CC BY
213ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ ДЕЛЬТА Ходжаева М.Э.1, Хикматуллаева А.С.2, Абдукадырова М.А.3, Ибадуллаева Н.С.4, Ярмухамедова Н.А.5, Абдурахимова Д.Р.6
1 Ходжаева Малика Эркиновна - докторант базовой докторантуры;
2Хикматуллаева Азиза Сайдуллаевна - доктор медицинских наук;
3Абдукадырова Муазам Алиевна- доктор медицинских наук;
4Ибадуллаева Наргиз Сапиевна - кандидат медицинских наук, Научно-исследовательский институт вирусологии,
г. Ташкент;
5Ярмухамедова Наргиза Анваровна - кандидат медицинских наук, Самаркандский государственный медицинский институт, г. Самарканд;
6Абдурахимова Дилноза Равшановна - младший научный сотрудник Научно-исследовательский институт вирусологии, г. Ташкент,
Республика Узбекистан
Аннотация: гепатит D занимает одно из ведущих мест в инфекционной патологии, характеризуется глобальным распространением, высокой степенью хронизации, с последующим развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В данной статье представлена краткая история открытия HDV, описана распространенность, клинические особенности течения заболевания.
Ключевые слова: гепатит D, HDV, клиника, этиотропное лечение.
Актуальность. Гепатит D занимает одно из ведущих мест в инфекционной патологии, характеризуется глобальным распространением, высокой степенью хронизации, с последующим развитием цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в глобальном масштабе около 5% людей с хронической HBV-инфекцией также инфицированы HDV, и это означает, что в общей сложности во всем мире гепатитом D инфицировано более 20 миллионов человек, что делает его важной проблемой современного здравоохранения [1]. В настоящее время распространенность HDV - инфекции очень низкая в некоторых европейских странах и связана в основном с внутривенным употреблением наркотиков [2]. В других странах мира снижение заболеваемости гепатитом Д не наблюдалось, вероятно, из-за распространенной миграции из эндемичных регионов [3, 4].
К районам с высокой распространенностью относится Африка (Центральная и Западная, Азия (Центральная и Северная Азия, Вьетнам, Монголия, Пакистан, Япония и Китайский Тайбэй, острова Тихого океана (Кирибати, Науру), Ближний Восток (все страны), Восточная Европа (регионы Восточного Средиземноморья, Турция), Южная Америка
(Бассейн Амазонки) и Гренландия. Тем не менее, глобальные оценки и информация о географическом распределении являются неполными, поскольку многие страны не предоставляют данные о распространенности HDV [5].
Очень высокий уровень инфицированности HDV отмечен во Вьетнаме, Гренландии, Индии, Иране, Мавритании, Монголии, Нигерии, Пакистане, Таджикистане, Тунисе [6-11]. В Соединенных Штатах HDV-инфекция долгое время считалась редкой, и рекомендации по скринингу были ограничены группами высокого риска [12]. Одной из причин сохраняющейся распространенности HDV-инфекции наряду с миграцией населения можно назвать снижение настороженности врачей. При проверке лабораторий муниципальных клиник Лондона выяснилось, что в течение последних нескольких лет рутинное тестирование носителей HBsAg на маркеры HDV проводилось не во всех случаях [13]. Аналогичные данные были получены в Чехии, Италии, Франции и Германии [14, 15]. В исследовании, проведенном в клинике им. Е.М.Тареева, у 16 (31%) из 64 больных диагноз "хронический гепатит D" был впервые установлен спустя длительное время (до 10 лет), хотя эти больные наблюдались в других лечебных учреждениях с диагнозом хронического гепатита В; при этом им ни разу не проводили исследование сыворотки на маркеры дельта инфекции [16]. Это еще раз подчеркивает необходимость обязательного тестирования всех больных с HBsAg на HDV, особенно при высокой активности воспаления и наличии цирроза печени.
История открытия HDV. Вирус гепатита D (HDV) был обнаружен в 1977 году М.Rizzetto и др. во время анализа биопсии печени пациентов, хронически инфицированных гепатитом B которые имели более тяжелые поражения печени. Анализ гепатоцитов с использованием методики иммунофлюоресценции показал наличие специфического антигена, который был назван греческой буквой 5 и впоследствии переименован в дельта-антиген. Одновременно авторы также обнаружили специфические антитела против дельта-антигена (анти-HDAg) в сыворотке крови этих пациентов [17]. Первоначально, они полагали, что это был новый серологический маркер HBV, однако, исследования на шимпанзе показали ассоциацию между HBV и HDAg ещё яснее [18]. Позже было продемонстрировано, что HBV-инфекция, ассоциированная с HDAg (HBV/HDV), не развивалась у шимпанзе, которые имели титры антител против HBsAg (анти-HBs). Однако, быстрый рост и персистирование HDAg наблюдалось у шимпанзе, которые были хронически инфицированы HBV. Было предложено, что HDAg может быть новым вариантом патогенного маркера HBV или другим вирусным агентом которому понадобятся вспомогательные функции HBV [19].
