Вирус папилломы человека и злокачественные новообразования головы и шеи (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Вирус папилломы человека и злокачественные новообразования головы и шеи (обзор литературы)

А.М. Певзнер, М.М. Цыганов, М.К. Ибрагимова, Н.В. Литвяков

Научно-исследовательский институт онкологии ФГБНУ«Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН»; Россия, 634009 Томск, Кооперативный пер., 5

Контакты: Алина Михайловна Певзнер alin.pevzner@gmail.com

Обзор посвящен оценке частоты выявления вируса папилломы человека (ВПЧ) в клетках опухолей головы и шеи (ОГШ). ВПЧпризнан этиологическим фактором развития рака шейки матки, и постепенно накапливаются данные о том, что он может быть вовлечен в канцерогенез других локализаций, в частности верхних дыхательных путей. Из 28 проанализированных исследований в 6 представлены сведения о низкой частоте обнаружения ВПЧ в тканях ОГШ (от 1,6 до 6,2 %).

Чаще всего ВПЧ встречался в Сингапуре (90,6 %), Японии (100%) и Франции (94,7 %). Как правило, выявляли 16-й (82 %) и 18-й (43 %) типы вируса. На территории Российской Федерации чаще всего (19 %) выявляли ВПЧ 11-го типа (низкого онкогенного риска). Распространенность инфицированности ВПЧ при ОГШ сильно варьирует, что ставит вопрос о том, действительно ли папилломавирус-ная инфекция — фактор прогрессирования ОГШ. Это обусловливает актуальность дальнейших исследований в данном направлении.

Ключевые слова: опухоли головы и шеи, вирус папилломы человека, канцерогенез, распространенность

Для цитирования: Певзнер А.М., Цыганов М.М., Ибрагимова М.К. и др. Вирус папилломы человека и злокачественные новообразования головы и шеи (обзор литературы). Опухоли головы и шеи 2019;9(2):43—52.

DOI: 10.17650/2222-1468-2019-9-2-43-52

Human papillomavirus in head and neck cancer (literature review) A.M. Pevzner, M.M. Tsyganov, M.K. Ibragimova, N. V. Litvyakov

Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the RAS; 5 Kooperativny Lane, Tomsk 634009, Russia

This review is devoted to assessing the prevalence of human papillomavirus (HPV) in head and neck tumors (HNC). HPV is recognized as the etiological factor of cervical cancer, but it may be involved in other tumors progression. Of the 28 studies presented, 6 studies showed a low incidence of HPV in HNC tissue (1.6—6.2 %).

Most often, HPV was detected in Singapore (90.6 %), Japan (100 %) and France (94.7 %). Most often found 16 types of virus (82 %) and 18 types (43 %). Low-grade HPV type 11 was most often observed in the Russian Federation (19 %). The frequency of occurrence of HPV in HNC varies, which raises the question about impact HPV and co-infection in HNC progression. It makes further research in this area relevant and promising.

Key words: head and neck tumors, human papillomavirus, overview, carcinogenesis, prevalence

For citation: Pevzner A.M., Tsyganov M.M., Ibragimova M.K. et al. Human papillomavirus in head and neck cancer (literature review). Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2019;9(2):43—52.

Введение

Опухоли головы и шеи (ОГШ) представляют собой биологически гетерогенную группу злокачественных новообразований, имеющих общую локализацию. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения принято выделять различные анатомические области, в которых локализуются ОГШ: губа, язык, полость рта, миндалины, ротоглотка, носоглотка, гортаноглотка, полость носа, среднее ухо и придаточные пазухи, гортань [1]. Большая часть опухолей происходит из слизистой оболочки, приблизительно 85 % из них морфологически характеризуются

как плоскоклеточный рак головы и шеи — 6-й по распространенности рак, которым ежегодно заболевают около 550 тыс. человек и от которого ежегодно умирают почти 380 тыс. пациентов, в основном в развивающихся странах [2]. В России рак слизистой оболочки полости рта и рак ротоглотки находятся на 4-м месте в структуре злокачественных новообразований: каждый год регистрируется более 80 тыс. новых случаев [3].

Факторы риска развития рака головы и шеи включают курение табака и употребление алкоголя, воздействие ультрафиолетового излучения, различные инфекции, в частности вирус папилломы человека (ВПЧ), а также

воздействие окружающей среды [4]. Тем не менее в настоящее время именно рост распространенности вирусных инфекций считается основной причиной увеличения заболеваемости плоскоклеточным раком области головы и шеи, причем молодых пациентов, а также некурящих и не злоупотребляющих алкоголем [5]. Доказана тесная связь между инфицированно-стью вирусом Эпштейна—Барр и развитием рака носоглотки [6].

