CC BY
104
ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ
Вирус папилломы человека -достижения и перспективы
В обзоре представлен взгляд на проблему па-пилломавирусной инфекции у человека (ВПЧ) в разрезе достигнутых успехов и перспектив реализации накопленного опыта по данному вопросу. Как известно, ВПЧ - фактор высокого риска в отношении рака шейки матки (РШМ). Объединение различных методов скрининга и создание скри-нинговых схем для сочетаний результатов обследований позволяет эффективно прогнозировать и предотвратить возникновение карциномы шейки матки. Вопросам профилактики РШМ также уделено значимое внимание. Рассмотрены особен-
ности механизмов действия бивалентной и ква-дривалентной вакцин, а также освещена проблема перекрестного реагирования в свете формирования стойкого иммунитета ВПЧ в будущем. Также появилась новая информация в отношении фитопрепаратов японской медицины и имиквимода по усилению действия других профилактических и терапевтических фармакологических препаратов, используемых в протоколах, касающихся заболеваний шейки матки, что открывает перспективы создания не только профилактических, но и терапевтических вакцин в будущем.
Ключевые слова:
вирус папилломы человека (ВПЧ), скрининг ВПЧ, Пап-мазок, рак шейки матки, дисплазия шейки матки, конизация шейки матки, вакцина квадривалентная, вакцина бивалентная, иммунный ответ, перекрестный иммунитет, вакцина на основе лактобактерий, японская фитотерапия, имиквимод
Human papilloma virus - achievements and prospects
Human papillomavirus (HPV) infection is a major risk factor for cervical cancer. Incorporation of HPV testing into the present Pap screening program has the potential of making screening for cervical cancer more effective. In this article we review the mechanisms and the effectiveness of Bivalent (HPV-16/-18) and Quadrivalent (HPV-6/-11/-16/-18) HPV vaccine cross-protection, focusing on the critical aspects and the potential biases in clinical trials, in order to understand how cross-protection
could impact on clinical outcomes and on the new perspectives in post-vaccine era. The review covers new therapeutic points aimed at future: the Japanese herbal medicine (Juzen-taiho-to and Hochu-ekki-to) that have been shown to enhance humoral immune responses to vaccine antigen when used as adjuvants for prophylactic vaccines, and Imiquimod (enhances the immune response to HPV-induced genital warts) which cervical application is an adjunct to standard treatment for cervical dysplasia.
Key words:
human papillomavirus (HPV), HPV testing, cervical cancer screening, Pap smear, cervical dysplasia, loop electrosurgical excision procedure, HPV therapeutic vaccine, quadrivalent vaccine, bivalent vaccine, cross-protection, mucosal immune response, Lactobacillus-based vaccine, Japanese herbal medicines, oral immunization, imiquimod
Апофеозом активных исследований роли ВПЧ как сексуально-трансмиссивного причинного агента в развитии рака шейки матки (РШМ) [2], предпринимавшихся с 1980-х гг. XX в., стало присуждение Нобелевских премии по физиологии и медицине 3 ученым в 2008 г., один из них - Harald zur Hausen - награжден «за открытие вирусов папилломы человека, вызывающих рак шейки матки». При использовании нового поколения методов анализа на вирус папилломы человека
(ВПЧ) выявленные ассоциации были очень существенны: ДНК ВПЧ обнаруживается более чем в 99,7% опухолей у пациенток с инвазивным РШМ.
ВПЧ представляет собой мелкий ДНК-содержащий вирус, в состав которого входит около 7900 пар оснований. Имеется свыше 40 типов ВПЧ, способных инфицировать аноге-нитальную область. Некоторые из этих типов ассоциируются с развитием рака ротоглоточной области, который в США является вторым по частоте раком после аногенитального
тракта, обусловленным ВПЧ [3]. Генотипы ВПЧ, присутствующие в половых путях, включают типы высокого риска, обусловливающие до 95% случаев РШМ. К таким типам высокого риска относятся типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68. ВПЧ 16-го, 18-го, 31-го и 45-го типов относятся к роду а-папилломавирусов, который подразделяется далее на виды, а затем на типы. ВПЧ 16-го типа (вид А9) наряду с ВПЧ-18 и ВПЧ-45 (виды А7) является причиной 75% случаев плоскоклеточного рака и 94% случаев аденокарци-номы. Остальные 5 наиболее распространенных онкогенных типов ВПЧ принадлежат к видам А9 (ВПЧ-31, ВПЧ-33, ВПЧ-35, ВПЧ-52 и ВПЧ-58) и в совокупности вызывают остальные 15% случаев инвазивного РШМ. Типы низкого риска - 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73 и 81 - не вызывают развития предраковых изменений. При этом типы низкого риска 6 и 11 отвечают за 90% случаев генитальных бородавок. Пер-систенция ВПЧ, по всей вероятности, связана с прогресси-рованием поражения шейки матки. В США ВПЧ относится к числу наиболее распространенных заболеваний, передающихся половым путем. У сексуально активных взрослых людей риск контаминации ВПЧ на протяжении жизни составляет около 80%. Практически не существует ВПЧ-негативных раков шейки матки. РШМ - это заболевание, которое можно предотвратить при помощи раннего выявления и лечения. Как правило, его развитию предшествуют предраковые изменения, которые можно диагностировать. Цервикальная дисплазия - широкий термин, описывающий ранние изменения, считающиеся показателем прогресси-рования процесса, приводящего к РШМ. Для характеристики этих изменений используется классификация церви-кальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Проведение цитологического скрининга шейки матки с использованием мазков по Папаниколау (Пап-мазков) внесло существенный вклад в снижение распространенности РШМ в Соединенных Штатах Америки и во всех остальных странах, внедривших эту программу.