В исследованиях по серопревалентности, M.Rizzetto и др. отметили наличие анти-HDV в сыворотке крови пациентов из Италии и других частей мира, предполагая, что HDAg был широко распространен [20, 21].
Следующим открытием было то, что новый антиген был представлен в комплексе с небольшой РНК [22], и его генетический материал не зависел от генома HBV. Таким образом, HDV был известен как содержащий наименьший геном среди известных РНК-вирусов, напоминающих вирусы, поражающие растения. В 1986 году HDV был описан как вирус, поражающий животных. Вирус был идентифицирован с кольцевым геномом РНК из-за сходства нуклеотидов. Ранее кольцевые РНК были обнаружены только в растительных вирусах [23]. Ещё одна уникальная особенность РНК HDV - способность к саморасщеплению из-за наличия рибозим в геномной и антигеномной последовательности его РНК, открытая в 1989 году, которая представляет собой последовательность около 85 нуклеотидов, способных к саморасщеплению и самосвязыванию [24]. Предполагалось, что HDV использовал механизмы и клеточные функции HBV для репликации [25].
Только в 1993 году Fu T.B., Taylor J. опубликовали важное исследование [26] роли HBV и гепатоцитов в репликации HDV [27]. Открытие австралийского антигена в середине 1960-х годов дало возможность для распознавания и диагностики инфекции вируса гепатита В (ВГВ), что привело к введению в 1974 году коммерческого теста AUSRIA для обнаружения поверхностного антигена гепатита В (HBsAg). В то время не было никакого молекулярного анализа для определения репликативной активности HBV; в качестве суррогатного доказательства активной инфекции HBV исследователи в Турине использовали метод иммуногистохимии, чтобы определить, экспрессировался ли основной антиген гепатита В (HBcAg) HBV в ядрах клеток печени. Биопсия печени HBsAg-позитивных пациентов была подвергнута контрольной флуоресцеинированной (FITC) анти-HBc сыворотки; когда HBcAg присутствовал в печени, ядра проявляли зернистую флуоресценцию. В исследовании, проведенном в середине 70-х годов, исследователи обнаружили, что в печени пациентов с хроническим гепатитом B внутрипеченочный HBcAg неизменно связывался в иммунокомплексах с гомологичным антителом [28]. Для выявления иммунокомплексов срезы криостата биоптатов печени HBsAg-позитивных пациентов покрывали свежей человеческой сывороткой (содержащей белки комплемента), промывали и затем инкубировали с флуоресцеинированной антисывороткой против человеческих компонентов C1q и C3 комплемента [29]. Биопсии связывания комплемента, содержащие иммунокомплексы HBcAg/анти-НБс, обладали ядерной флуоресценцией, сходной с флуоресценцией, создаваемой эталонным флуоресцеинированной анти-HBc. Сначала исследователи провели скрининг биоптатов печени с
помощью теста на фиксацию комплемента, а затем подтвердили с помощью контрольной анти сыворотки присутствие HBcAg в биопсиях, которые фиксировали комплемент. Однако вскоре после принятия скрининга на комплемент исследователи наблюдали, что некоторые биопсии HBsAg фиксировали комплимент, но не реагировали с эталонным анти-НВс флуоресцеинированной. Как это несоответствие неоднократно отмечалось; исследователи стали подозревать, что печень некоторых пациентов с HBsAg может содержать иммунокомплексы другого антигена, отличного от HBcAg. Следуя парадигме базовой системы НВшге, исследователи конъюгировали с флуоресцеинированную сыворотку пациента, обнаруживающую неожиданную фиксацию комплемента в печени, и поставили себе задачу провести собственную биопсию печени. К их удивлению, эта антисыворотка реагировала с ядрами печени; он также окрашивал также несколько других HBsAg-позитивных биопсий, но не реагировал с HBsAg-негативными образцами. Двойное флуоресцентное окрашивание контрольными флуоресцеинированными анти-НВс и родамин конъюгированными IgG из сыворотки пациента подтвердило, что новый печеночный антиген отличен от HBcAg; два антигена показали отдельные зеленые (флуоресцеинированные) и разные (родаминовые) окраски в клетке печени, иногда отдельные окраски в пределах одного и того же ядра. Исследователи назвали «дельта» новым антигеном