Этиологическая роль ВПЧ при раке ротоглотки подтверждается растущим количеством исследований. В разных странах мира частота выявления ВПЧ-инфекции в тканях ОГШ варьирует, в среднем она оценивается в 20—26 % [7], однако некоторые источники сообщают о более широком диапазоне значений — от 12,8 до 59,9 %, причем особенно высоки они в Юго-Восточной Азии и Восточной Европе [8—10]. В крупном метаанализе Н. Mehanna и соавт. представлены данные о том, что в Северной Америке и Европе общая распространенность ВПЧ-инфекции среди пациентов с ОГШ с течением времени значительно увеличилась: с 40,5 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 35,1-46,1 %) в период до 2000 г. до 64,3 % (95 % ДИ 56,7-71,3 %) в период с 2000 по 2004 г. и до 72,2 % (95 % ДИ 52,9-85,7 %) в период с 2005 по 2009 г. (р <0,001) [9]. G. D'Souza и соавт. в исследовании типа «случай — контроль» с участием 100 больных плоскоклеточным раком ротоглотки обнаружили ДНК ВПЧ 16-го типа в 72 % образцов опухолей. Кроме того, у 64 % пациентов были выявлены антитела к онкопро-теинам ВПЧ 16-го типа [11]. МХ. GШison и соавт. сообщили, что распространенность ВПЧ при плоскоклеточном раке головы и шеи варьирует от 45 до 87 % [5]. Что касается эпидемиологических данных о ВПЧ при ОГШ в России, то они сильно различаются. Частота обнаружения ВПЧ в опухолевой ткани находится в диапазоне от 11 до 50 %, причем чаще всего (до 53 % всех случаев) выявляют ВПЧ высокого онкогенного риска — 16-го типа. Самая распространенная локализация ВПЧ — полость рта (16,7—38,0 % случаев) [12—15].

Отметим, что в развитие ВПЧ-ассоциированных карцином вовлечены разнообразные биологические и экологические факторы, такие как иммунный статус, гормональные изменения, паритет, пищевые привычки, курение табака. С одной стороны, эти кофакторы поддерживают персистенцию ВПЧ с помощью разнообразных механизмов, связанных с иммунным контролем, с другой стороны, эти кофакторы совместно с ВПЧ-инфекцией могут вызывать проопухолевые эффекты, влияя на возникновение и прогрессирование опухолей [16—20].

Таким образом, вопрос о значении ВПЧ для развития ОГШ все активнее обсуждается во всем мире. В настоящем обзоре обобщены данные мировой научной литературы об инфицированности разными

типами ВПЧ ОГШ разных локализаций в разных странах. Проведен сравнительный анализ данных о частоте обнаружения ВПЧ в тканях ОГШ в России и других странах.

Инфицированность ОГШ вирусом папилломы человека сильно варьирует (см. таблицу). В зависимости от числа обследованных пациентов вирусные частицы были выявлены с частотой от 1,6 до 100,0 % случаев, при этом, по данным Global об инфекционной природе рака за 2012 г., средняя частота ВПЧ в мире колеблется от 20 до 26 %, причем чаще всего (до 53 % всех случаев) встречается ВПЧ высокого онкогенного риска — 16-го типа [21].

В проанализированных нами источниках из типов ВПЧ в опухолевой ткани в подавляющем большинстве случаев (23 из 28 исследований) встречался 16-й тип вируса, за ним по частоте следовал 18-й тип (12 из 28 исследований). Данные типы вируса являются высококанцерогенными [22]. В 6 из 28 работ частота обнаружения ВПЧ в тканях ОГШ была низкой — от 1,6 до 6,2 %. Типы ВПЧ низкого онкогенного риска — 6-й и 11-й — исследовались в 12 работах, в 8 из которых они были обнаружены, причем средняя распространенность составила 7,0—9,8 %. Наибольшая частота выявления 11-го типа ВПЧ зарегистрирована в России (19 %).

Считается, что ВПЧ высокого онкогенного риска может быть этиологическим фактором развития опухолей гортани и ротоглотки [23]. Самая распространенная локализация ВПЧ — полость рта (с 16,7 до 38,3 % случаев) [12—15]. При анализе данных таблицы установлено, что чаще всего вирус обнаруживался при раке полости рта (54 %), гортани (50 %) и ротоглотки (39 %).