Цели - представить дифференцированный подход к скринингу РШМ в различных клинических ситуациях; оценить перспективы научного поиска в отношении лечебного действия различных иммунологических агентов и препаратов растительного происхождения.
Источник информации: центральный регистр контролируемых исследований Cochrane, база данных MEDLINE, EMBASE (материалы, добавленные до 30.03.2014), научная сеть ISI и поисковая система Google. Ключевые слова (а также общепринятые аббревиатуры): вирус папилломы человека, ВПЧ, скрининг ВПЧ, Пап-мазок, рак шейки матки, РШМ, дисплазия шейки матки, конизация шейки матки, вакцина квадривалентная, вакцина бивалентная, иммунный ответ, перекрестный иммунитет, вакцина на основе лакто-бактерий, японская фитотерапия, имиквимод.
Дизайн исследования. В анализ эффективности скрининга РШМ включали рандомизированные контролируемые исследования. Критерии исключения: отсутствие рандомизации исследования и отсутствие отчетов по клиническим исходам. В часть обзора, где рассмотрены перспективы изучения лечебного воздействия различных иммунологических агентов и препаратов растительного происхождения,
включено 1 рандомизированное проспективное экспериментальное исследование (n=56) с участием пациентов и 1 экспериментальное нерандомизированное исследование, выполненное у животных (n=5) с применением оральной иммунизации комбинацией препаратов.
Результаты. Высокая распространенность сексуально-трансмиссивных заболеваний подразумевает, что значительное число женщин подвержены высокому риску развития РШМ. Распространенность дисплазии шейки матки максимальна в возрасте до 40 лет, и инфицирование ВПЧ в значительной степени ассоциировано с наличием CIN. A. Melinte-Popescu, Gh. Costachescu показали, что в возрасте до 40 лет значение отношения шансов развития цервикальной дисплазии максимально (OR=28), в то время как в более позднем возрасте этот показатель снижается вдвое [2].
По оценке Американского онкологического общества, в 2012 г. было выявлено 12 170 новых случаев РШМ; 4220 женщин умерли от данного заболевания [3]. Благодаря внедрению скрининговых программ на основе Пап-мазков в последние 45 лет удалось снизить смертность, обусловленную РШМ. Несмотря на доказанную успешность скрининговой программы, в серии исследований показано [2], что чувствительность Пап-мазков составляет всего 51%, и инвазивный РШМ развивается у значительного числа женщин, подвергавшихся этиологическому скринингу, что неприемлемо. Для выявления дисплазии высокой и низкой степени тяжести анализ на ВПЧ более чувствителен, чем цитологическое исследование цер-викальных мазков.
По мере того как патогенез РШМ становится более понятным для нас, возникает задача оптимизации скрининга предраковых поражений высокого риска, однако при этом необходимо избежать ненужного лечения преходящей инфекции ВПЧ. К сожалению, рекомендованные в руководствах интервалы скрининга часто игнорируются, к тому же часто проводится нецелесообразное тестирование на ВПЧ низкого и высокого риска.