и опубликовали его открытие в 1977 году, предположив, что это, вероятно, неописанный антиген специфического штамма НВУ; однако в электронной микроскопии частицы или структурированные вирусоподобные элементы не могли быть обнаружены в ядрах, демонстрирующих новый антиген [30]. В 1978 году Национальный институт здравоохранения (НИЗ) США заинтересовался дельта-антигеном и начал долгосрочную исследовательскую программу с участием M.Rizzetto, а затем нескольких исследователей из Турина. В НИЗ научный эксперимент заключался в том, чтобы привить наивному от НВУ инфекции шимпанзе сыворотку итальянского пациента с HBsAg, у которого была дельта в печени и антитело к дельте в крови. С задержкой, соответствующей инкубационному периоду типичного острого гепатита В, HBsAg появился и увеличился в крови животного. После повышения уровня HBsAg, появилась и увеличилась дельта, вовлекая около 50% гепатоцитов; он обнаруживался в течение нескольких недель, а затем исчез до исчезновения HBsAg. У животного развился типичный острый гепатит В. Этот первый эксперимент продемонстрировал, что дельта является передаваемой, но, по-видимому, подтверждает, что он действительно является компонентом штамма НВУ. Однако, ранее существовавшая НВУ -инфекция не должна была допустить суперинфекцию с другим НВУ, поэтому был проведен второй эксперимент на шимпанзе с бессимптомным хроническим HBsAg-позитивным, который получил тот же самый
инокулят; ожидалось, что суперинфекции не должно было произойти. Но результат был удивительным - через неделю после инокуляции при взятии первой биопсии печени у HBsAg-положительного животного в клетках печени обнаружили дельта. Дельта персистировала в печени, до 85% гепатоцитов содержали антиген в большом количестве. Параллельно с внутрипеченочным распространением дельты HBsAg быстро уменьшался в крови, и у ранее здорового животного возник гепатит [19]. Эти события исключали, что дельта была компонентом другого зрелого HBV, вместо этого они указывали, что это была экспрессия патогенного, неавтономного агента, который нуждался в биологической помощи от HBV, возможно, дефектная частица самого HBV; хотя он зависел от HBV, тем не менее, он ингибировал синтез HBsAg после того, как была установлена его собственная инфекция. Гранулирование ультрацентрифугированием и разрушение детергентом показали, что дельта была внутренним компонентом аморфной частицы размером 36 нм, которая была покрыта HBsAg [31]. Эта частица не содержала молекулы ДНК, но содержала очень маленькую РНК, что указывала на то, что она не является дефектной частицой HBV [32]. Частица и РНК фактически представляли собой вирион и геном нового вируса, который при его открытии в 1980 году был назван вирусом гепатита дельта. Гепатит D вирион в электронной микроскопии: аморфная частица диаметром около 36 нм. В соответствии со стандартной номенклатурой вирусов гепатита в конце 80-х годов вирус дельта гепатита был переименован в вирус гепатита D (HDV); однако, наименование «дельта» все еще широко используется, и текущая таксономия относится к роду deltaviridaegenus [33].
Клинические проявления вирусного гепатита Дельта
Гепатит D протекает как в острой, так и хронической форме, вызываемая вирусом гепатита D (HDV), для репликации которого необходим вирус HBV. Заражение вирусом гепатита D происходит только в присутствии вируса гепатита B. Этот вирус чаще, чем другие возбудители вирусного гепатита, бывает причиной молниеносного гепатита и цирроза печени. Каждый пациент с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) должен пройти тест на вирус гепатита D. Первым диагностическим этапом часто является тест на антитела гепатита D, за которым следует тест на РНК HDV.
Гепатит D рассматривается как наиболее тяжелый тип вирусного гепатита, так как он ускоряет прогрессирование цирроза печени. Кроме того, инфекция также была связана со значительно более высоким риском развития ГЦК.84, 115, 219 Постоянная репликация HDV приводит к циррозу при ежегодных показателях 4% и ГЦК при ежегодных показателях 2,8% [34]. Тяжесть заболевания зависит от хозяина и вирусных факторов [35].
