CC BY
142
Вестник КазНМУ, №2(2)- 2014
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ INFECTIOUS DISEASES
УДК 578.832.1:578.4
К.Х. ЖУМАТОВ
РГП «Институт микробиологии и вирусологии» КН МОН РК, лаборатория экологии вирусов, г. Алматы ВИРУСЫ ГРИППА А: КЛАССИФИКАЦИЯ, СТРУКТУРА И РАСПРОСТРАНЕНИЕ В БИОСФЕРЕ
Представлены современные данные по классификации, структуре и распространению вирусов гриппа А как наиболее актуальных возбудителей острых респираторных инфекций. Делается вывод о важности их эколого-вирусологического мониторинга в биосфере. Ключевые слова: вирус гриппа, пандемия, птица, гемагглютинин, нейраминидаза.
Актуальность. В структуре инфекционной патологии острые респираторные вирусные инфекции, и в первую очередь грипп, занимают доминирующее положение по количеству заболевших людей и наносимому экономическому ущербу. По оценкам Всемирной организации здравоохранения типичная эпидемия гриппа поражает от 5 до 20% населения в год с гибелью от 250000 до 500000 тыс. человек; с учетом летальных исходов от осложнений общая смертность может достигать 1-1,5 миллионов человек. При глобальных пандемиях заражается 2040% населения земного шара, число умерших возрастает от нескольких до десятков миллионов [1].
Строение и классификация вирусов гриппа. Все возбудители гриппа человека относятся к семейству Orthomyxoviridae, и представлены тремя родами: А, В и С. Помимо них в семейство входят вирусы родов Тhogotovirus и Isavirus поражающие лососевых рыб и зайцеобразных млекопитающих [2]. Наибольшее эпидемическое значение имеют вирусы гриппа А, только они способны вызывать глобальные пандемии и ежегодные, сезонные эпидемические вспышки [3]. Геном вируса гриппа А представлен в виде сегментированной линейной РНК негативной полярности (т.е. для синтеза вирусных белков в клетке необходимо образование комплементарной информационной мРНК). Восемь ее фрагментов кодируют, по крайней мере, 10 различных белков. Структурные белки вириона разделяются на поверхностные (гемагглютинин - НА, нейраминидаза - NA, мембранный белок ионного канала - М2) и внутренние. К последним относятся нуклеопротеин ^Р), матриксный белок (М1) и полимеразный комплекс, который включает два основных (РВ1, РВ2) и один кислотный (РА) белки [4]. Неструктурный полипептид NS1 в больших количествах синтезируется в зараженной клетке, другой неструктурный компонент NS2, известный также как полипептид ядерного транспорта ^ЕР), обнаруживается большей частью в хозяйской клетке, некоторое его количество находят в вирионе [5]. Еще один неструктурный белок РВ1^, состоящий из 87 аминокислотных остатков, транскрибируется с рамки считывания РВ1 и вовлечен в апоптоз клетки, его роль в патогенезе мало изучена [6].
Вирусы гриппа А разделяются на основе антигенных свойств поверхностных гликопротеидов НА и NA. К настоящему времени идентифицировано 16 субтипов НА и 9 субтипов - NA, которые обнаруживаются во многих различных сочетаниях (например, НШ1, Н3N2, Н5N1, Н7N7 и т.д.) [7, 8, 9].
Экология вирусов гриппа А. Основной экологической нишей и генофондом вирусов гриппа А служат дикие птицы водного и околоводного комплексов. Помимо этого, они способны инфицировать, по крайней мере, 18 видов млекопитающих, таких как свиньи, лошади, норки, ондатры, морские животные; сравнительно недавно они выделены от диких кошачьих и собак[9, 10, 11, 12, 13, 14]. Особо важное значение в глобальных перемещениях вирусных популяций имеют сезонные миграции птиц, которые в эволюционном плане являются одним из древнейших (свыше 300 млн лет) резервуаров вирусов. Плотность популяций ряда видов орнитофауны очень высока, и это служит одним из условий возникновения среди них эпизоотий. Ряд видов относится к синантропным и тесно контактируют с человеческим жильем и домашними животными. V Munster et а1. [15] исследовали с помощью молекулярно-генетических тестов, как алтернативы классическим, трудоемким методам выделения на
развивающихся куриных эмбрионах, 36809 проб от птиц 323 видов 18 отрядов, собранных преимущественно в Северной Европе, а также Азии, Африке, Северной и Южной Америке, Арктике и Антарктике. Положительными на наличие РНК вируса гриппа А оказались образцы от птиц 25 видов трех отрядов. Авторами обнаружено 55 различных комбинаций HA/NA. Наиболее частыми явились: H4N6 (13.6%), H7N7 (10.5%) и H6N2 (9.9%). При этом HA Н8 сочетался только с N4, а Н16 - с N3. В целом, по данным Т. Лобановой и др. [16] из 144 возможных комбиниций HA/NA в природе встречаются только 86, из которых 80-83 инфицируют птиц.