Двухкомпонентный скрининг (цитология мазка и ДНК ВПЧ)
Одновременное проведение цитологического исследования и тестирования на ВПЧ у женщин 21-29 лет, согласно современным руководствам по скринингу РШМ [3], не рекомендуется, в связи с высокой распространенностью ДНК ВПЧ у женщин до 30 лет. У женщин 30 лет и старше, где пик инфицирования ВПЧ прошел, анализ на ВПЧ может обладать более существенным прогностическим значением. В этой субпопуляции положительный анализ на ВПЧ, возможно, отражает персистирующую инфекцию ВПЧ. Добавление тестирования на ВПЧ к цитологическому скринингу не только привело к увеличению вероятности выявления патологических очагов CIN3, но и позволило безопасно расширить скрининговый интервал с 3 до 5 лет. В стандартной клинической практике у женщин, проходящих одновременное тестирование каждые 3 года, 3-летний риск обнаружения CIN3 по результатам только цитологического
анализа составляет 0,17% (независимо от результата тестирования на ВПЧ), а 5-летний риск СШ3 при отрицательном результате одновременного тестирования на цитологические изменения и ВПЧ составляет 0,16%. Отмечено, что добавление ВПЧ к цитологическому скринингу сопровождается увеличением вероятности выявления СШ3 при первичном скрининге с последующим снижением частоты выявления СШ3 или рака при последующих скрининговых обследованиях.
У женщин 30 лет и старше частота отрицательного цитологического результата и положительного результата скрининга на ВПЧ варьирует от 3,4 до 8,2%. При отрицательном результате цитологии и положительном анализе на ДНК ВПЧ рекомендуется наблюдение согласно одному из нижеизложенных алгоритмов.
1. Повторное двухкомпонентное тестирование через 12 мес. Подобная тактика основывается на том, что краткосрочный риск СШ3 в течение года у женщин с отрицательным результатом цитологического исследования и положительным результатом анализа на ВПЧ составляет всего 0,8% в сравнении с 8-10% риском СШ3 у пациенток с положительным результатом тестирования на ВПЧ при выявлении в Пап-мазке атипичных плоских клеток неопределенной значимости или плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки начальной степени. В когортных исследованиях показано, что инфекции ВПЧ в большинстве случаев являются преходящими: у 2/3 женщин в течение 12 мес происходит элиминация ВПЧ [3].
2. При наличии отрицательного цитологического анализа и положительного результата тестирования на ВПЧ альтернативой может стать специфическое тестирование на типы ВПЧ-16/18. У пациенток с положительным результатом анализа на ВПЧ 16-го или 18-го типа риск СШ3 составляет 10%, что соответствует пороговому значению, указывающему на необходимость проведения кольпоскопии, например, у пациенток с атипическими плоскими клетками неопределенной значимости/плоскоклеточным интраэпителиальным поражением шейки матки начальной степени и положительным результатом анализа на ВПЧ. У женщин с отрицательным результатом цитологического исследования и положительным результатом анализа на ВПЧ, не относящиеся к 16-му или 18-му типам, риск СШ3 ниже; им рекомендуется проведение повторного двухкомпонентного скрининга через год.
При наличии отрицательного результата анализа на ДНК ВПЧ в сочетании с атипическими плоскими клетками неопределенной значимости в Пап-мазке рекомендовано проведение скрининга согласно соответствующим возрасту интервалам (3-летний интервал цитологического скрининга для женщин 21-29 или 30-65 лет или 5-летний интервал двухкомпонентного скрининга для женщин 30-65 лет). Риск обнаружения предраковых изменений при данном сочетании результатов скрининга не превышает 1%.
Оценка Пап-мазка с атипичными железистыми клетками
Патологические изменения железистых клеток обнаруживаются приблизительно в <0,5% случаев цитологического исследования шейки матки. Женщинам с атипичными железистыми клетками рекомендуется немедленное про-
ведение кольпоскопического обследования, так как почти у 40% пациенток в этом случае обнаруживаются значимые гистологические изменения. Учитывая риск железистой или плоскоклеточной дисплазии, при этом необходимо использование нескольких диагностических методов, включая кольпоскопию, эндоцервикальный кюретаж и/или биопсию эндометрия. При первичном обнаружении атипичных железистых клеток рекомендуется определение ДНК ВПЧ, если обследование не было проведено при первичном взятии скринингового Пап-мазка. Если при проведении обследования после кольпоскопии не обнаруживают CIN и патологические изменения железистого эпителия, то цитологическое и ВПЧ-тестирование повторяют либо через 6 мес (при положительном результате анализа на ВПЧ), либо через 12 мес, если анализ на ДНК ВПЧ на момент первичной кольпоскопии отрицателен. При положительном результате анализа на ВПЧ, наличии атипических плоских клеток неопределенной значимости, более серьезных цитологических отклонениях пациентку вновь направляют на кольпоскопи-ческое обследование.