HDV-инфекция клинически может протекать в двух вариантах:
Ко-инфекция HBV и HDV. Ко-инфекция включает одновременное заражение как HDV, так и HBV, что приводит к возникновению острого гепатита D и B. Этот тип инфекции обычно острый, самоограничивающийся и клинически неотличимый от классического острого гепатита B.
Отмечают короткий продромальный период:высокая лихорадка;
■ часто мигрирующие боли в крупных суставах;
■ нарастание интоксикации в желтушном периоде;
■ часто болевой синдром (боль в проекции печени или эпигастрии);
■ возникновение через 2-3 недели от начала заболевания или клинико-лабораторного обострения. Течение относительно доброкачественное, однако, может вызвать тяжелый гепатит с высоким риском развития молниеносного гепатита [36].
Острый гепатит В с Дельта-агентом. Инкубационный период не отличается от ОГВ без D-агента, его длительность составляет от 6 недель до 6 месяцев. Преджелтушный период более короткий и отличается более острым течением с ранними проявлениями интоксикации. Для гепатита смешанной этиологии характерна высокая температура и боли в области печени у половины больных. Чаще, чем при ОГВ без D-агента, больных беспокоят мигрирующие артралгии крупных суставов. В желтушном периоде сохраняется или возникает субфебрильная температура, которая длится в течение 7-12 дней; продолжается нарастание интоксикации, усиливаются боли в правом подреберье. Чаще, чем при ОГВ без D-агента, появляются уртикарные высыпания, спленомегалия. Существенной особенностью коинфекции является двухфазное течение болезни с клинико-ферментативным обострением у более половины больных: обычно на 15-32 день от начала желтухи наблюдается усиление общей слабости, головокружения, боли в правом подреберье, увеличение размеров печени и повышение уровня аминотрансфераз. Повышение ферментов может протекать без клинических проявлений. Биохимические показатели сыворотки крови отражают выраженный синдром цитолиза. Гипербилирубинемия стойкая, сохраняется дольше, максимальные значения активности аминотрансфераз выше аналогичных показателей при ОГВ без D-агента. Повторное обострение процесса характеризуется подъемом активности ферментов, в основном за счет увеличения АсАТ, при этом коэффициент де Ритиса становится более 1,0. Отмечается повышение тимолового теста, что не свойственно ОГВ без D-агента. При нарастании тяжести заболевания снижается протромбиновый индекс, сулемовый тест и содержание бета-липопротеидов. ОГВ с D-агентом протекает преимущественно в среднетяжелой форме, около 1/3 больных переносят легкую форму. При коинфекции высок риск развития тяжелых и фульминантных форм заболевания. В случае развития печеночной недостаточности с явлениями печеночной энцефалопатии диагноз
формулируют следующим образом: острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) с печеночной комой.
Таким образом, коинфекция характеризуется высокой активностью, двумя пиками подъема АлАТ и АсАТ, тяжелым течением чем моноинфекция гепатита В, редкой частотой хранизации (5-10%).
Суперинфекция HDV - заражение вирусом гепатита D человека, инфицированного вирусом гепатита В. Отмечают короткий инкубационный и преджелтушный периоды (3-5 дней) с высокой лихорадкой, выраженной интоксикацией, повторной рвотой, болевым синдромом, артралгиями. Характерны выраженная желтуха, развитие отечно-асцитического синдрома, выраженная
гепатоспленомегалия, повторные клинико-лабораторные обострения. При данном варианте возможно развитие злокачественной (фульминантной) формы заболевания с летальным исходом.
В отличие от коинфекции, спонтанная элиминация HDV происходит только у незначительного количества пациентов. Как правило, острый гепатит с коротким инкубационным периодом, приводит к хроническому гепатиту D в 80% случаев [36].
Wu и соавторы [37] описали три фазы суперинфекции HDV: острая фаза, активная репликация HDV и подавление HBV с высоким уровнем ALT; хроническая фаза, снижение HDV и реактивация HBV с умеренными уровнями ALT; и поздняя фаза, развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, вызванной репликацией вируса или ремиссией в результате заметного снижения количества обоих вирусов. Следовательно, репликация HBV, несмотря на то, что ингибируется HDV, по-видимому, играет важную роль в поддержании патогенности HDV.
Суперинфекция может вызвать острую недостаточность ранее существовавшего хронического заболевания печени ВГВ или тяжелый хронический активный гепатит, быстро прогрессирующий до цирроза [38].
HDV подавляет репликацию HBV у большинства людей, инфицированных вирусом гепатита Д. Доказательством тому является отсутствие HBeAg у большинства пациентов (77%) и наличие HDV РНК в 85% случаях [39].