Только в 3 странах, по данным проанализированных исследований, наблюдается высокая средняя частота выявления ВПЧ в тканях ОГШ. К ним относятся Сингапур (144 из 159 случаев, 90,6 %), Япония (20 из 20 случаев, 100 %) и Франция (853 из 908 случаев, 93,9 %). В Германии, Венгрии и России вирус обнаружен более чем у 40 % пациентов. В Индии, Австралии, Бангладе-ше, Польше, США средний показатель варьировал от 11,0 до 38,3 %. Самый низкий показатель оказался в 2 европейских странах: Испании (1,6 %) и Италии (1,9 %). Интересно, что в странах Латинской Америки и Южной Африки ВПЧ-инфекция при ОГШ встречалась значительно реже, чем в других регионах (4,4 и 6,3 % соответственно). Чаще всего обнаруживались 11-й и 16-й типы ВПЧ. Наибольшая инфицированность ВПЧ наблюдается в Азиатском регионе (42 %), затем следует Северная Америка (36,6 %), Европа (29,6 %) и Россия (29,1 %). Стоит отметить, что во всех вышеперечисленных странах чаще всего в опухолевой ткани встречается ВПЧ высокого онкогенного риска — 16-го типа (от 21,3 до 89,0 % всех случаев).

Ряд работ сообщает о присутствии в опухолевой ткани редких типов вируса. Так, в Азиатском регионе

Частота выявления вируса папилломы человека в клетках опухолей головы и шеи в России и других странах

Frequency of HPVdetection in head and neck tumors in Russia and other countries

Ihn Метод исследова- Частота выявления ВПЧ в опухолях Частота выявления ВПЧ разных типов

Автор Год Страна образца ннн m tumors Исследуемые типы ВПЧ Frequency of detection of various HPV types

Author Year Country ния lypes ot 11 Г\ analyzed 1

of specimen Method Локализация n/N % ПшВПЧ n/N %

M.L. Gillison и соавт. [24] M.L. Gillison et al. [24] 2000 США USA FFPE ПЦР PCR Полость рта Oral cavity Ротоглотка Oropharynx Гортаноглотка Hvpopharynx Гортань Larynx Носоглотка Nasopharynx 10/84 4/60 2/21 16/86 0/2 11,9 56,7 9,5 18,6 0 16, 18, 31, 33 Все типы Ail types 16 18 31 33 62/253 56/62 1/62 1/62 3/62 24,5 90,3 1,6 1,6 4,8

K.K. Ang и соавт. [25] K.K. Ang et al. [25] 2010 США USA FFPE ПЦР PCR Ротоглотка Oropharynx 198/206 96,1 16, 18, 31, 33, 35, 39,45,51,52, 56, 58, 59, 68 Все типы Ail types 16 206/323 198/206 63,8 96,1

T.R. Sekee и соавт. [26] T.R. Sekee et al. [26] 2018 Южная Африка South African FFPE ПЦР PCR Ротоглотка Oropharynx Гортаноглотка Hypopharynx Гортань Larynx Носоглотка Nasopharynx 1/20 1/10 4/79 1/3 5.0 10,0 5.1 33,3 6, 11, 16, 18, 31, 33,45, 58 Все типы Ail types 11 16 18 31 45 7/112 2/7 2/7 1/7 1/7 1/7 6,3 28,6 28,6 14,3 14,3 14,3

A. Bahl и соавт. [27] A. Bahl et al. [27] 2014 Индия India FF ПЦР PCR Ротоглотка Oropharynx 24/105 22,9 6, 11, 16, 18,26, 31, 33, 35, 39,40, 42,45,51,52, 53, 54, 55, 56,57, 58, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 73, 82, 71, 72, 83, 84, 89 Все типы Ail types 16 18 24/105 18/24 3/24 22,8 79,0 12,0

C.-G. Huang и соавт. [28] C.-G. Huang et al. [28] 2018 Тайвань Taiwan FF ПЦР PCR Гортань Larynx 9/44 20,5 6, И, 16, 18, 31, 33, 51, 68 Все типы Ail types 6 И 16 18 68 9/44 4/9 1/9 1/9 2/9 1/9 20,5 44,4 11,1 11,1 22,2 11,1

Частота выявления ВПЧ в опухолях Частота выявления ВПЧ

Тип Метод исследова- разной локализации разных типов

Автор Год Страна образца Frequency of HPV detection in tumors nf vnriniK Inr-il inn Исследуемые типы ВПЧ Frequency of detection of various HPV types

Country ния Types of HPV analyzed

1 01 specimen Method Локализация n/N % Uni ВПЧ n/N %

J. P. Rodrigo и соавт. [29] J.P. Rodrigo et al. [29] 2015 Испания Spain FFPE ПЦР, игх PGR. IHC Гортаноглотка Hypopharynx Гортань Larynx 1/62 1/62 1,6 1,6 16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 16 2/124 1,6

M.H. Shaikh и соавт. [30] M.H. Shaikh et al. [30] 2017 Бангладеш Bangladesh FFPE ПЦР, ИГХ PGR, IHC Полость рта Oral cavity Ротоглотка Oropharynx Гортаноглотка Hypopharynx Гортань Larynx 11/55 13/35 4/20 8/64 20,0 37,1 20,0 12,5 16, 31, 33 Все типы Ail types 16 31 33 36/174 33/36 2/36 1/36 20,6 91,7 5,6 2,8