Дополнение цитологического тестирования анализом на ВПЧ может помочь в диагностике аденокарциномы шейки матки. В этом случае проведение только цитологического исследования не столь эффективно в снижении заболеваемости, как это наблюдается в случае плоскоклеточной карциномы. При использовании двухкомпонентного тестирования 63% случаев аденокарциномы удалось диагностировать в течение 5-летнего периода после получения первоначального положительного результата анализа на ВПЧ при одновременном отрицательном цитологическом заключении. Другим потенциальным положительным результатом тестирования на ВПЧ в подгруппе женщин с атипичными железистыми клетками в Пап-мазке является возможность идентификации анатомической локализации патологических изменений.
Последующее наблюдение в случае CIN1 (с предшествующим цитологическим заключением: атипические плоские клетки неопределенной значимости, плоскоклеточное интраэпителиальное поражение шейки матки начальной степени)
Повторное тестирование на ДНК ВПЧ может проводиться каждые 12 мес, или же проводится повторное цитологическое исследование шейки матки каждые 6 или 12 мес. Коль-поскопия рекомендована в случае любого положительного результата анализа. Если последующее тестирование на ВПЧ или цитологическое тестирование дают отрицательный результат, пациентка может вернуться к обычному режиму скрининга в соответствии с возрастом.
Последующее наблюдение после лечения при CIN 2-3/аденокарциноме in situ
Как и в случае последующего наблюдения при CIN1, алгоритм ведения пациенток с CIN 2-3/аденокарциномой in situ после проведения лечения включает тестирование на ДНК ВПЧ или цитологическое тестирование через 6 и 12 мес. Пациенток с положительными результатами любого анализа направляют на кольпоскопию. При отрица-
тельном результате одного из обследований таких пациенток по-прежнему относят к группе риска по развитию дисплазии шейки матки, им рекомендовано проведение регулярного скрининга на протяжении 20 лет, даже если это предполагает проведение тестирования после 65-летнего возраста.
Для женщин с аденокарциномой in situ в анамнезе, которые уже выполнили детородную функцию, предпочтительным вариантом является гистерэктомия. У пациенток, которым для лечения или в рамках диагностики дисплазии была проведена петлевая электрохирургическая эксцизия, отрицательный результат анализа на ДНК ВПЧ после данного электрохирургического вмешательства указывает на высокую вероятность излечения. Определение ДНК ВПЧ, обладающее более высокой чувствительностью и отрицательной прогностической ценностью, позволяет более надежно убедиться в разрешении патологического процесса, чем цитологическое исследование.
Тактика контрольного теста при наличии атипических плоских клеток неопределенной значимости и/или плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки начальной степени в постменопаузе
Контрольное тестирование на ВПЧ включает анализ на присутствие ВПЧ только у части обследуемых при условии, что цитологическое заключение интерпретируется как наличие атипических плоских клеток неопределенной значимости. Женщин, у которых обнаруживается ДНК ВПЧ высокого риска, направляют на кольпоскопию. У пациенток, находящихся в постменопаузе (в возрасте от 50 до 65 лет), частота инфицирования ВПЧ значительно снижается, составляя около 6%. В этой возрастной группе контрольный анализ на ДНК ВПЧ представляет приемлемый вариант тактики ведения в случае обнаружения плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки начальной степени.
Однокомпонентный скрининг (определение ДНК ВПЧ)
В процессе диагностики CIN3 анализ на ВПЧ обладает большей чувствительностью, чем Пап-мазок, однако он менее специфичен и может стать причиной роста числа направлений на кольпоскопию в случае преходящей инфекции. Рост числа анализов означает увеличение финансовых затрат, а также вероятность возникновения других отрицательных последствий. Использование тестирования на ВПЧ в качестве первичного метода скрининга, возможно, будет включать применение цитологического исследования с целью сортировки пациенток с положительным результатом анализа на ВПЧ. Понятно, что у пациенток с положительным результатом анализа на ВПЧ и последующим обнаружением патологических цитологических данных имеется риск выявления значимых изменений типа CIN3. Кроме того, у пациенток с первичным положительным результатом анализа на ВПЧ, где последующий результат отборочного цитологического исследования окажется отрицательным, сохра-
няется определенный риск дисплазии, и есть необходимость более тщательного последующего наблюдения с повторным проведением анализа на ВПЧ.