Грипп у человека вызывается, в большинстве случаев, вирусами субтипов H1, H2 и H3, которые способны распознавать специфические рецепторы клеток респираторного тракта, имеющие в составе а-2,6-1-связанную сиаловую кислоту, в то время как клеточные рецепторы птиц содержат а-2,3-1-связанную сиаловую кислоту. Прямая передача вирусов гриппа птиц к человеку наблюдалась только в случае вирусов H5N1, H7N2, H7N3, H7N7, H9N2 и H10N7, однако широкого эпидемического распространения они не приобрели [17]. Другим препятствием для вирусов гриппа птиц в преодолении межвидового барьера и адаптации к новому хозяину является их недостаточная полимеразная активность в клетках человека. Доказано, что они могут приобретать широкий спектр адаптивных мутаций в полимеразных субъединицах PB1, PB2, PA, NP и NEP, точные механизмы совместного действия которых неизвестны. Указанные мутации во многом определяют эпидемический потенциал вирусов гриппа птиц. Их обнаружение и своевременная идентификация важны в практическом плане для выявления потенциально опасных вариантов вирусов [18].
История заболеваемости гриппом в ХХ веке насчитывает три пандемии (1918 г., 1957 г., 1968) и одну глобальную эпидемию в 1977 г.
1918-1919 - Испанский грипп A (H1N1), «испанка». Вызвал наибольшее количество летальных исходов - более 500000 в США, и от 20 до 50 миллионов во всем мире. Большой процент смертности отмечен в первые несколько дней после заболевания, множество людей умерло в результате осложнений. Около половины всех погибших составили молодые, здоровые люди.
1957-1958 - Азиатский грипп A (H2N2). Впервые зарегистрированный в Китае в конце февраля 1957 г. достиг США в июне 1957 г., где вызвал около 70000 смертей. 1968-1969 - Гонконгский грипп A (H3N2). Впервые зарегистрирован в Гонконге в начале 1968 г., в конце этого же года достиг США, где вызвал около 34000 смертей. Вирус гриппа А (H3N2) циркулирует до сих пор.
Основной причиной высокой смертности при пандемиях явилось развитие синдрома острой дыхательной недостаточности и асфиксии. Клиническая картина обуславливалась вследствие развития мощного ответа организма на новый вирус, (т. н. цитокиновая буря, удар) с выбросом огромных количеств иммунных клеток и медиаторов в легкие [19].
Долгое время считалось, что вирусы гриппа птиц не опасны для людей, но это положение опровергнуто в 1997 г., когда в Гонконге вирус H5N1 вызвал инфекцию у 18 человек, из которых 6 умерло *20+. По данным ВОЗ в период с 2003 по 2009 гг. среди
Вестник КазНМУ, №2(2)- 2014
населения 15 стран зарегистрировано 442 случая заболевания гриппом Н5N1 с 262 летальными исходами *21]. Причина глобального, неконтролируемого распространения гриппозной инфекции лежит в сочетании структурно-функциональных особенностей и экологических характеристик распространения вирусов гриппа А. С одной стороны, сама структура вириона обуславливает уникальную изменчивость и различные пути генетической вариабельности, проявляющейся как в результате мутаций, так рекомбинаций и реассортаций генов. С другой стороны, орнитофауна в роли генофонда вирусов гриппа А, сохраняя в биосфере все их многообразие, поставляет богатый «исходный» материал для эволюции и является потенциальным источником эпидемически актуальных вариантов. Естественный резервуар, из которого может происходить трансмиссия возбудителя к другим хозяевам формируют, в основном, представители отрядов Anseriformes (утки, гуси и лебеди) и ^а^ш^гт^ (прибрежные виды вместе с чайками). Вирусы всех субтипов гриппа А, идентифицированные до сегодняшнего дня, выделены от пернатых, у которых они реплицируются в клетках респираторного и кишечного трактов и выделяются в высоких концентрациях вместе с фекалиями. Передача вируса гриппа А между птицами происходит главным образом фекально-оральным путем [22, 23].