L.S. Tan и соавт. [31] L.S. Tan et al. [31] 2016 Сингапур Singapore FFPE ПЦР PCR Полость рта Oral cavity Ротоглотка Oropharynx Гортаноглотка Hypopharynx Гортань Larynx 48/52 29/31 11/13 46/52 92,3 93.5 84.6 88,5 16, 18,31,45,56,68 Все типы Ail types 16 18 31 45 144/159 7/144 22/144 114/144 125/144 90,6 4,9 15,3 79,2 86,8

F. Glombitza и соавт. [32] F. Glombitza et al. [32| 2010 Германия Germany FF ПЦР PCR Гортаноглотка Hypopharynx Гортань Larynx 1/3 o/i 33,3 0 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 59, 61, 62, 66, 67, 68, 70, 72, 73, 81, 82, 84, 90, 91 Все типы Ail types 16 33 29/52 28/29 1/29 55,7 96,6 3,4

T. Major и соавт. [33] T. Major et al. [33] 2005 Венгрия Hrmgary Биопсия ПЦР PCR Гортаноглотка Hypopharynx Гортань Larynx 2/4 8/16 50,0 50,0 6, 11, 16 Все типы Ail types 6 11 16 Не определен Not determined 13/27 4/13 4/13 3/13 2/13 48,1 30,8 30,8 23,1 15,4

A. Antonsson и соавт. [34] A. Antonsson et al. [34] 2015 Австралия Australia FF ПЦР PCR Полость рта Oral cavity Ротоглотка Oropharynx Гортаноглотка Hypopharynx Гортань Larynx 5/88 38/77 3/24 4/59 5.7 49.4 12.5 6.8 16, 18, 33, 69 Все типы Ail types 16 18 33 69 50/258 42/50 5/50 2/50 1/50 19,4 84,0 10,0 4,0 2,0

а а

V§ а

£

СЛСЛСЛЧО

тг" сч" чг" оо" -ч^Г-чСЦ

t^ t^ t^ t^ -4 r<-, -ч г^

«N

я ГЛ

с в в ft

н

= о —н

е?5 о PQ

гч t--"

В Й В p

H -b,

<u =3 ° <

pq ^

CD CD

о" «л" о" «л" о"

^ГЧОЧОЧО!^

■чТ чо"

л в в н

о щч ° <

т ^

- т <N min

ёчо оосцооо

сл о" сч

оо^оо

а\ СП сл сч а\ сч сл сч а\

сч сч -4 ■чТ

Й И в Й

3 3 т ^

сч

ЧО Tf

Чо" сл"

Й И в Й

g Л ^

3 5g т ^

CQ

оо

ЧО

сч

- оо

^о -" 40 ^г

1 ОС ^

-

' оо

" ^£

ЧО -

4 о -

Т -

3 сл

1 - ЧО СП

ио оо

ЧО

■чт

Г--

CS

л ä

н ^

О и

2 ^

^ JS

со

л

S

н

r&J3

л

я

В J3

S1 ¡¡2

о

о сч

¡3 Я

lüa

Рч'ей ИО ЕЕ^

X

Я

я js я Я

св

Ч о Ö z ЕЕ

а\ сч

а\ сч

ES « $

л ^ н

О и

2 ^

^ Ji

со

£ 5|

° 2

Ий

■44

оо"

се н ft л > н ^ О и

2 ^

^ JS

со

а\ о сч

сч сч

ES «

л ^ н

О и

^ JS

со

£ ^^ 2

Ий

В S

се Я 2 ч U

Рч

&

&

Рч

&

&

Рч

&

&

НИ

в g о Й ÖÜ

В

(D

13

о ,_

о т

а

се

3

о

cqrton

се^З —1

0< -А

о • То

В S'tS

i^H

л

В tu о,_, с

ЙчоЗ cSr^iS ТЗ 1

Pi

с;

М г?

я я

54

Е^ „

э

се гл

о 1—1

о —;

В 2

се «

a g

Я I

° ^

^:"

я я 54

се ,

а(

S3 1

Ю осл„

S в

-С т

•J3

се №

о S

В н^

о

g

т

я

ut

<

се *

° >

о

В <

о

В ©

_, и

о '

И +J

о

3

!Н СЭ

ел

J Он^;; В ^

Частота выявления ВПЧ в опухолях Частота выявления ВПЧ

Hin Метод исследова- разной ло кализа цш разных типов

Автор Год Страна образца 1 Исследуемые типы ВПЧ Frequency of detection of various HPV types

