Вирусная инфекция среди причин мертворожаения по материалам аутопсии и вирусологических исследований Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальные статьи

Вирусная инфекция среди причин мертборожаения по материалам аутопсии и вирусологических исследований

Л. Л. НисЕвич1, А. Г. Таааааев2, Л. Н. Кдск3, А. А. Алиева4, А. А. Куш4, Т. С. Парсегова2, В. Л. Фомина3, Т. Н. Коноплева1

Научный центр здоровья детей РАМН1,

Российский государственный медицинский университет им. Н. И. ПироговА2, МорозовскАя детская городская клиническая больница3, НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, Москва4

Представлены результаты вирусологического исследования материалов аутопсии 314 плодов и умерших в течение первых суток жизни новорожденных, а также 175 последов (95 994 исследования). В качестве основного, сопутствующего или конкурирующего заболевания в 75% выявлены признаки ВУИ и/или ВПР. Поражение плаценты и пуповины отмечено в 100% случаев. Остро текущая инфекционная болезнь плода является одной из частых причин преждевременных родов и антенатальной асфиксии. Формирование ВПР в большинстве случаев не препятствует продолжению беременности. Предрасполагающими факторами мертворождения являются ухудшающееся состояние здоровья женщин, ОАГА и отягощенный соматический анамнез, значительная инфицированность женщин.

Ключевые слова: плод, умерший новорожденный, внутриутробная инфекция, ВПР, плацента, диагностика

Virus Infection among the Causes of Stillbirth According to Materials of Autopsy and Virologic Studies

L. L. Nisevich1, A. G. Talalaev2, L. N. Kask3, A. A. Adieva4, A. A. Kushch4, T. S. Parsegova2, V. L. Fomina3, T. N. Konopleva1

Scientific Center of Children's Heaun of Russian Academy of MedicaL Sciences1,

Russian State Medical University named after N. I. Pirogov2, Morozov Children's City Clinical Hospital3,

Research Institute of Virology named after D. I. Ivanovsky of Russian Acadeimy of Medical Sciences4, Moscow

The results of virologic study of autopsy materials of 314 fetuses and children who died within 24 hours after birth as well as 175 placentae studies (95994 studies) are presented in the article. Intrauterine infections and/or intrauterine developmental defects were identified as the main, concurrent or competing disease in 75% of cases. An acute infectious disease of fetus is a frequent reason of preterm birth and antenatal asphyxia. Formation of intrauterine developmental defects in the majority of cases doesn't impede continuation of pregnancy. Predisposing factors of stillbirth are worsening of women's health, burdened obstetrical and gynecologic medical history , burdened somatic anamnestic record, considerable contamination of women.

Key words: fetus, dead newborn baby, intrauterine infection, intrauterine developmental defects, placenta, diagnostics

Контактная информация: Нисевич Лика Львовна — д.м.н., сологии НЦЗД РАМН; Москва, Ломоносовский проспект

УДК 616.9:618.53

Несмотря на достигнутые успехи по обследованию и оказанию медицинской помощи женщинам во время беременности и родов, сохраняется довольно высокий уровень мертворождений (асфиксия в родах или незадолго до начала родовой деятельности) и смерти новорожденных в течение первых суток жизни. В большинстве случаев за такими диагнозами, как интранатальная асфиксия, тяжелая внутриутробная гипоксия, родовая травма, часто скрывается инфекционная патология. По данным ряда авторов, среди причин мертворождений и смерти новорожденных в раннем неонатальном периоде ведущее значение принадлежит внутриутробной вирусной инфекции [1—3]. Большая часть инфекционных заболеваний беременных протекает в виде бессимптомного вирусоносительства, реже — в виде субклинической или инаппарантной хронической инфекции, что затрудняет диагностику внутриутробной инфекции (ВУИ) в антенатальном периоде. Надежных методов пренатальной диагностики ВУИ не существует. Проведение амниоцентеза для подтверждения внутриутробной инфекции, используемое некоторыми исследователями [4], — небезопасный

проф., гл. н. с. лаборатории экспериментальной иммунологии и виру-дом 2/62; т. (499) 134-03-50

для плода метод, и рекомендовать его в целях пренатальной диагностики можно лишь в единичных случаях. ВУИ при жизни в раннем неонатальном периоде диагностируется с большим трудом, а вирусологическое исследование материалов аутопсии умерших новорожденных проводится не всегда. Выявление признаков инфицирования в тканях и органах детей, умерших на первом году жизни, может быть следствием как обострения внутриутробной персистирующей инфекции, так и следствием постнаталь-ного инфицирования. Обнаружение возбудителей в тканях плодов (мертворожденных) и новорожденных, проживших от нескольких минут до 24 часов, наиболее вероятно свидетельствует о внутриутробном инфицировании.

Целью исследования явилось установление роли ВУИ и ВПР среди причин мертворождения и смерти новорожденных в течение первых суток жизни по материалам аутопсии и вирусологических исследований.

