovalchuk О., Parfieniuk A., Flisiak R. Prevalence, clinical and therapeutical implications of active CMV infection in patients with chronic hepatitis С // Przegl. Epidemiol. - 2009. - Vol. 63. - P. 305-309.

[20] Морозов И.А., Ильченко Л.Ю., Фёдоров И.Г., Гордейчук И.В., Княженцева А.К., Зверкова Е.А., Михайлов М.И. Проблемы

Контактная информация Corresponding author

Тотолян Гаяне Гургеновна, к.м.н.

Ассистент кафедры госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинскийуниверситет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ 115516, Москва, ул. Бакинская, д. 26 эл. почта: [email protected]

Ильченко Людмила Юрьевна, д.м.н., профессор

Профессор кафедры госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский

медицинскийуниверситет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ

Заведующая отделением вирусных гепатитов

ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

им. М.П. Чумакова» РАМН

115516, Москва, ул. Бакинская, д. 26.

эл. почта: [email protected]

Федоров Илья Германович, к.м.н.

Доцент кафедры госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинскийуниверситет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ Заведующий отделением гастроэнтерологии и гепатологии Городской клинической больницы № 12 ДЗ г. Москвы 115516, Москва, ул. Бакинская, д. 26. эл. почта: [email protected]

Кожанова Татьяна Владимировна, к.м.н.

Старший научный сотрудник лаборатории этиологии, диагностики,

эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов

ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

имени М.П. Чумакова» РАМН

142782, Москва, поселение Московский, поселок

Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе

эл. почта: [email protected]

Морозов Игорь Александрович, д.м.н., профессор

Заведующий лаборатории патоморфологии вирусных инфекций

ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

имени М.П. Чумакова» РАМН

142782, Москва, поселение Московский, поселок

Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе

эл. почта: moroz 38 @gmail.com

Кюрегян Карен Каренович, к.б.н.

Заведующий лабораторией этиологии, диагностики, эпидемиологии

и профилактики вирусных гепатитов

ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

имени М.П. Чумакова» РАМН

142782, Москва, поселение Московский, поселок

Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе

Сторожаков Геннадий Иванович, акад. РАМН, д.м.н., профессор

Заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинскийуниверситет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ Заведующий отделением гастроэнтерологии и гепатологии Городской клинической больницы № 12 ДЗ г. Москвы 115516, Москва, ул. Бакинская, д. 26. эл. почта: [email protected]

Михайлов Михаил Иванович, чл.-корр. РАМН, д.м.н., профессор

Директор ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

имени М.П. Чумакова» РАМН

142782, Москва, поселение Московский, поселок

Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе

эл. почта: michmich2 @vandex.ru

скрытой инфекции, вызванной вирусом гепатита В // РЖГГК. - 2012. - № 4. - С. 58-65.

Totolyan Gayane Gurgenovna, PhD

Assistant of Hospital therapy department №2, medical faculty N.I. Pirogov Russian National Research Medical University 115516, Moscow, Bakinskaya St., 26 e-mail: [email protected]

Prof. Ilchenko Liudmila Yurjevna, MD, PhD

Professor of Hospital therapy department №2, medical faculty

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Head of viral hepatitis department

FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and

Viral Encephalitides» RAMS

115516, Moscow, Bakinskaya street, 26.

e-mail: [email protected]

Fedorov Ilya Germanovich, MD, PhD

Assistant of Hospital therapy department №2, medical faculty N.I. Pirogov Russian National Research Medical University Head of gastroenterology and hepatology department, City clinical hospital №12, Moscow 115516, Moscow, Bakinskaya street, 26. e-mail: [email protected]

Kozhanona Tatyana Viktorovna, PhD

Senior researcher of viral hepatitis etiology, diagnosis, epidemiology and prophylaxis laboratory FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» RAMS

142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskogo shosse e-mail: [email protected]

Prof. Morozov Igor Aleksandrovich, PhD

Head of laboratory of viral infection pathomorphology FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» RAMS

142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskogo shosse e-mail: [email protected]

Kyuregyan Karen Karenovich, PhD

Head of of viral hepatitis etiology, diagnosis, epidemiology and prophylaxis laboratory FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» RAMS

142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskogo shosse

Prof. Storozhakov Genady Ivanovich, MD, PhD

Academician of the Russian Academy of Medical Sciences, Head of Hospital therapy department №2, medical faculty N.I. Pirogov Russian National Research Medical University 115516, Moscow, Bakinskaya street, 26. e-mail: [email protected]

Prof. Mikhailov Mikhail Ivanovich, MD, PhD

Corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences Director of FSBI «Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides» RAMS

142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskogo shosse e-mail: [email protected]