Профилактика РШМ зависит от многих факторов, таких как осведомленность населения о факторах риска, временных рамках, организации и соблюдении требований скрининговых программ, охвате вакцинацией, эффективности, длительности и степени перекрестной защиты, обеспечиваемыми вакцинами. Профилактическая вакцина против ВПЧ применяется в рамках программ вакцинации, предназначенных для молодых девушек-подростков до их первого сексуального контакта, а также в некоторых странах - в рамках программ вакцинации у молодых женщин. Первые результаты клинических исследований, посвященных вакцинам против ВПЧ [1], были опубликованы в 2002 г. и продемонстрировали эффективность их профилактического применения на основе вирусоподобных частиц (ВЧ). Показано, что вакцины эффективно предотвращают развитие папилломавирусных инфекций, обеспечивая высокий уровень антител и достаточную безопасность. В связи с тем, что невакцинные типы ВПЧ служат причиной приблизительно 30% случаев РШМ, потенциальным средством первичной профилактики РШМ могла бы служить перекрестная защита против этих типов вируса. В настоящее время имеется множество статей, посвященных вакцинам против ВПЧ и перекрестной защите, однако некоторые клиницисты сомневаются в равноценности результатов иммунологических исследований и их действительной эффективности. Дополнительные исследования клинической значимости перекрестной защиты могут помочь в разработке эпидемиологических моделей, целью которых является прогнозирование значимости современных вакцин против ВПЧ в популяци-онном масштабе и помощь в разработке второго поколения вакцин против ВПЧ.
Бивалентная вакцина против ВПЧ-16/18 с адъювантом AS04 (Церварикс, «ГлаксоСмитКляйн Биолоджикалс») и квадривалентная вакцина против ВПЧ-6/11/16/18 (Гардасил, «Мерк») состоят из ВЧ, образованных относительно четко упорядоченными капсидными белками L1. ВЧ вакцины против ВПЧ индуцируют поликлональный антительный ответ, направленный против специфических конформационных и линейных эпитопов, расположенных на ВЧ. Иммунодоминантные антитела представляют собой типоспецифические антитела, однако имеются субпопуляции антител, причем некоторые из них направлены против эпитопов, принадлежащих другим типам ВПЧ. Во многих исследованиях продемонстрирована значимость нейтрализующих антител в защите против инфекции [1].
При сборе сведений о перекрестной защите, необходимо принимать во внимание некоторые особые аспекты иммунного ответа на вакцины против ВПЧ. Во-первых, необходимо провести границу между перекрестной нейтрализацией и перекрестной защитой. Перекрестная нейтрализация подразумевает, что антитела, образовавшиеся после вакцинации определенным типом ВПЧ, in vitro вызывают выраженную в той или иной степени нейтрализацию вирионов другого типа ВПЧ. Перекрестная защита подразумевает что иммунизация определенным типом вакцины обеспечивает клинически существенную защиту
от инфекции или заболевания, вызванных другим типом ВПЧ. Несмотря на то, что механизмы перекрестной защиты пока до конца не ясны, вероятно, она обусловлена филогенетическими взаимосвязями между разными типами ВПЧ. Первые указания на перекрестную защиту были получены в 2006 г., когда при исследовании бивалентной вакцины были выявлены антитела, направленные против случайной инфекции, обусловленной ВПЧ-45 и ВПЧ-31 [1]. Перекрестная защита против онкогенных невакцинных типов вируса, обеспечиваемая вакцинами против ВПЧ, может служить основой повышения терапевтической эффективности. Далее изучена перекрестная защита, обеспечиваемая в течение 4 лет квадри-валентной вакциной (n=17 622), против патологических очагов, вызванных филогенетически родственными типами ВПЧ. R. de Vincenzo, C. Ricci и соавт. показали, что и бивалентная, и квадривалентная вакцины индуцировали перекрестно-реактивный серологический ответ (n=1106) против ВПЧ-31 и ВПЧ-45 [1].
Помимо гуморального иммунитета, клиренс вируса из инфицированных клеток и разрешение патологических изменений, вызванных ВПЧ, обеспечивается клеточным иммунитетом [1]. Существуют убедительные доказательства того, что индукция мощной иммунной памяти, опосредуемой В-клетками памяти, является основой долгосрочной защиты, обеспечиваемой вакцинами против ВПЧ. Кроме того, состав В-клеток памяти и Т-хелперов, вероятно, имеет возрастные особенности и требует дальнейшего изучения. Важным аспектом является авидность нейтрализующих антител, представляющая суррогатный показатель активности соответствующих Т-хелперов. Антитела, обладающие высокой авидностью к L1, обеспечивают блокаду инфекции ВПЧ in vitro даже в низком титре. В отношении бивалентной вакцины показано, что 4-я доза, введенная приблизительно через 7 лет после вакцинации, индуцирует анамнестический ответ, характеризующийся быстрым и выраженным повышением титра антител не только против вакцинных типов ВПЧ-16/18, но и против невакцинных типов ВПЧ-31/45. Подтверждение иммунологической памяти в отношении ВПЧ-31/45 свидетельствует о том, что бивалентная вакцина индуцирует перекрестный иммунный ответ, несмотря на то что уровень циркулирующих нейтрализующих перекрестно-активных антител близок к порогу обнаружения или не достигает разрешающего предела анализов.