Острая Дельта (супер) - инфекция. Инкубационный период чаще более короткий, чем при ОГВ без D-агента - от 1 до 2 месяцев. Преджелтушный период также значительно короче и составляет 3-5 дней. Заболевание начинается остро с появлением астеновегетативных и диспепсических симптомов, интенсивных болей в правом подреберье, многократной рвоты, присоединения в 30% случаев артралгий. Почти у половины больных повышается температура, чаще выше 38°С. В преджелтушном периоде могут наблюдаться различные проявления отечно- асцитического синдрома. Желтушный период характеризуется выраженными явлениями интоксикации, нарастает общая слабость,
тошнота, отвращение к пище. Беспокоит чувство тяжести в правом подреберье. Увеличиваются отеки на голенях, иногда появляется отечность суставов, определяется отечно-асцитический синдром. Характерна для данного варианта острой дельта-инфекции лихорадка в течение 3-5 дней. Гепатоспленомегалия отмечается практически у всех больных. Размеры селезенки увеличиваются значительно, в некоторых случаях — больше, чем размеры печени, что не свойственно ОГВ без D-агента. Острая дельта-инфекция характеризуется ранними признаками хронизации гепатита. Отчетливо нарушается белково-синтетическая функция печени, о чем свидетельствуют снижение сулемового теста, содержания альбуминов сыворотки крови при значительном увеличении гамма- глобулиновой фракции белкового спектра в ранние сроки желтушного периода. Существенно повышается тимоловый тест. Активность АсАТ и АлАТ остается высокой дольше, чем при ОГВ без D-агента. Существенной особенностью острой дельта-инфекции является многоволновый характер болезни с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися лихорадкой в течение 1 -2 дней, отечно-асцитическим синдромом и желтухой. В случае развития печеночной недостаточности с явлениями печеночной энцефалопатии диагноз формулируют следующим образом: острая дельта суперинфекция вирусоносителя гепатита В с печеночной комой. Период реконвалесценции более длителен, чем при ОГВ без D-агента. Госпитализация и выписка больных проводится по тем же клиническим показаниям, что и при ОГВ без D-агента [5].
Хроническая инфекция вызывает ускоренное прогрессирование фиброза и раннюю декомпенсацию при наличии цирроза [32]. У примерно 60-70% пациентов с хроническим гепатитом D развивается цирроз, который обычно развивается от 5 до 10 лет, но может возникнуть через 2 года после первоначального инфицирования [42].
По сравнению с пациентами с моноинфекцией HBV, у пациентов с ВГD отмечается снижение уровня тромбоцитов, большие вариации при эндоскопии и меньшие размеры печени. Данные, проанализированные в реестре Международной сети "Дельта гепатита" (HDIN), показали, что при HDV нарушается функция печени, о чем свидетельствует низкое количество тромбоцитов <100 000/мкл, наблюдалась примерно у четверти всех пациентов, инфицированных HDV, а гепатоцеллюлярная карцинома развивалась у 2,5% пациентов с HDV [42].
Суперинфекция HDV при хроническом гепатите B ускоряет развитие более тяжелых форм болезни в любом возрасте у 70-90% людей. Ускоряет развитие цирроза почти на 10 лет по сравнению с моноинфекцией HBV, несмотря на то, что HDV подавляет репликацию HBV. Механизм, ввиду которого HDV вызывает более тяжелый гепатит и ускоренное развитие фиброза по сравнению с моноинфекцией HBV остается неясным [5].
Наблюдения последнего десятилетия позволили отметить изменение "характера" заболевания, в том числе за счет уменьшения числа новых случаев острого гепатита. Все чаще наблюдается преобладание вялотекущих стабильных форм заболевания и реже встречаются агрессивные формы хронического гепатита, которые в течение короткого времени приводят к развитию цирроза печени и его осложнений. Именно они определяли грозный облик болезни в конце прошлого века [43]. Декомпенсация и развитие печеночной недостаточности остаются главными причинами смертности при хронической HDV-инфекции.
Этиотропная противовирусная терапия. Уникальный механизм репликации HDV, отсутствие собственных полимераз и высокий патогенный потенциал делают вирус трудной мишенью для противовирусной терапии. В течение последних трех десятилетий были предприняты неоднократные попытки использования различных препаратов для лечения хронического гепатита D, однако только некоторые из них сохраняют актуальность в настоящее время.