Материалы и методы исследования

Проведено патологоанатомическое и вирусологическое исследование отпечатков органов, получен-

ных от 1 64 плодов (мертворожденных) и 150 новорожденных, проживших от нескольких минут до 24 часов и 175 последов (всего 98 994 исследования); проведен анализ анамнестических данных матерей плодов и умерших новорожденных. Патологоанатомические исследования проводились в прозектуре Морозовской детской городской клинической больницы (Москва) сотрудниками патологоанатомического отделения и сотрудниками кафедры патологической анатомии РГМУ им. Н. И. Пирогова. Вирусологические исследования выполняли в лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии Научного центра здоровья детей РАМН и в НИИ вирусологии РАМН. Отпечатки органов исследовали в реакции иммунофлу-оресценции (РИФ) с использованием сывороточных антител, специфичных к широкому набору антигенов вирусов: краснухи, ВПГ, ЦМВ, гриппа H1N1, В, парагриппозных вирусов 1—3 серотипов (один пул), аденовирусов 10 наиболее распространенных серотипов (3 пула), РС-вируса, Mycoplasma pneumoniae и Clamydiae pneumoniae фирмы Dako Cytomation; энтеровирусов Коксаки А 23 типов (5 пулов), Коксаки В шести типов (1 пул), энтеровирусов 68—71 типов (1 пул); в ряде случаев — ECHO-вирусов 35 типов (5 пулов). С июня 2008 г. энтеровирусы различных серотипов объединяли в пулы в соответствии с новой версией классификации [5], по которой представители рода энтеровирусов, входящих в семейство Picornaviridae (кроме вирусов полиомиелита) подразделяют на четыре вида: А, В, С, D. Антимышиные и антикроличьи сыворотки, меченные ФИТЦ, получали из НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи. В 147 материалах аутопсии различные маркеры ЦМВ и ВПГ выявляли тремя методами: РИФ, быстрый культуральный метод (БКМ), ПЦР и ПЦР in situ. Для БКМ использовали клеточные культуры диплоидных фибробластов человека (ФЛЭЧ) и клетки Vero. Выделение ДНК ВПГ и ЦМВ в real-time ПЦР производили с помощью четырех сертифицированных коммерческих наборов двух фирм: «ДНК-сорб-А-М», ДНК-сорб-В», ДНК-сорб-С» и OOO НПФ «Гентех» и ФГУН ЦНИИЭ Рос-потребнадзора согласно инструкции фирмы производителя. Проведена статистическая обработка результатов.

Результаты и их обсуждение

При изучении перинатальных факторов риска инфицирования плода на основании анамнестических данных матерей 658 умерших от 0 до года, мы показали, что у 65% матерей имеет место отягощенный соматиче-

ский анамнез, у подавляющего большинства — ОАГА. Многие не проходили предгравидарную подготовку, не обследовались и не лечились до беременности. Большинство женщин являлись носителями различных вирусных и бактериальных инфекций, передаваемых половым путем, но во время беременности многие не получали соответствующего лечения. Настоящая беременность и роды независимо от возраста у 97% протекали с различными осложнениями, которые могли стать причиной острой или хронической гипоксии плода [6]. По сравнению с исследованием, проведенным по данным той же прозектуры несколько лет назад [7], отмечено значительное ухудшение состояния здоровья женщин за последние 15 лет. Анализ анамнестических данных матерей 314 плодов и умерших в течение первых суток жизни новорожденных не внес существенных корректив в сделанные ранее выводы. Состояние здоровья женщин репродуктивного возраста в нашей стране постоянно ухудшается.

Современные технологии, используемые в последние годы, позволяют пролонгировать беременность до 38— 40 недель даже при угрозе прерывания на протяжении всей беременности. Из 314 плодов и умерших новорожденных 197 родились в срок (62,7%), а 117 (37,3%) — преждевременно (р < 0,001). Представляют интерес данные соотношения доношенных и недоношенных, обследованных нами до и после 2000 года (табл. 1).

Анализ показал, что до 2000 года среди обследованных нами плодов и умерших новорожденных, преобладали недоношенные, а после 2000 года — доношенные. Было отмечено, что почти в 2 раза снизилось количество недоношенных с малой массой тела и почти в 3 раза — количество плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела. Это, безусловно, положительная тенденция, хотя не исключено, что такое различие в соотношении доношенных и недоношенных, обследованных нами до и после 2000 года, могло быть обусловлено случайным подбором именно доношенных, материалы аутопсии от которых посылались на вирусологическое исследование (смерть доношенного плода во время родов или новорожденного в первые сутки жизни нередко является причиной судебных разбирательств). Однако, как показал анализ среди новорожденных, умерших в позднем неонатальном периоде и на первом году жизни, также преобладали доношенные. Важно отметить, что среди доношенных, обследованных после 2000 года, в