Author Year Country ния шт И Lvpes oí HPV analvzeü i

01 specimen Method Локализация n/N % Пш ВПЧ n/N %

К. Morshed и соавт. [42] К. Morshed et al. [42] 2008 Польша Poland FFPE ПЦР PCR Гортань Larynx 33/93 35,5 6, И, 16, 18, 31, 33, 35, 39,40,42,43, 44,45,51,52,53, 54, 56, 58, 59, 66, 68, 70, 73,74 Все типы Ail types 16 18 33 33/93 28/33 6/33 5/33 35,5 84,8 18,2 15,2

J.A. Nemes и соавт. [43] J.A. Nemes et al. [43] 2006 Венгрия Hungary FFPE ПЦР PCR Полость рта Oral cavity 33/79 41,8 16, 18, 31, 33, 45, 51, 52, 58 Все типы Ail types 16 18 33/79 27/33 6/33 41,8 81,8 18,2

R. Herrero и соавт. [44] R. Herrero et al. [44] 2003 Франция France FF ПЦР PCR Полость рта Oral cavity Ротоглотка Oropharynx 30/766 26/142 3,9 18,3 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 40,42,43,44,45,51,52, 56, 58, 59, 66, 68 16 853/908 93,9

L. Scapoli и соавт. [45] L. Scapoli et al. [45] 2009 Италия Italy FF, FFPE ПЦР PCR Полость рта Oral cavity 6/314 1,9 16, 18, 31,45 16 5/314 1,6

V.J. Villagómez-Ortíz и соавт. [46] V.J. Villagómez-Ortíz et al. [46] 2016 Мексика Mexico FF ПЦР PCR Полость рта Oral cavity Гортань Larynx Язык Tongue Миндалины Tonsils Небо Palate 0/2 2/19 0/12 0/4 0/2 0 10,5 0 0 0 6, И, 16, 18 11 2/45 4,4

Губа Lip Альвеолы Alveoli 0/4 0/2 0 0

Y. Xu и соавт. [47] Y. Xu et al. [47] 2015 Китай China FF ПЦР PCR Гортань Larynx Носоглотка Nasopharynx Гортаноглотка Hypopharynx 3/159 5/77 1/20 1,9 6,5 5,0 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 53, 66, 6, 11,42,43,44,88 Все типы Ail types И 16 33 9/256 1/9 7/9 1/9 3,5 11,1 77,8 11,1

Окончание таблицы The end of the table

Тип Частота выявления ВПЧ в опухолях Частота выявления ВПЧ

Метод исследова- разной ло Я разных типов

Автор Год Страна образца Frequency of HPV detection in tumors of various location Исследуемые типы ВПЧ Frequency of detection of various HPV types

ЕЭ ния Types of HPV analyzed

ш 01 specimen Method Локализация n/N % Tim ВПЧ n/N %

Д. Смеете и соавт. [12] D. Smeetset al. [12] 2011 Россия Russia FFPE ПЦР PCR Носоглотка Nasopharynx 1/9 11,1 6, И, 16, 18 16 1/9 11,1

П.В. Светицкий и соавт. [13] P.V. Svetickiy et al. [13] 2014 Россия Russia FFPE ПЦР, иммуно-фермент-ный анализ PCR, enzyme-liiiked immuno sorbent assay Полость рта Oral cavity 23/60 38,3 Не определены Not determined Все типы All types 23/60 38,3

Е.А. Гутковская и соавт. [14] Е.А. Gutkovskaya et al. [14] 2012 Россия Russia FF ПЦР PCR Полость рта Oral cavity Ротоглотка Oropharynx Гортань Larynx 9/54 8/25 2/34 16,7 32,0 5,9 6, И, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59 Все типы All types 6 11 16 19/113 2/19 7/19 10/19 16,8 10.5 36,8 52.6

В.В. Богатов и соавт. [48] V.V. Bogatov et al. [48] 2015 Россия Russia FF ПЦР PCR Полость рта Oral cavity Губа Lip 1/1 o/i 100,0 0 16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58, 59 56 1/2 50,0

Примечание. ВПЧ— вирус папилломы человека; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ИГХ— иммуногистохимия; FFPE — фиксированные в формалине парафиновые блоки; FF— замороженная ткань.

Note. FF—fresh-frozen; FFPE -formalin-fixed paraffin-embedded; HPV— human papillomavirus; IHC — immunohistochemistiy; PCR — polymerase chain reaction.

высока частота 45-го (29,1 %) и 70-го типов ВПЧ (35 %). В Южной Африке с одинаковой частотой встречается 31-й и 45-й типы (по 14 %).

Заключение

Таким образом, научные источники содержат различные данные об ассоциации ВПЧ и ОГШ, однако

для получения убедительных доказательств этиологической роли ВПЧ в развитии ОГШ необходимы дальнейшие исследования. В настоящее время механизмы действия инфекционных агентов при канцерогенезе и росте опухоли только начинают изучаться, активно формируется новое перспективное научное направление — онковирусология.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Syrjänen S. Human papillomavirus (HPV) in head and neck cancer. J Clin Virol 2005;32 Suppl 1:S59-66.