В настоящее время не существует стандартов лечения гепатита D. Единственным методом контроля и лечения хронического гепатита дельта является интерферон альфа. Для повышения эффективности терапии Пег-ИФН назначается дольше одного года. Однако эффективность длительной терапии является спорной. Вирусологический ответ в течение 24 недель после лечения является наиболее широко используемым суррогатным маркером эффективности лечения, но не представляет собой устойчивый вирусологический ответ [44]. Ряд вирусных факторов и факторов хозяина вместе влияют на успех лечения. Основной проблемой разработки новых методов лечения HDV является тот факт, что вирус использует ферменты -хозяина для репликации. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги (НА) считаются неэффективными при лечении HDV, поскольку в краткосрочной перспективе они не предотвращают репликацию HDV в отличие от HBV [45].
Терапия НА может быть эффективной в случаях, когда HBV, а не HDV, является доминирующим вирусом. Это также может быть рассмотрено у HBeAg-положительных пациентов и пациентов с активной репликацией HBV с постоянными или колеблющимися уровнями сывороточной ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл. Более длительные курсы лечения НА, могут оказывать некоторое влияние на снижение РНК HDV, однако точные результаты остаются неопределенными [46]. Комбинированные препараты стандартного или пегилированного интерферона с ламивудином [47], адефовиром [48], тенофовиром [49] и энтекавиром [50] были изучены, но оказались неутешительными, поскольку они не привели к улучшению показателей вирусного ответа по сравнению с ИФН монотерапии. Кроме того, использование НA может привести к появлению устойчивости к ВГВ, и это может иметь неизвестные последствия для высвобождения и
репликации BrD. Новые варианты лечения включают ингибитор
прениляции лонафарниб [51], полимеры нуклеиновых кислот [52] и
ингибитор проникновения HBV myrcludex B [53] и лямбда интерферон [54].
Список литературы
1. Абдурахманов Д.Т., Крель П.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Хронический гепатит D: клиническая характеристика, течение и прогноз. Клиническая гепатология 2009;1:47-50.
2. ВОЗ 23 июля 2018 г. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https: // www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-d/ (дата обращения:22.11.2021).
3. Волкова Н.Н., Ярмухамедова Н.А. Значимость динамики уровня сывороточного маркера фиброза печени WFA+-M2bp у пациентов с хроническим гепатитом В // Журнал гепато-гастроэнтерологических исследований, 2020. Т. 1. № 1.
4. Давлатов С.С., Касымов Ш.С., Курбаниязов З.Б. Экстракорпоральные методы гемокоррекции в хирургической практике (текст): Монография // Ташкент: ИПТД «Узбекистан», 2018.
5. Есенбетов К.И., Абдурахманов Д.Т., Одинцов А.В., Мухин Н.А. Современные представления о патогенезе, естественном течении и лечении гепатита Дельта (35 лет с момента открытия). Клиническая медицина, 2013. № 5. 22-26.
6. Иноятова Ф. И., Юсупалиева Г. А., Фазылов А. А. Современные технологии эхографии в оценке фиброза печени при хронических вирусных гепатитах у детей // Лучевая диагностика и терапия, 2017. № 3. С. 102-103.
7. Рахимова В.Ш., Эгамова И.Н., Ярмухамедова Н.А. Особенности течения коинфекции ВИЧ и ВГС // Вопросы науки и образования, 2020. №. 22 (106).
8. Ярмухамедова М.К., Ярмухамедова Н.А. Оценка эффективности ПППД у больных с ВГС // Вопросы науки и образования, 2020. № 22 (106).
9. Raimondo G., Isgri G., Caccamo G,.et al. Is there a downgrading in the alert about the hepatitis B virus infection in Italy? Dig Liver Dis 2007;39(3):257-61.
10. Rizzetto M., Canese M.G., Aricd S., Crivelli O., Trepo C., Bonino F. et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/antidelta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut., 1977. Vol.18. P. 997-1003.
11. Abbas Z., Memon M., Umer M. et al. Co-treatment with pegylated interferon alfa-2a and entecavir for hepatitis D: a randomized trial. World. J Hepatol., 2016. Vol. 8. P. 625-31.
12. Aguilera A., Trastoy R., Rodriguez-Calvino J., Manso T., de Mendoza C., Soriano V. Prevalence and incidence of hepatitis delta in patients with chronic hepatitis B in Spain. Eur J Gastroenterol Hepatol., 2018. Vol.30. P. 10601062.
13. Alimdjanovich R.J. et al. Pathomorphological changes in the oral mucosa in patients with colon cancer // European Journal of Molecular & Clinical Medicine, 2020. T. 7. № 7. C. 666-672.