Таблица 1. Соотношение доношенных и недоношенных плодов и умерших новорожденных до и после 2000 года

До 2000 года После 2000 года

Доношенные, абс. (Р) Недоношенные, абс. (Р) Всего n Доношенные, абс. (Р) Недоношенные, абс. (Р) Всего n

24 (25,8%)* 69 (74,2%)* 93 173 (78,3%)* 48 (21,7%)* 221

В том числе морфологически незрелых 11 (45,8%)** В том числе морфологически незрелых 119 (68,8%)**

* - p < 0,001; ** - p < 0,05

Таблица 2. Количество недоношенных в различных возрастных группах матерей

Возраст матерей До 20 лет п = 26 До 30 лет п = 203 Старше 30 лет п = 85

Количество недоношенных в группе п = 20 76,9% ± 8,3 п = 59 27,6% ± 3,3** п = 41 48,2% ± 5,8*

* - р < 0,01; **-р < 0,001

Таблица 3. Наиболее часто встречающаяся патология плаценты и пуповины

Патология Доношенные п = 138 Недоношенные п = 37 Всего п = 175

Абсолютно короткая, длинная, извитая, тощая пуповина 36 (26,1%) 7(18,9%) 43 (24,6%)

Эксцентричное, низкое, краевое, оболочечное крепление пуповины 18 (13%)* 16 (43,2%)* 34 (19,4%)

Отслойка плаценты 4 (2,9%) ** 7 (18,9%)** 11 (6,3%)

Гипоплазия 77 (55,8%) 19 (51,4%) 96 (54,9%)

Незрелость (в том числе патологическая) 73 (52,9%) 65/73(89%) 14 (37,8%) 13/14(92,8%) 87 (49,7%) 78/87 (89,6%)

ХФПН 47 (34,1%) 12 (32,4%) 59 (33,7%)

Кровоизлияния и гематомы 42 (30,4%) 10 (27%) 52 (29,7%)

Хроническая плацентарная гипертензия 17 (12,3%) 3 (8,1%) 20 (11,4%))

Ишемические псевдоинфаркты 13 (9,4%) 7 (18,9%) 20 (11,4%)

Фибриноидные некрозы в ворсах 38 (27,5%) 12 (32,4%) 50 (28,6%)

Повышенное накопление фибриноидных депозитов 13 (9,4%) 3 (8,1%) 16 (9,1%)

Пролиферация синцитиотрофобласта с образован. синцитиальных почек 27 (19,6%) 4 (10,8%) 31 (17,7%)

Истинный или ложный узел на пуповине 7 (5,1%)*** 7 (18,9%)*** 14 (8,0%)

Гипоплазия мышечного слоя вены пуповины 10 (7,2%) 2 (5,4%) 12(6,9%)

Варикозное расширение вены пуповины 11 (7,97%) 1 (2,7%) 12 (6,9%)

Склерозирование, облитерация ворсин 9 (6,5%) 5 (13,5%) 14 (8%)

Афункциональные зоны 11 (7,97%) 1 (2,7%) 12 (6,9%)

Очаги дистрофического обызвествления 17 (12,3%)** 1 (2,7)** 18 (10,2%)

Тромбоз вены пуповины 19 (13,8%) 4 (10,8%) 23 (13,1%)

Базальный и париетальный децидуит 65 (47,1) 14 (37,8%) 79 (45,1%)

Хориоамнионит 53 (38,3%) 12 (32,4%) 67 (38,3%)

Интервиллузит 18 (13%) 5 (13,5%) 23 (13,1%)

Фуникулит 25 (18,1%) 4 (10,8%) 29 (16,6%)

Флебит пупочной вены 21 (15,2%)*** 2 (5,4%)*** 23 (13,1%)

Артериит 16 (11,6%)** 1 (2,7%)** 17 (9,7%)

Мембранит 9 (6,5%) 2 (5,4%) 11 (7,97%)

Васкулит 11 (7,97%) 3 (8,1%) 14 (8%)

Циркуляторные нарушения 21 (15,2%) 4 (10,8) 25 (14,3%)

* — р < 0,001; ** — р < 0,02; ***— р < 0,05

1,5 раза достоверно увеличилось количество плодов с признаками морфологической незрелости.

Интересными оказались данные относительно распределения доношенных и недоношенных в различных возрастных группах матерей (табл. 2). Наибольшее количество недоношенных (76,9%) родилось у молодых матерей и почти в половине случаев (48,2%) — в группе женщин старшего возраста. По-видимому, возраст матерей до 20 лет и старше 30 лет является одним из факторов риска преждевременных родов.