DOI: 10.1016/j.jcv.2004.11.017.

2. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012.

Int J Cancer 2015;136(5):359-86. DOI: 10.1002/ijc.29210.

3. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2009. С. 333-334. [Paches A.I. Head and neck tumors. Moscow: Meditsina, 1983. Pp. 333-334. (In Russ.)].

4. Ridge J.A., Glisson B.S., Lango M.N., Feigenberg S. Head and neck tumors. In: Cancer management: a multidisciplinary approach. Ed. by R. Pazdur, L.D. Wagman, K.A. Camphausen, W.J. Hoskins. 11th edn. London: CMP, 2008. Pp. 369-408.

5. Gillison M.L., Chaturvedi A.K., Anderson W.F., Fakhry C. Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma.

J Clin Oncol 2015;33(29):3235-42. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.6995.

6. Turunen A., Rautava J., Grénman R. et al. Epstein-Barr virus (EBV)-encoded small RNAs (EBERs) associated with poor prognosis of head and neck carcinomas. Oncotarget 2017;8(16):27328-38.

DOI: 10.18632/oncotarget.16033.

7. De Martel C., Ferlay J., Franceschi S.

et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol 2012;13(6):607-15.

DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70137-7.

8. Dayyani F., Etzel C.J., Liu M. et al. Meta-analysis of the impact of human papillomavirus (HPV) on cancer risk and overall survival in head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC). Head Neck Oncol 2010;2:15.

DOI: 10.1186/1758-3284-2-15.

9. Mehanna H., Beech T., Nicholson T. et al. Prevalence of human papillomavirus

in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck cancer - systematic review and meta-analysis of trends by time and region. Head Neck 2013;35(5):747-55. DOI: 10.1002/hed.22015.

10. Termine N., Panzarella V., Falaschini S. et al. HPV in oral squamous cell carcinoma vs head and neck squamous cell carcinoma biopsies: a meta-analysis(1988-2007). Ann Oncol 2008;19(10):1681-90.

DOI: 10.1093/annonc/mdn372.

11. D'Souza G., Kreimer A.R., Viscidi R. et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2007;356(19):1944-56. DOI: 10.1056/NEJMoa065497.

12. Смеете Д., Эртмер К., Брауншвейг Т., Болотин М. Роль вируса папилломы человека (ВПЧ) при различных локализациях плоскоклеточного рака головы и шеи. Опухоли головы и шеи 2011;(1):61—5. [Smeets D., Ertmer K., Braunschweig T., Bolotin M. HPV

in squamous epithelial lesions of the head and neck: different affection of different tumors. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2011;(1):61-5. (In Russ.)].

13. Светицкий П.В., Златник Е.Ю., Зыкова Т.А. и др. Течение рака органов полости рта с учетом ассоциированности с вирусом Эпштейна—Барр, папилломы человека и уровня некоторых цитокинов. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2014;(11-1):120—2. [Svetickiy P.V., Zlatnik E.Y., Zykova T.A. et al. For cancer of the mouth with regard association with the Epstein—Barr virus, human papillomavirus and the levels

of certain cytokines. Mezhdunarodny zhurnal prikladnykh i fundamentalnykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research 2014;(11-1):120-2. (In Russ.)].

14. Гутковская Е.А., Смолякова Р.М., Жуковец А.Г., Францкевич Т.В. Папил-ломавирусы человека и вирус Эпштей-на—Барр при раке полости рта, ротоглотки и гортани: генетическая характеристика и частота выявления. Онкологический журнал 2012;6(1):71—4. [Gutkovskaya E.A., Smolyakova R.M., Zukovec A.G., Franckevich T.V. Human papillomaviruses and Epstein—Barr virus in cancer of the oral cavity, pharynx and larynx: genetic characteristicsand incidence of determination.

Onkologichesky zhurnal = Cancer Journal 2012;6(1):71-4. (In Russ.)].

15. Бычков В.А., Уразова Л.Н., Никитина Е.Г. и др. Папилломавирусная инфекция и прогрессия опухолей головы и шеи. Инфекция и иммунитет 2014;4(2):162-6. [Bychkov V.A., Urazova L.N., Nikitina E.G. et al. Human papillomavirus infection and head and neck cancer progression. Infektsiya

i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity 2014;4(2):162-6. (In Russ.)].

16. Acharya S., Ekalaksananan T., Vatanasapt P. et al. Association of Epstein-Barr virus infection with oral squamous cell carcinoma in a case-control study. J Oral Pathol Med 2015;44(4):252-7.

DOI: doi.org/10.1111/jop.12231.