14. Bazinet M., Pantea V., Cebotarescu V. et al. Safety and efficacy of REP 2139 and pegylated interferon alfa-2a for treatment-naive patients with chronic hepatitis B virus and hepatitis D virus co-infection (REP 301 and REP 301-LTF): a non-randomised, open-labt:, phase 2 trial. Lancet Gcistroenterol Hepatol., 2017. Vol. 2. P. 877-889.
15. Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N. et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: first results of a phase Ib/lla study J Hepatol., 2016. - Vol.65. - P.490-8.
16. Bonino F., Hoyer B., Ford E., Shih J.W., Purcell R.H., Gerin J.L. The delta agent: HBsAg particles with delta antigen and RNA in the serum of an HBV carrier. Hepatology 1:127-31.
17. Botelho-Souza L.F., Vasconcelos MPA, DOS Santos A.O. et al. Hepatitis delta: virological and clinical aspects. Virol. J., 2017. Vol. 14(1). P. 177.
18. Branch A.D., Benenfeld B.J., Baroudy B.M., Wells F.V., Gerin J.L., Robertson HD. An ultraviolet-sensitive RNA structural element in a viroid-like domain of the hepatitis delta virus. Science, 1989. Vol. 243. P. 649-52.
19. Borresen M.L., Olsen O.R., Ladefoged K. et al. Hepatitis D outbreak among children in a hepatitis B hyper-endemic settlement in Greenland. J Viral Hepat 2010;17(3):162-70.
20. Canbakan B., Senturk H., Tabak F. et al. Efficacy of interferon alpha-2b ano lamivudine combination treatment in comparison to interferon alpha-2b alone in chronic delta hepatitis: a randomized trial. J Gastroenterol Hepatol, 2006. Vol. 21. P. 657-63.
21. Canese M.G., Rizzetto M., Arico S., Crivelli O., Zanetti A.R., Macchiorlatti E. et al. An ultrastructural and immunohistochemical study on the delta antigen associated with the hepatitis B virus. J Pathol., 1979. Vol. 128. -P. 169-75.
22. Cariani E., Ravaqgi A., Puoti M. et al. Evaluation of hepatitis delta virus RNA levels during interteron therapy by analysis of polymerase chain reaction products with a nonradioisotopic hybridization assay Hepatology, 1992. Vol. 15. P. 685-9.
23. Chang J., Nie X., Chang H.E., Han Z., Taylor J. Transcription of hepatitis delta virus RNA by RNA polymerase II. J Virol. 2008. Vol. 82. P. 1118-27.
24. Cross T.J., Rizzi P., Horner M. et al. The increasing prevalence of hepatitis delta virus (HDV) infection in South London. J Med Virol 2008; 80(2):277-82.
25. Davlatov S.S. et al. Plasmopheresis in the treatment of cholemic endotoxicosis // Academic Journal of Western Siberia, 2013. T. 9. № 1. C. 3031.
26. Djebbi A., Rebai W.K., Bahri O. et al. Serological markers, viral RNA and genotype of hepatitis delta virus in HBs antigen positive Tunisian patients. Pathol Biol (Paris) 2009;57(7-8):518-23.].
27. Erkin M. et al. The challenge of emerging and re-emerging infectious diseases in Uzbekistan: study of rickettsiosis using pcr diagnostic method //European science review, 2018. № 5-6.
28. Fu T.B., Taylor J. The RNAs of hepatitis delta virus are copied by RNA polymerase II in nuclear homogenates. J Virol., 1993. Vol. 67. P.6965-72.
29. Grabowski J., Wedemeyer H. Hepatitis delta: immunopathogenesis and clinical challenges. Dig Dis, 2010. Vol. 28. -P. 133-138.
30. Hamid S., Etzion O., Lurie Y. et al. A phase 2 randomized clinical trial to evaluate the safety and efficacy of pegylated interferon lambda monotherapy in patients with chronic hepatitis delta virus infection.Interim results from the LIMT HDV Srudy. 2017. Abstract 927. The Liver Meeting, Washington, DC.
31. Irshad M., Acharya S. Hepatitis D virus (HDV) infection in severe forms of liver diseases in north India. Eur J Gastroenterol Hepatol., 1996. Vol. 8. P. 995-8.
32. Inoyatova F.I., Yusupalieva G. A. Doppler researches informativeness in diagnosis of chronic viral hepatitises in children // European science review, 2014. № 11-12. C. 23-25.