В основе многих патологических состояний плода лежат изменения в плаценте, которые ведут к нарушению

газообмена плода и его гипоксии, что в свою очередь отражается на его внутриутробном развитии. Острая гипоксия плода, возникающая в результате внезапного нарушения плацентарного кровообращения, значительно более редкое явление, чем хроническое кислородное голодание на протяжении всего внутриутробного периода. Хроническое кислородное голодание наблюдается при любой патологии беременности, а в нашем исследовании различные осложнения во время беременности и родов имели место практически во всех случаях. В условиях гипоксии повышается вероятность реактивации хронической инфекции матери. Вместе с тем, вирусы сами

могут индуцировать гипоксические состояния. Таким образом, возникает замкнутый порочный круг: чем более выражена гипоксия, тем выше активность инфекции у матери, и наоборот. Все это способствует возникновению иммунопатологического процесса, который сопровождается болезнью, а в ряде случаев — смертью плода и новорожденного. При гистологическом исследовании последов различная патология в плаценте и/или в пуповине была обнаружена в 100% случаев (табл. 3).

При гистологическом исследовании наиболее часто выявлялись: гипоплазия плаценты и морфологическая незрелость, как правило, патологическая (преимущественно в виде диссоциированного развития котиледонов); ХФПН; геморрагические нарушения в виде кровоизлияний и гематом; и другая патология. В большинстве случаев существенных различий в частоте выявления патологических изменений в плаценте при преждевременных родах и родах в срок не было выявлено. Но при преждевременных родах значительно чаще определялось эксцентричное, низкое, краевое, оболочечное прикрепление пуповины, отслойка плаценты, истинный или ложный узел на пуповине. У доношенных значительно чаще обнаруживали очаги дистрофического обызвествления, а также артериит и флебит.

В плацентах были выявлены воспалительные изменения вирусного и бактериального происхождения. Наиболее часто встречались базальный и париетальный децидуит (45,1%) и хориоамнионит (38,3%). Некротические изменения возникали при инфицировании плаценты вирусами (краснухи, герпеса, цитомегалии) и бактериями. Плацента может поражаться как гематогенным путем вирусами, так при наличии вагиноза — восходящим путем, бактериями. Некоторые вирусы (ВПГ, ЦМВ) могут инфицировать плаценту как гематогенным, так и восходящим путем. В связи с тем, что эмбриональные ткани имеют высокий уровень обменных процессов и являются пермиссивными для большинства вирусов, плацента человека проницаема практически для всех известных в настоящее время вирусов. Инфицирование плаценты не всегда сопровождается инфицированием плода, но не известен ни один вирус, который инфицировал бы плаценту, но не инфицировал плод. В отпечатках плацент обнаруживали антигены различных вирусов, как правило, в ассоциациях. Чаще всего выявлялись антигены энтеровирусов. При параллельном исследовании отпечатков органов умерших и плацент частота совпадения выявления одних и тех же возбудителей составила 70%. По мнению Ozono K. S. et al. [8] выявление ДНК или антигенов возбудителей в плаценте является достаточно серьезным доказательством внутриутробного инфицирования.

Среди основных клинических диагнозов в направлениях на аутопсию были асфиксия плода, тяжелая гипоксия новорожденного или самопроизвольное прерывание беременности. У доношенных мертворожденных в 92,3% диагностировали интранатальную асфиксию плода во время родов, а в 7,6% — антенатальную асфиксию (p < 0,001). У недоношенных мертворожденных диагностировали как асфиксию во время родов (56,6%), так и антенатальную

асфиксию (43,4%). По сравнению с доношенными антенатальная асфиксия у недоношенных наблюдалась в 5,6 раз достоверно чаще (р < 0,001).

В последние годы были значительно расширены показания для оперативного вмешательства. Среди обследованных нами плодов и умерших новорожденных до 2000 года Кесарево сечение выполняли в 12,9% случаев, а после 2000 года — в 29,4%, то есть в 2,3 раза чаще (р < 0,001). И если при доношенной беременности количество оперативных вмешательств после 2000 года увеличилось незначительно (с 20,8% до 2000 года до 27,7% после 2000 года), то в случаях преждевременных родов относительное количество оперативных вмешательств после 2000 года существенно возросло: с 10,1 до 35,4% (р < <0,01). Вероятно, это связано с тем, что до 2000 года среди обследованных значительно чаще регистрировалось самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках и рождение детей с малой и экстремально низкой массой тела. После 2000 года преждевременные роды отмечались на более поздних сроках. Известно, что дети, рожденные посредством Кесарева сечения, по совокупности сочетанных осложнений в пери- и неонатальном периодах имеют более высокий риск развития неврологической патологии, болезней органов дыхания, аллергических болезней, которые отличаются более тяжелым течением [9].