В метаанализе (n=44 142) проведена оценка эффективности и безопасности профилактических вакцин против ВПЧ и рассмотрена перекрестная защитная эффективность [1]. Отмечено статистически значимое (р=0,003) снижение риска CIN2+, ассоциированной с невакцинными онкогенными типами ВПЧ, причем среднее значение относительного риска (RR) составило 0,79, а величина перекрестной защиты от СШ2+-ассоциированной с невакцинными онкогенными типами ВПЧ - 40%.
Актуальные методы лечения дисплазии шейки матки включают криодеструкцию, лазеротерапию, электрохирургию (в частности хирургический скальпель) для удаления или разрушения клеток, которые стали аномальными вследствие инфекции ВПЧ. Хотя эти методы эффективны, они могут привести к разнообразным осложнениям: стенозу цервикального
канала, кровотечению и инфекции тазовых органов. В связи с этим все более повышается интерес к иммунотерапевтиче-ским средствам против ВПЧ для лечения неоплазии, ассоциированной с ВПЧ [4].
Достижения
Разработанные схемы двух- и однокомпонентного скрининга дают специалисту возможность своевременно выявить пациенток группы высокого риска по развитию карциномы шейки матки и в короткие сроки провести необходимое обследование и лечение при наличии патологического Пап-мазка. Согласно рекомендациям [2, 3], в основании которых лежат консенсусы, для женщин в возрасте от 30 до 65 лет в настоящее время желательно проходить цитологическое обследование и одновременное тестирование на ВПЧ каждые 5 лет; приемлемым считается проведение скрининга каждые 3 года с использованием только цитологического анализа.
Профилактическая вакцинация против ВПЧ, вне всякого сомнения, приведет к снижению заболеваемости РШМ, хотя, вероятно, она не обладает возможностью полного искоренения этого заболевания. Существуют убедительные доказательства того, что индукция мощной иммунной памяти, опосредуемой В-клетками памяти, является основой долгосрочной защиты, обеспечиваемой вакцинами против ВПЧ.
Оценка характеристик перекрестной защиты вакцин против ВПЧ имеет большое медико-социальное значение с учетом потенциального расширения сферы защиты, обеспечиваемой этой вакциной, против типов ВПЧ, которые часто встречаются при РШМ. Многие авторы [1] пытаются создать модели оценки клинического эффекта внедрения вакцин против ВПЧ в национальные программы здравоохранения, основываясь на расширяющихся сведениях об эффективности, иммуногенности и характеристиках перекрестной защиты вакцин против ВПЧ, и изучают возможности трансформации и сужения скрининговых программ, также учитывая феномен перекрестной защиты в период после вакцинации.
Возможность перекрестной защиты от других, невакцинных типов ВПЧ представляет крайне важный, ключевой фактор, поскольку, вероятно, позволит увеличить долю предотвращенных случаев РШМ. Доказательства перекрестной защиты как от ВПЧ-инфекций вакцинных типов, так и от заболеваний, вызванных невакцинными типами вируса, получены в исследованиях как бивалентной, так и ква-дривалентной вакцины [1]. Однако учитывая, что вакцины против ВПЧ в большинстве случаев используются у девочек до подросткового возраста, перекрестная защита в этой популяции не играла бы существенной роли, если бы ее продолжительность была слишком мала (например, 5-10 лет).
Перспективы
Возможно, учитывая высокую чувствительность этого метода, в будущем определение ДНК ВПЧ станет первичным скрининговым тестом, а отборочные критерии будут включать не только цитологическое исследование, но и, вероятно, использование биомаркеров. Например, иммуногистохимиче-
ское окрашивание цитологических срезов для обнаружения белка р16 - биомаркера усиленной пролиферации клеток позволяет обнаружить измененные клетки, даже если они встречаются в препарате редко. По-видимому, чувствительность этого биомаркера при диагностике СШ3 близка к чувствительности тестирования на ВПЧ, а его специфичность сравнима со специфичностью цитологического анализа.