17. Jalouli J., Jalouli M.M., Sapkota D. et al. Human papilloma virus, herpes simplex virus and Epstein-Barr virus in oral squamous cell carcinoma from eight different countries. Anticancer Res 2012;32(2):571-80.

DOI: 0250-7005/2012.

18. Deng Z., Uehara T., Maeda H. et al. Epstein-Barr virus and human papillomavirus infections and genotype distribution in head and neck cancers. PLoS One 2014;9(11):e113702. DOI: 10.1371/journal.pone.0113702.

19. Elgui de Oliveira D. DNA viruses

in human cancer: an integrated overview on fundamental mechanisms of viral carcinogenesis. Cancer Lett 2007;247(2):182-96. DOI: 10.1016/j.canlet.2006.05.010.

20. Rickinson A.B. Co-infections, inflammation and oncogenesis: future directions for EBV research. Semin Cancer Biol 2014;26:99-115.

DOI: 10.1016/j.semcancer.2014.04.004.

21. Plummer M., de Martel C., Vignat J. et al. Global burden of cancers attributable

to infections in 2012: a synthetic analysis. Lancet Glob Health 2016;4(9):e609-16. DOI: 10.1016/S2214-109X(16)30143-7.

22. Zur Hausen H. Novel human polyomaviruses - re-emergence of a well known virus family as possible human carcinogens. Int J Cancer 2008;123(2):247-50.

DOI: 10.1002/ijc.23620.

23. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks

to Humans. Vol. 90. Human papillomaviruses. Lyon: World Health Organization, 2007. 689 p. Available at: https://monographs.iarc.fr/wp-content/ uploads/2018/06/mono90.pdf.

24. Gillison M.L., Koch W.M., Capone R.B. et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and

a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2000;92(9):709-20. DOI: 10.1093/jnci/92.9.709.

25. Ang K.K., Harris J., Wheeler R. et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010;363(1):24-35. DOI: 10.1056/NEJMoa0912217.

26. Sekee T.R., Burt F.J., Goedhals D. et al. Human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinomas in a South African cohort. Papillomavirus Res 2018;6:58-62.

DOI: 10.1016/j.pvr.2018.10.006.

27. Bahl A., Kumar P., Dar L. et al. Prevalence and trends of human papillomavirus in oropharyngeal cancer in a predominantly north Indian population. Head Neck 2014;36(4):505-10. DOI: 10.1002/hed.23317.

28. Huang C.-G., Lee L.-A., Fang T.-J. et al. Human papillomavirus infection

is not associated with laryngeal squamous cell carcinoma in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect 2018 Feb 21. DOI: 10.1016/j.jmii.2018.02.002.

29. Rodrigo J.P., Hermsen M.A., Fresno M.F. et al. Prevalence of human papillomavirus in laryngeal and hypopharyngeal squamous cell carcinomas in northern Spain. Cancer Epidemiol 2015;39(1):37-41.

DOI: 10.1016/j.canep.2014.11.003.

30. Shaikh M.H., Khan A.I., Sadat A. et al. Prevalence and types of high-risk human papillomaviruses in head and neck cancers from Bangladesh. BMC Cancer 2017;17(1):729.

DOI: 10.1186/s12885-017-3789-0.

31. Tan L.S., Fredrik P., Ker L. et al. High-risk HPV genotypes and P16INK4a expression in a cohort of head and neck squamous cell carcinoma patients

in Singapore. Oncotarget

2016;7(52):86730-9.

DOI: 10.18632/oncotarget.13502.

32. Glombitza F., Guntinas-Lichius O., Petersen I. HPV status in head and neck tumors. Pathol Res Pract 2010;206(4): 229-34.

DOI: 10.1016/j.prp.2009.11.007.

33. Major T., Szarka K., Sziklai I. et al. The characteristics of human papilloma-virus DNA in head and neck cancers and papillomas. J Clin Pathol 2005;58(1):51-5. DOI: 10.1136/jcp.2004.016634.

34. Antonsson A., Neale R.E., Boros S. et al. Human papillomavirus status and p16(INK4A) expression in patients with mucosal squamous cell carcinoma of the head and neck in Queensland, Australia. Cancer Epidemiol 2015;39(2):174-81.

DOI: 10.1016/j.canep.2015.01.010.

35. Adamopoulou M., Vairaktaris E., Panis V. et al. HPV detection rate in saliva may depend on the immune system efficiency. In Vivo 2008;22(5):599-602.

DOI: 0258-851X/2008.

36. Anderson C.E., McLaren K.M., Rae F.

et al. Human papilloma virus in squamous carcinoma of the head and neck: a study of cases in south east Scotland. J Clin Pathol 2007;60(4):439-41. DOI: 10.1136/jcp.2005.033258.

37. Koyama K., Uobe K., Tanaka A. Highly sensitive detection of HPV-DNA

in paraffin sections of human oral carcinomas. J Oral Pathol Med 2007;36(1):18-24.