Асфиксия плода в ряде случаев возникала в результате неправильного ведения родов, либо оперативное вмешательство проводилось не всегда своевременно. Так в 57,8% у женщин во время родов был отмечен длительный безводный промежуток (от 7 часов до нескольких суток!). В 9 случаях непосредственной причиной интранатальной асфиксии плода было заболевание гриппом или тяжелой формой ОРВИ за несколько дней до родов или во время родов. Имеются данные [10], что грипп, перенесенный во время беременности в различные сроки, в большинстве случаев приводит к преждевременным родам. При этом в трети случаев имеет место анте/интранатальная смерть плода и новорожденного, в двух третях случаев дети умирают в течение первых пяти суток после рождения. Мы полагаем, что грипп и ОРЗ у беременных в большинстве случаев являются разрешающими факторами танатогенеза, а не основной причиной, так как после проведения лабораторных исследований почти в 80% случаев в качестве основного, конкурирующего, сопутствующего или фонового заболевания была диагностирована врожденная генерализованная вирусная инфекция и/или ВПР, эмбриофетодисп-лазии (ЭФД), стигмы дизэмбриогенеза. Необходимо отметить, что более трети ВПР (37%), в том числе несовместимых с жизнью, было выявлено только при аутопсии, но не диагностировано во время беременности. Это свидетельствует о невысокой квалификации специалистов.

ВПР выявляли в 1,5 раза чаще у доношенных по сравнению с недоношенными (25,4 и 15,9%; р < 0,05). Имеются данные [11], что частота выявления ВПР у недоношенных детей в 3—4 раза выше, чем у доношенных. Автор считает, что формирование ВПР, невынашивание беременности и преждевременные роды тесно связаны между со-

Таблица 4. Выявление антигенов энтеровирусов при использовании различных версий классификации

Контингент обследованных Прежняя версия классификации Последняя версия классификации

Один из типов энтеровирусов 2 и более типов Один из видов энтеровирусов 2 и более видов

Плоды и умершие новорожденные 75% 67% 40,1%* 22,9%*

Взрослые (беременные, небеременные, мужчины) 97% 77% 47,8%* 36,2%*

*- р < 0,001

бой и имеют единый патогенез. Данные, полученные нами, оказались более созвучными результатам мониторингового исследования А. Я. Лещенко и соавт. [12], показавших, что ВПР имеют минимальный удельный вес в перинатальной смертности в обеих составляющих: при мертворожде-нии и ранней неонатальной летальности. Очевидно, что формирование аномалий развития далеко не всегда является причиной прерывания беременности.

ВУИ диагностировали значительно чаще у недоношенных по сравнению с доношенными (68,1 и 49,7%; р< 0,001). В 95,5% у доношенных и у 76,7% недоношенных ВУИ имела хроническое течение: наряду с признаками текущего инфекционного процесса у умерших обнаруживали множественные ВПР, стигмы дизэмбриогенеза и ЭФД (гипоплазия сердца, почек, аорты; микрополигирия, микро-кардия, микрорения, глиоз вещества головного мозга, фиброэластоз эндокарда предсердий, миксоматозные разрастания на створках атриовентрикулярных клапанов, преждевременное закрытие овального окна, диспла-зия створок клапанов и др.), свидетельствующие о длительном персистирующем характере ВУИ.

Только остро текущее инфекционное заболевание, протекающее в виде энцефалита, миокардита, гепатита, нефрита, пневмонии — более редкое явление, и суммарно было диагностировано в 14,4% от общего числа случаев ВУИ. У недоношенных плодов и умерших новорожденных признаки остро текущей ВУИ выявляли значительно чаще (23,3%), чем у доношенных (4,5%; р < 0,001). Именно остро текущая инфекционная болезнь плода и явилась одной из наиболее частых причин самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов и антенатальной асфиксии плода. Родовая травма у 12 плодов (3,8%) ни в одном случае не была единственной причиной смерти.

Одним из косвенных показателей внутриутробного инфицирования служат различные патологические изменения в тимусе. Генетически детерминированные изменения в тимусе встречаются относительно редко. Как правило изменения в тимусе являются следствием антенатальной гипоксии и антигенного воздействия, которые на ранних сроках вызывают нарушение формирования, остановку развития, преждевременный жировой метаморфоз тимуса, отсутствие деления на корковый и мозговой слои, акцидентальную трансформацию и др. При исследовании отпечатков тимуса 80 умерших в 40 из них в РИФ были обнаружены антигены различных вирусов. При этом в пяти случаях ЦМВИ была подтверждена при

исследовании методом ПЦР и БКМ. У доношенных патологические изменения в тимусе выявлялись в 1,4 раза чаще, чем у недоношенных (63,6 и 46,2%; р < 0,01), что свидетельствует о более длительной антигенной стимуляции и гипоксии [2].

По характеру выявленных ВПР и ЭФД можно предположить, что имело место одновременное или последовательное инфицирование различными возбудителями в разные сроки гестации. Смешанное внутриутробное инфицирование было обнаружено в 85% случаев. При этом в большинстве случаев одним из компонентов смешанной вирусной инфекции был один или несколько серовариан-тов энтеровирусов.