Иммунологический профиль 2 существующих вакцин против ВПЧ представляет один из наиболее спорных моментов при сравнении вакцин и их потенциальной клинической эффективности. При строгом сравнении иммунологических характеристик 2 вакцин в клинических исследованиях более выраженный и продолжительный иммунологический ответ по показателю определяемых титров антител наблюдался при использовании бивалентных вакцин [1]. Некоторые авторы высказывают сомнения в возможности квадрива-лентной вакцины обеспечивать долгосрочную защиту по истечении 5 лет после вакцинации, в частности с учетом того, что титр антител против ВПЧ-18 у 35% женщин исчезает [1]. Лишь долгосрочное наблюдение за пациентами и дальнейшее изучение иммунологического профиля вакцин могут помочь лучшему пониманию реальной долгосрочной и перекрестной эффективности современных вакцин против ВПЧ.
Современные данные свидетельствуют о том, что перекрестный эффект связан как с общим влиянием на предраковые изменения, так и с персистенцией онкогенной инфекции ВПЧ через 6-12 мес и более. Высокий общий уровень защиты от возникновения гистологических изменений, включая СШ2+, у вакцинированных лиц (независимо от присутствия ДНК ВПЧ) позволяет прогнозировать потенциальное расширение применения вакцины для предотвращения предраковых изменений, связанных с ВПЧ, причем не только 16-го и 18-го типов. Иммунный ответ на онкогенные невакцинные типы ВПЧ 31/45 при использовании би-и квадривалентной вакцин имеет в целом сходный характер, за исключением Т-клеточного ответа, который при введении бивалентной вакцины выражен более значительно. Прямое сравнение эффективности перекрестной защиты, обеспечиваемой 2 вакцинами, затруднительно, учитывая гетерогенность исследований, популяций, методов определения содержания антител против ВПЧ и конечных точек (вирусологических или гистологических, учитывающих один или несколько типов ВПЧ). Кроме того, следует учитывать возможное искажение результатов оценки в связи с различиями в распределении типов вируса, исходной распространенности инфекции и демографических факторов между исследованиями вакцин (в частности в субпопуляции, уже зараженной ВПЧ). В настоящее время проводится клиническое исследование [1] по оценке девятивалентной вакцины против ВПЧ типов 31/33/45/52/58 в дополнение к типам 6/11/16/18.
Защита против ВПЧ-45 наряду со стойкой защитой от ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в будущем может оказаться перспективным дополнительным эффектом в отношении инвазивного церви-кального рака и может оказать важное влияние на развитие эндоцервикальной аденокарциномы, которая все чаще встречается у молодых женщини и не слишком эффективно выявляется путем скрининга.
На сегодняшний день трудно проанализировать истинную результативность программ вакцинации, поскольку мы до сих пор не располагаем ключевой информацией о длительности и эффективности перекрестной защиты. Понимание механизма действия нейтрализующих антител требует проведения исследований новых систем введения, которые могли бы помочь в стандартизации сравнения иммуногенного профиля зарегистрированных вакцин против ВПЧ и определении типа и длительности защиты, которые пока неизвестны.
Ограниченные возможности современной вакцинации против ВПЧ обусловливают необходимость разработки лечебных вакцин, предназначенных для терапии повреждений, связанных с ВПЧ. Разработано множество терапевтических вакцин против ВПЧ; завершено несколько клинических исследований, в которых проводилась вакцинация, направленная против CIN тяжелой степени [1]. Однако доступных терапевтических вакцин против ВПЧ пока не существует. Современные препараты, являющиеся кандидатами на роль вакцины, вызывают развитие клеточного иммунитета после внутримышечного или подкожного введения. В клинических исследованиях A. Taguchi, K. Kawana и соавт. (2012) продемонстрирован клеточный иммунный ответ на вакцины со стороны моноцитов периферической крови, однако развитие местного иммунитета на слизистых оболочках в результате вакцинации еще не доказано [5]. Лимфоциты, принимающие участие в образовании иммунной системы слизистых оболочек, обнаруживаются в зонах индукции иммунного ответа в организованной лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми и во многих эффекторных зонах, в частности в слизистой кишечника, дыхательного и генитального тракта. Авторы наблюдали и отметили факт индукции Т-клеток слизистой, несущих интегрин a4ß7+, которые обеспечивают Е7-специфичный Т-клеточный ответ 1-го типа после перораль-ного введения LacE7 мышам. Кроме того, было показано, что 25-30% цервикальных лимфоцитов CD3+ представляют T-клетки, экспрессирующие интегрин ß7+. Предполагается, что пероральная вакцина на основе лактобактерий, экспрессирующих HPV16 E7 (LacE7), обладает существенным потенциалом, который, возможно, позволит ей стать новой лечебной вакциной против ВПЧ. LacE7 получены из рекомбинантных инактивированных высокими температурами Lactobacillus casei, экспрессирующих мутантный Е7 ВПЧ-16.