33. Inoyatova F.I., Yusupalieva G. A., Inogamova G. Z. Doppler Examination Informativity in Children with Chronic Viral Hepatitis // Detskie Infekcii (Moskva), 2015. T. 14. № 3. C. 60-64.
34. Kasymov S.Z., Davlatov S. S. Hemoperfusion as a method of homeostasis protection in multiple organ failure syndrome // Academic Journal of Western Siberia, 2013. T. 9. № 1. C. 31-32.
35. Khan A., Kurbanov F., Tanaka Y. et al. Epidemiological and clinical evaluation of hepatitis B, hepatitis C, and delta hepatitis viruses in Tajikistan. J Med Virol 2008; 80(2):268-76.
36. Kos A., Dijkema R., Arnberg A.C., Van der Meide P.H., Schellekens H. The hepatitis delta (delta) virus possesses a circular RNA. Nature, 1986. Vol. 323. P. 558-60.
37. Khavkina D.A., Yarmukhamedova N. A. Infectious safety in the context of the Covid-19 pandemic: interstate experience of interaction // Turkish Journal of Physiotherapy and Rehabilitation, 2020. T. 32. C. 2.
38. Magnius I., Taylor J., Mason W.S. et al. Ictv Report Consortium. ICTV Virus Taxonomy Profile: Deltavirus, J Gen Virol., 2018. Vol. 99. 1565.
39. Mansour W. et al. Impact of hepatitis B and Delta viruses coinfection on liver disease in Mauritania. Poster for EASL monoconference, Istanbul, Turkey, 2010.
40. Nwokediuko S.C., Ijeoma U. Seroprevalence of antibody to HDV in Nigerians with hepatitis B virus-related liver diseases. Niger J Clin Pract 2009;12(4):439-42.
41. Rehak V. Устное выступление на моноконференции EASL "Гепатит дельта", Стамбул, Турция, 24-26.09.2010.
42. Rizaev J.A., Rizaev E.A., Akhmadaliev N.N. Current View of the Problem: A New Approach to Covid-19 Treatment // Indian Journal of Forensic Medicine & Toxicology, 2020. Т. 14. № 4.
43. Rizayev J.A., Khudanov B.O. Primary prevention of dental caries in children // Belt&Road Joint Development Forum in Dentistry/Stomatology, 2017. С. 41-43.
44. Rizzetto M., Bonino F., Diana S. et al. Prognostic significance of in-vitro complement fixation inliver biopsy specimens from patients with acute viral hepatitis type B. Lancet., 1976. Vol. 2. P. 436-8.
45. Rizzetto M., Purcell R.H., Gerin J.L. Epidemiology of HBV-associated delta agent: geographical distribution of anti-delta and prevalence in polytransfused HBsAg carriers. Lancet (London, England), 1980. Vol. 1. P.1215-8.
46. Romeo R., Del Ninno E, Rumi M. et al. A 28-year study of the course of hepatitis A infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology., 2009. Vol. 136. P. 1629-1638.
47. Roshandel G., Semnani S., Abdolahi N. et al. Prevalence of hepatitis D virus infection in HBsAg positive subjects in Iran. Pak J Biol Sci 2007; 10(10):1751-4.
48. Salehi-Ashtiani K., LuptakA., LitovchickA., Szostak J.W. A genomewide search for ribozymes reveals an HDV-like sequence in the human CPEB3 gene. Science. 2006. Vol. 313. P. 1788-92.
49. Servant-Delmas A., Le Gal F., Gallian P., Gordien E., Laperche S. Increasing prevalence of HDV/HBV infection over 15 years in France. J Clin Virol of Publ Pan Am Soc Clin Virol., 2014. Vol. 59. P. 126-128.
50. Shamsiyev A., Davlatov S. A differentiated approach to the treatment of patients with acute cholangitis //International Journal of Medical and Health Research. - 2017. - С. 80-83.
51. Smedile A., Verme G., Cargnel A. et al. Influence of delta infection on severity of hepatitis B. Lancet 1982. - 320:945-947.
52. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Dalekos G. et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for Hepatitis delta. N.Engl. J.Med., 2011. Vol. 364. P. 322-331.
53. Yarmukhamedova N.A. et al. Functional changes in the cardiovascular system in patients with chronic forms of brucellosis." //Achievements of science and education, 2020. № 4. С. 58.
54. Yurdaydin C., Bozkaya H., Onder F.O. et al. Treatment of chronic delto hepatitis with lamivudinp vs lamivudine + interferon vs interferon. J Viral Hepat., 2008. Vol. 15. P. 314-321.