В 90-е годы в литературе обсуждался вопрос о ведущей роли в патологии новорожденных хронической (персис-тентной) формы энтеровирусной инфекции, и ее обострении во время беременности [13]. К факторам риска вертикальной передачи энтеровирусов плоду авторы отнесли все известные хронические болезни человека и их обострение во время беременности, указания в акушерском анамнезе на мертворождения, угрозу и прерывание беременности, гестоз, преэклампсию, нефропатию, смерть детей в неонатальном периоде и т. д. Однако вышеперечисленные факторы наблюдаются и при ВУИ иной этиологии. По нашим данным [14], различные серотипы энтеровиру-сов обнаруживаются практически с одинаковой частотой у плодов; умерших новорожденных; детей, умерших на первом году жизни и в более позднем возрасте, а также у беременных и небеременных женщин, мужчин и у практически здоровых детей 3—14 лет (75—97%). При этом в 67— 77% выявляется по 2 и более различных серотипов энтеровирусов. По нашему мнению это связано с большим количеством энтеровирусов, с их широким распространением в популяции, с большим количеством бессимптомных носителей, с перекрестными реакциями между различными типами. В связи с этим ведущая роль хронической энтеровирус-ной инфекции в перинатальной патологии была поставлена под сомнение. При этом мы не исключали роль острой энтеровирусной инфекции.

В соответствии с последней версией классификации, основанной на молекулярно-биологических характеристиках вирусов и их филогенетических взаимоотношениях, проведено исследование 380 органов от 120 плодов и клеток осадка мочи 930 беременных, небеременных женщин и мужчин (табл. 4). Мы отметили существенное снижение как частоты выявления хотя бы одного из видов энтеро-вирусов у умерших и взрослых, так и частоты обнаружения

микст инфекции. Полученные данные свидетельствуют о снижении числа перекрестных реакций. Практически одинаковая частота обнаружения энтеровирусов у умерших и у взрослых свидетельствует об относительной адаптации человека к этим возбудителям. По-видимому, энтеровиру-сы являются одним кофакторов смешанной ВУИ у плодов, но их ведущая роль в перинатальной патологии по-прежнему остается не доказанной.

Наибольшее число случаев врожденной краснухи у плодов и умерших новорожденных (43%) мы диагностировали в конце 90-х годов, когда заболеваемость краснухой возросла более чем в 2 раза. К этому времени подросли девочки, не посещавшие детские дошкольные учреждения, серонегативные, высоко восприимчивые к краснухе. После начала массовой вакцинации против краснухи показатели заболеваемости в России снизились в 15,3 раза [15]. С 2003 года при исследовании материалов аутопсии мы диагностировали не более 6% случаев врожденной краснухи в год, а в последние три года выявляем лишь единичные случаи врожденной рубеолярной эмбриофетопатии.

В 5—6% мы диагностировали случаи врожденной пневмонии микоплазменной или хламидийной этиологии, однако ни в одном случае не была диагностирована генерализованная микоплазменная или хламидийная инфекция.

Среди неуправляемых инфекций в последнее время особое внимание уделяют герпесвирусным инфекциям, частота обнаружения которых не имеет тенденции к снижению как в нашей стране, так и за рубежом [16, 17]. При исследовании 147 материалов аутопсии от 47 плодов [18] мы показали, что в тканях органов выявляются антигены ЦМВ и ВПГ (РНИФ), ДНК (ПЦР и ПЦР in situ), а также инфекционно активные ЦМВ и ВПГ (БКМ). Если считать инфицированным плод при положительном результате хотя бы одним из трех методов в любом органе, то частота выявления маркеров ВПГ составила 41,9%, а маркеров ЦМВ — 35,4%. В 45,4% случаев одновременно определялись маркеры ВПГ и ЦМВ. Н. Ю. Владимирова и соавт.[19] выявляли маркеры герпес вирусов в материалах аутопсии в 75—80%. По мнению Н. Н. Володина [1], ВУИ, обусловленные ЦМВ и ВПГ, являются ведущей причиной перинатальной патологии и смерти новорожденных.

Частое обнаружение маркеров ЦМВ и ВПГ в материалах аутопсии позволяет высказать следующее соображение. Многочисленные исследования по обнаружению IgG-антител к ЦМВ и ВПГ свидетельствуют о том, что 80—95% женщин инфицированы этими возбудителями (выявляются IgG антитела). В странах Европы количество сероположительных в 2 раза меньше. Риск инфицировании плода ЦМВ считается значительным при первичном инфицировании женщины во время беременности, а при реактивированных или хронических формах ЦМВ вероятность инфицирования плода не превышает 2—5%. Несмотря на то, что группа риска женщин по инфицированию плода ЦМВ и ВПГ не превышает 15%, в России традиционно отмечается более высокая частота врожденных герпетических инфекций по сравнению с данными зарубежных авторов. По-видимому, в ряде случаев при ис-