В эксперименте A. Taguchi, K. Kawana и соавт. (2012) получены новые данные о том, что японские растительные препараты «Ши-Цюань-Да-Бу-Тан» или «Бу-Чжун-И-Ци-Тан» в сочетании с LacE7 стимулируют секрецию Y-интерферона и интерлейкина-2 в просвет кишечника [5]. Уровень секреции Y-интерферона был в 6-8 раз выше, а уровень секреции интерлейкина-2 повышался 4-кратно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что сочетание данных агентов оказывает синергическое действие на местную секрецию цитокинов Th1, а также на индукцию клеток, продуцирующих Е7-специфичный Y-интерферон. Таким образом, добавление к LacE7 определенных японских растительных препаратов и адъювантов для слизистых может стать передовым подходом к до-
стижению Е7-специфичных цитотоксических иммунных реакций на ассоциирующиеся с ВПЧ неопластические поражения.
Непрерывно растет интерес к иммунотерапевтическим средствам против ВПЧ для лечения неоплазии, ассоциированной с ВПЧ. Имиквимод - лекарственный препарат с противовирусной и противоопухолевой активностью, модифицирующий иммунный ответ (зарегистрирован в 1997 г. для лечения генитальных бородавок, большинство из них вызываются ВПЧ 6-го и 11-го типа). Механизм его действия проявляется в стимуляции ТоИ-подобных рецепторов на поверхности незрелых дендритных клеток, что приводит к активации ядерного фактора каппа би (kB), в результате чего образуются цитокины, такие как интерферон-а, альфа-фактор некроза опухоли-а, интерлейкины (2, 6, 8, 13) и хемокины. Кроме того, имиквимод вызывает активацию антигенпредставляющих клеток и приводит к активации Т-клеточного иммунного ответа 1-го типа, что приводит к иммунной реакции, направленной на опухоль, для которой была установлена связь с клиренсом ВПЧ. D.R. Pachman, D.L. Barton, A.C. Clayton и соавт. установили (2012), что имиквимод эффективен для лечения вульварной внутри-эпителиальной неоплазии, которая также ассоциируется с инфекцией ВПЧ [4]. Следует надеяться, что данные касательно иммуномодулирующих свойств и пользы при-
менения имиквимода при заболеваниях, вызванных ВПЧ, станут руководством для будущих исследований в этой области.
Выводы
Разработанные программы по скринингу РШМ вносят неоценимый вклад в раннее выявление пациенток группы высокого риска по развитию карциномы шейки матки при наличии патологического Пап-мазка. Данные мероприятия показали высокую эффективность в отношении снижения заболеваемости РШМ.
Показано, что вакцины эффективно предотвращают развитие папилломавирусных инфекций, обеспечивая высокий уровень антител и достаточную безопасность.
Высокий общий уровень защиты от возникновения гистологических изменений, включая СШ2+, у вакцинированных лиц (независимо от присутствия ДНК ВПЧ) позволяет прогнозировать потенциальное расширение применения вакцины для предотвращения предраковых изменений, связанных с ВПЧ.
Несомненно, научное сообщество проявляет большой интерес к продолжению исследования агентов с различными механизмами действия в отношении иммунологической терапии при ВПЧ.
ЛИТЕРАТУРА
1. De Vincenzo R., Ricci C., Conte C., Scambia G. HPV vaccine cross-protection: Highlights on additional clinical benefit // Gynecol. Oncol. - 2013. - N 130. - P. 642-651.
2. Melinte-Popescu A., Costachescu Gh. Human papillomavirus infection and cervical dysplasia // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2012. - N 116. - P. 853-857.
3. LuiR. Clinical Utility of HPV Testing // Clinical Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 56, N 1. - P. 17-24.
4. Pachman D.R., Barton D.L., Clayton A.C. et al. Randomized clinical trial of imiquimod: an adjunct to treating cervical dysplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. -P. 42. e.1-7.
5. Taguchi A., Kawana K., Yokoyama T. et al. Adjuvant effect of Japanese herbal medicines on the mucosal type 1 immune responses to human papillomavirus (HPV) E7 in mice immunized orally with Lactobacillus-based therapeutic HPV vaccine in a synergistic manner // Vaccine. - 2012. - N 30. - P. 5368-5372.