Казахстан занимает уникальное географическое положение в центре Евразии и через его огромную территорию проходят трансконтинентальные миграционные пути диких птиц, являющихся потенциальными источниками эпидемических вариантов вируса гриппа. В связи с этим, изучение экологии и
эволюции его возбудителей является приоритетной задачей отечественной вирусологии. Первые исследования в этой области проведены в РК в 1978-1981 гг. В этот период при вирусологическом обследовании 1773 птиц, отловленных на юге и юго-востоке страны, выделено 52 изолята вируса гриппа, из которых 42 охарактеризованы как штаммы, имеющие антигенную формулу А ^^N5), 10 - отнесены к вирусу А (НШ1). [24, 25+. В целом, в результате эколого-вирусологического мониторинга возбудителей гриппа среди диких птиц на территории Казахстана в период с 1978 по 2012 гг. выделено более 100 изолятов вируса гриппа А с 8 различными сочетаниями НА и NА (НШ2, Н3N6, Н4N6, Н5N1, Н5N3, Н1Ш2, Н^6, Н^3) [26].
Заключение. Таким образом, для вирусов гриппа А характерно сочетание уникальной генетической пластичности с большим видовым разнообразием хозяев, что обуславливает появление новых штаммов с измененными антигенными свойствами, в том числе вариантов с повышенной патогенностью. Для раскрытия механизмов естественной эволюции вирусов гриппа А необходимо изучение их циркуляции в популяциях восприимчивых видов, а также выделение и всестороннее молекулярно-генетическое исследование наиболее
распространенных вариантов вирусов. При этом глобальное слежение за вирусом гриппа в орнитофауне может сыграть ключевую роль в раннем распознавании угрозы пандемии и подготовке к ней. Мониторинговые исследования необходимы для отбора подходящих вакцинных вариантов, а также разработки и внедрения диагностических тестов до возникновения вспышек среди животных и населения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Influenza,Geneva,WHO//2003http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/print.html.
2 Osterhaus A. D. M. E., Rimmelzwaan G. F., Martina B. E. et al. A. M. Influenza B Virus in Seals // Science. - 2000. - Vol. 288. - P. 1051-1053.
3 Osterholm M. Preparing for the next pandemic // NEJM - 2005. - Vol. 352(18). - P. 1839-1842.
4 Palese P., Shaw M.L. Orthomyxoviridae: The Viruses and Their Replication // In: Knipe, DM.; Howley, PM., editors / Fields Virology. 5th Edition. -2001. - P. 1647-1689.
5 O'Neill R.E., Talon J., Palese P. The influenza virus NEP (NS2 protein) mediates the nuclear export of viral nucleoproteins // J. EMBO - 1998. -Vol. 17. P. 288-296.
6 Chen W., Calvo P.A., Malide D. et al. A novel influenza A virus mitochondrial protein that induces cell death // Nature medicine. - 2001. - Vol. 7. - P. 1306-1312.
К-Х. Ж¥МАТОВ
^Р РК БжГМ РМК «Микробиология жэне вирусология институты» вирустар экологиясы зертханасы, Алматы
Т¥МАУ А ВИРУСЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ, К*РЫЛЫМЫ ЖЭНЕ БИОСФЕРАДА ТАРАЛУЫ
Туйш: Жт респираторлы инфекция ^оздырушыларыныц езекпа тумау А вирустарыныц классификациясы, ^урылымы жэне таралуы жайында заманау мэлiметтер кел^ршген. Оларга биосферада экологияльи^ вирусологияльщ мониторинг журпзу мацызды екешне ^орытынды жасалады.
ТYйшдi свздер: тумау вирусы, пандемия, ^ус, гемагглютинин, нейраминидаза.
K. KH. ZHUMATOV
Institute of microbiology and virology, CS MES РК, Almaty
INFLUENZA A VIRUSES: CLASSIFICATION, STRUCTURE AND PROPAGATION IN BIOSPHERE
Resume: The modern data concerning classification, structure and propagation of influenza A viruses, as the most important agents of acute respiratory disease, are presented. The conclusion about significance of their ecological and virological surveillance in biosphere is done. Keywords: influenza virus, pandemic, bird, hemagglutinin, neuraminidase.