пользовании поликлональных сывороток имеет место гипердиагностика этих инфекций. Из трех известных штаммов ЦМВ наиболее распространенным является штамм Davis, поэтому нельзя исключить вероятность суперинфицирования штаммами AD-169или Kerr. Кроме того, необходимо учитывать ряд факторов: осложненное течение беременности, способствующее активации хронической инфекции у матери и несостоятельность плацентарного барьера. В условиях физиологической иммуносупрессии при недостаточно высоком уровне протективных IgG-ан-тител инфицирование плода и при реактивированной или хронической формах ЦМВ инфекции в нашей стране может возникать значительно чаще, чем это предполагалось до настоящего времени. Частое выявление маркеров ВПГ в материалах аутопсии плодов и умерших новорожденных, у которых диагностированы ВПР, свидетельствует о том, что инфицирование плода ВПГ может происходить не только при прохождении по родовым путям (преимущественный путь инфицирования), но часто и в эмбриональном или раннем фетальном периоде с формированием ВПР и эмбриофетодисплазий.

Заключение

Таким образом, одной из частых причин антенатальной асфиксии плода и преждевременных родов является остро текущая генерализованная ВУИ. ВПР чаще выявляются у доношенных, и формирование ВПР в большинстве случаев не препятствует продолжению беременности. При всех случаях мертворождения отмечено поражение плаценты и пуповины. Существенное значение в мертворожде-нии и смерти новорожденных в течение первых суток жизни имеет ухудшающееся состояние здоровья женщин и значительная инфицированность вирусами и бактериями; отсутствие предгравидарной подготовки и полноценного обследования до наступления беременности; отягощенный соматический и ОАГА; осложненное течение беременности и родов; хроническая гипоксия, на фоне которой повышается риск инфицирования плода; в ряде случаев — недостаточно высокая квалификация специалистов.

Литература:

1. Володин Н.Н. Перинатология. Исторические вехи, перспективы развития. Актовая речь // Вопр. практ. педиатрии. — 2006. — 3 (1). — С. 5—24.

2. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г. Основные причины смерти новорожденных // В кн.: Руководство по педиатрии. Неонатология. — М., 2006. — С. 463.

3. Symptomatic cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality / S.B. Boppana et al. // Pediatr. Inf. Dis. J. —1988. — 3. — P. 93—99.

4. Polymerase chain reaction for prenatal diagnosis of congenital human cytomegalovirus infection / M.G. Revello et al. // J. Med. Virol. — 1995. — 47 (4). — P. 462—466.

5. Демина А.В. Энтеровирусы человека. Ч.1: История открытия, таксономия генома, эпидемиология // Бюллетень СО РАМН. — 2008. —№ 1. — С. 92—100.

6. Перинатальные факторы риска инфицирования плода, патологии и смерти в перинатальном и младенческом возрасте / Л.Л. Нисевич и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. — 2007. — 6 (4). — С. 13 — 17.

7. Талалаев А.Г., Самсыгина Г.А. Перспективы снижения перинатальной и младенческой смертности // Педиатрия. — 1992. — 1. — С. 7—10.

8. Diagnosis of congenital cytomegalovirus infection by examination of placenta and in situ hybridization / K.S. Ozono et al. // Pediatr. Pathology and Laboratory Medicine. — 1997. — 17 (2). — P. 249—258.

9. Кравченко В.П. Сравнительная оценка развития детей, рожденных с помощью Кесарева сечения и путем естественных родов // Педиатрическая фармакология. — 2009. — 6 (1). — С. 99.

10. Клинико-морфологические аспекты гриппозной инфекции у плодов и новорожденных / В.Н. Кузьмин, В.С. Музыкантова, Т.С. Семенова, И.А. Долгополова // Совр. пробл. педиатрии. Мат. VIII съезда педиатров России. — 1998. — С. 37.

11.Минков И.П. Роль врожденных пороков развития в патологии детского возраста: Автореф. дис. ... д.м.н. — Киев, 1 992. — 41 с.

12. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных в крупном промышленном городе / Я.А. Лещенко и др. // Педиатрия. — 2001. — № 3. — С. 77—81.

13. Патология матери, ребенка и плода, связанная с вирулентными энтеровирусами, передающимся вертикально / Л.С. Лозовская и др. // Педиатрия. — 1988. — № 4. — С. 11 — 16.

14. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мерт-ворождении, перинатальной и младенческой смерти / Л.Л. Ни-севич и др. // Педиатрия. — 1999. — № 1. — С. 1—8.

15. Айдыралиева Ч.К. Программа элиминации кори и краснухи и профилактики врожденной краснушной инфекции в Европейском регионе ВОЗ // Педиатрическая фармакология. — 2009. — № 2. — С. 7.

16. Кистенева Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция как проблема перинатальной патологии: классификация, клинические проявления, дифференциальный диагноз, лечение, профилактика // Росс. вестник перинатологии и педиатрии. — 2003. — № 5. — С. 51—56.