DOI: 10.1111/j.1600-0714.2006.00490.x.

38. Sugiyama M., Bhawal U.K., Kawamura M. et al. Human papillomavirus-16 in oral squamous cell carcinoma: clinical correlates and 5-year survival. Br J Oral Maxillofac Surg 2007;45(2):116-22.

DOI: 10.1016/j.bjoms.2006.04.012.

39. Ritchie J.M., Smith E.M., Summersgill K.F. et al. Human papillomavirus infection as a prognostic factor

in carcinomas of the oral cavity and oropharynx. Int J Cancer 2003;104(3): 336-44. DOI: 10.1002/ijc.10960.

40. Kansky A.A., Poljak M., Seme K. et al. Human papillomavirus DNA in oral squamous cell carcinomas

and normal oral mucosa. Acta Virol 2003;47(1):11-6.

41. St. Guily J.L., Jacquard A.-C., Pretet J.-L. et al. Human papillomavirus genotype distribution in oropharynx and oral cavity cancer in France - the EDiTH VI study.

J Clin Virol 2011;51(2):100-4. DOI: 10.1016/j.jcv.2011.03.003.

42. Morshed K., Polz-Dacewicz M., Szymañski M., Polz D. Short-fragment PCR assay for highly sensitive broad-spectrum detection of human papillomaviruses in laryngeal squamous cell carcinoma and normal mucosa: clinico-pathological evaluation.

Eur Arch Otorhinolaryngol 2008;265 Suppl 1:S89-96. DOI: 10.1007/s00405-007-0569-5.

43. Nemes J.A., Deli L., Nemes Z., Márton I.J. Expression of p16 (INK4A), p53, and Rb proteins are independent from the presence of human papillomavirus genes in oral squamous cell carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006;102(3):344-52. DOI: 10.1016/j.tripleo.2005.10.069.

44. Herrero R., Castellsagué X., Pawlita M. et al. Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study.

J Natl Cancer Inst 2003;95(23):1772-83. DOI: 10.1093/jnci/djg107.

45. Scapoli L., Palmieri A., Rubini C. et al. Low prevalence of human papillomavirus in squamous-cell carcinoma limited to oral cavity proper. Mod Pathol 2009;22(3):366-72.

DOI: 10.1038/modpathol.2008.180.

46. Villagómez-Ortíz V.J., Paz-Delgadillo D.E., Marino-Martínez I. et al. [Prevalence of human papillomavirus infection in squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx and larynx (In Spanish)]. Cir Cir 2016;84(5):363-8.

DOI: 10.1016/j.circir.2016.01.006.

47. Xu Y., Liu S., Yi H. et al. Low prevalence of human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinoma in Chinese patients. J Med Virol 2015;87(2):281-6. DOI: 10.1002/jmv.24052.

48. Богатов В.В., Червинец В.М., Самоукина А.М. и др. Роль вирусов

с онкогенным потенциалом и их ассоциаций в генезе новообразований челюстно-лицевой области. Стоматология 2015;94(1):23-4. [Bogatov V.V., Chervinets V.M., Samoukina A.M. et al. Role of viruses with oncogenic potential and their associations in oncogenesis in maxillofacial area. Stomatologiya = Stomatology 2015;94(1):23-4. (In Russ.)].

Благодарность. Авторы выражают благодарность И.В. Дерюшевой, м.н.с. лаборатории онковирусологии Научно-исследовательского института онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра РАН, за помощь в написании и редактировании статьи.

Acknowledgment. The authors express their gratitude to I.V. Deryusheva, Junior Researcher at the Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the RAS, for advice and corrections in the process of writing the manuscript.

Вклад авторов

А.М. Певзнер: анализ полученных данных, написание текста статьи;

М.М. Цыганов: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных;

М.К. Ибрагимова: обзор публикаций по теме статьи;

Н.В. Литвяков: разработка дизайна исследования.

Authors' contributions

A.M. Pevzner: analysis of the obtained data, article writing;

M.M. Tsyganov: reviewing of publications of the article's theme, article writing;

M.K. Ibragimova: reviewing of publications of the article's theme;

N.V. Litvyakov: developing the research design.

ORCID авторов/ORCID of authors

А.М. Певзнер/A.M. Pevzner: https://orcid.org/0000-0002-9657-9058 М.М. Цыганов /M.M. Tsyganov: https://orcid.org/0000-0001-7419-4512 М.К. Ибрагимова/M.K. Ibragimova: https://orcid.org/0000-0001-8815-2786 Н.В. Литвяков/N.V. Litvyakov: https://orcid.org/0000-0002-0714-8927

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 18.04.2019. Принята к публикации: 22.05.2019. Article received: 18.04.2019. Accepted for publication: 22.05.2019.