17. Malm G., Engman M.L. Congeital cytomegalovirus infections // Semin. Fatal Neonatal Med. — 2007. — 12 (3). — P. 154—159.

18. Полимеразная цепная реакция in situ для выявления ДНК вирусов простого герпеса и цитомегаловируса в материалах аутопсии плодов и умерших новорожденных / А.А. Адиева и др. // Вопр. диагностики в педиатрии. — 2010. — Т. 2,№ 2. — С. 20—25.

19. Владимирова Н.Ю. Эпидемиологические аспекты репродуктивных потерь /Н.Ю. Владимирова, Е.Б. Наговицина, А.П. Сятковская / / Проблемы репродукции. — 2001. — Т. 7, № 3. — С. 54—57.

ПАНДЕМИЧЕСКИЙ И СЕЗОННЫЙ ГРИПП А H1N1 У ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ

Е. А. ДондурЕй1, Л. В. Осидак1, В. В. Гончар1, В. Ф. Суховецкая1, Н. И. Коновалова1, М. М. Писарева1, М. П. Грудинин1, С. И. Минченко2, Л. Н. Гладченко2

Научно-исследовательский институт гриппа Северо-Западного отделения РАМН1, Детская городская клиническая больница № 5 им. Н. Ф. Филатова2, Санкт-Петербург

Проведен ретроспективный анализ 147 историй болезней детей, госпитализированных в стационар с подтвержденным гриппом А H1N1v и 94 — с сезонным гриппом А H1N1 (2006—2008 гг.). В детском стационаре Санкт-Петербурга наблюдался 3-х недельный пик госпитализации пациентов с пандемическим гриппом (ноябрь) с преобладанием детей из организованных коллективов. По сравнению с сезонным, при пандемическом гриппе отмечено преобладание детей из старших возрастных групп мужского пола, более частое развитие гриппа у пациентов с неосложненным преморбидным фоном, большая тропность вируса к нижним дыхательным путям (особенно у пациентов дошкольного возраста), а также необходимость проведения интенсивной терапии у половины пациентов с тяжелым течением заболевания, основной причиной которого была пневмония. Симптомы ЖК дисфункции регистрировались у каждого 3—5 пациента во всех возрастных группах при любом гриппе.

Меньшая вовлеченность в эпидемический процесс детей дошкольного и младшего возраста может стать причиной большого числа тяжелых случаев заболевания в данной возрастной группе во время второй волны, поэтому неотъемлемыми звеньями подготовки к ней являются своевременная вакцинация групп риска и оснащение стационаров необходимым оборудованием для ОРИТ и медикаментами.

Ключевые слова: пандемия, грипп, дети, лечение, профилактика

Pandemic and Seasonal. InfLuenza A H1N1 in Hosprrauzed ChiLdreN

E. A. DONDUREY1, L. V. OSIDAK1, V. V. GONOHAR1, V. F. SUKHOVETSKAYA1, N. I. KONOVALOVA1, M. M. PISAREVA1, M. P. GRUDININ1, S. I. MlNOHENKO2, L. N. GLADOHENKO2

Research Institute of Influenza, North-Westen Branch of the Academy of Medical Sciences, St. Petersburg1 Children's City Clinical Hospital № 5 named after N.F. Filatov2, St. Petersburg

A retrospective analysis of 147 medical stories of children admitted into an in-patient department with confirmed influenza AH 1N1v and of 94 medical stories of children with seasonal influenza AH 1N1 (2006—2008) was carried out. In children's in-patient hospital of St. Petersburg there was a 3-week's peak of hospitalization of patients with pandemic influenza (November), with a predominance of children who attended organized collectives. Absence of seasonal influenza vaccine had a significant influence on frequency of hospitalization, as well as on a probability of a severe form of the disease. In comparison with seasonal influenza, boys of older age predominated among patients at pandemic influenza. Also the disease more frequently developed with uncomplicated premorbid background. The virus displayed tropism to the lower respiratory tract (especially in patients of preschool age). There was also a necessity to treat half of the patients with severe course of disease intensively. The main cause for this was pneumonia. Catarrhal signs in the nasopharynx at influenza AH 1N1v generally did not affect the severity and duration of the disease. Symptoms of intestinal tract dysfunction were recorded in every 3 to 5 patients in all age groups at any kind of flu. Lesser involvement of children of preschool and early school age in the epidemic process can be the reason for a large number of severe cases in this age group during the second wave. So essential precautions must be timely vaccination among risk groups and providing hospitals with equipment and medicaments necessary for resuscitation and intensive care units.

Key words: pandemy, flu, children, treatment, prevention

Контактная информация: Дондурей Елена Александровна — к.м.н., с.н.с. отделения РВИ у детей НИИ гриппа; 197376, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 15/17; т. (812) 234-49-08; child@influenza.spb.ru

УДК 616.921.5