CC BY
150
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
© Коллектив авторов, 2015
Е.В. Симонова1, Ф.С. Харламова1, В.Ф. Учайкин1, И.М. Дроздова2
ВИРУС ГЕРПЕСА ЧЕЛОВЕКА 6-го ТИПА: РОЛЬ В ПОРАЖЕНИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
1ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, 2ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», Москва, РФ
E.V. Simonova1, F.S. Harlamova1, V.F. Uchaykin1, I.M. Drozdova2
HUMAN HERPES VIRUS TYPE 6: ROLE IN NERVOUS SYSTEM DISORDERS
1Pirogov Russian National Research Medical University; 2Morozov Children's City Clinical Hospital, Moscow, Russia
В обзоре литературы представлены убедительные данные об этиологической роли вируса герпеса человека 6-го типа как одной из основных причин генеза некоторых форм эпилепсии, судорожного синдрома, нейропатии периферических нервов, лимбического энцефалита. Ключевые слова: герпесвирусы, вирус герпеса человека 6-го типа, эпилепсия, судорожный синдром, нейропатия, лимбический энцефалит.
Literature review presents compelling evidence of the etiological role of human herpes virus type 6, as one of the main reasons for the genesis of certain forms of epilepsy, seizures, neuropathy peripheral nerve, limbic encephalitis.
Keywords: herpes viruses, human herpes virus type 6, epilepsy, convulsive syndrome, neuropathy, limbic encephalitis.
Герпесвирусные инфекции (ГВИ) являются важной медико-социальной проблемой современного здравоохраненияи, занимают особое положение в структуре инфекционных болезней у детей. По данным ВОЗ, до 90% населения Земли инфицированы вирусами семейства герпесов.
В настоящее время известно 8 антигенных серотипов вирусов герпеса: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2), ветряной оспы-опоясывающего герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барра, вирусы герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов (ВГЧ-6, ВГЧ-7 и ВГЧ-8) [1].
Первичная инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа, встречается у детей первых 3 лет жизни, более 90% всех случаев приходится на возраст до 2 лет. Пик заболевае-
мости ВГЧ-6 (ННУ-6) регистрируется в возрасте от 7 до 13 мес, а ВГЧ-7 - между 1 и 2 годами жизни. Около 95% взрослых имеют антитела к ННУ-6 [2].
Уникальные свойства герпесвирусов: тканевой тропизм, способность к персистенции и латен-ции в инфицированном организме, высокая мута-бельность позволяют избегать иммунного надзора и вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека. Серологические исследования ННУ-6 показали широкую распространенность случаев ННУ-6-инфекции, она обнаруживается во всех странах, где проводились исследования.
Высокий титр ^О-антител у детей при рождении за счет материнских антител снижается к 3-4 мес жизни и достигает 70% к 15 мес жизни. ДНК вируса выявляется у 10% детей до 1 мес жизни, что отражает перинатальную передачу ее
172
Контактная информация: Симонова Евгения Валентиновна - асс. каф. инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ
Адрес: Россия, 117049, г. Москва, 4-й Добрынинский пер., 1
Тел.: (926) 155-30-62, E-mail: simonova_e_v@mail.ru Статья поступила 10.11.15, принята к печати 11.01.16.
Contact Information:
Simonova Evgenia Valentinovna - Assistant of Infectious diseases in children Department, Pediatric Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University Address: Russia, 117049, Moscow, 4th Dobryninsky per., 1
Теl.: (926) 155-30-62, E-mail: simonova_e_v@mail.ru
Received on Nov. 10, 2015,
submitted for publication on Jan. 11, 2016.
от матери ребенку. Для ВГЧ-6, как и для других герпесвирусов, характерна способность к перси-стенции и латенции в организме инфицированного человека [3].
ВГЧ-6 был впервые выделен и идентифицирован в 1986 г. у больных с лимфопролифера-тивными заболеваниями, был назван В-лимфо-тропным вирусом и первоначально получил название человеческого В-лимфотропного гер-песвируса (HBLV - human B-lymphotropic virus) [4].
В последующем было установлено, что существует два типа HHV-6 - HHV-6A и HHV-6B, отличающихся по биологическим, молекулярным и генетическим характеристикам, эпидемиологии и клиническим проявлениям.
Вирион ВГЧ-6, как и у других герпесви-русов, представляют собой довольно крупную частицу (150-200 нм в диаметре) и состоит из нуклеокапсида и наружной оболочки (суперкап-сида). Нуклеокапсид (или сердцевина) организован по типу кубической симметрии и состоит из 162 капсомеров. Суперкапсид пронизывают гли-копротеиновые шипы, образованные белками ядерной мембраны, обеспечивающие прикрепление и проникновение вирусов в клетку хозяина. Между нуклеокапсидом и суперкапсидом расположен покровный слой-тегумент, содержащий белки, необходимые для начала воспроизводства новых вирусов. Геном ВГЧ-6 был полностью расшифрован в 1995-1996 гг. Он состоит из 102 генов. Белки, кодируемые геномом ВГЧ-6, на 65% гомологичны цитомегаловирусным и на 21% - остальным герпесвирусам [5].
Заражение начинается с прикрепления комплекса гликопротеинов HHV-6 к клеточному гликопротеиновому рецептору CD46, экспрес-сируемому на мембране практически всех клеток человека. HHV-6A эффективно инфицирует клетку, взаимодействуя с рецептором CD46, а HHV-6B, прикрепляясь к клетке, использует не только рецептор CD46, но и дополнительные корецепторы [6].
HHV-6 способен инфицировать эпителиоци-ты, эндотелиоциты, гепатоциты, эмбриональные астроциты, олигодендроциты, предшественники глиальных клеток, микроглии, фибробласты, стволовые клетки (CD34+), дендритные клетки, мононуклеарные клетки крови, но наиболее эффективно HHV-6 реплицируется (in vitro) в CD4+ T-лимфоцитах, проявляя цитопатическое действие. Вирус проявляет тропизм к широкому спектру клеток хозяина: его обнаруживают в лимфатических узлах, клетках почек, в слюнных железах, мозге [7].
После взаимодействия HHV-6 c CD46 происходит слияние оболочки вируса с плазматической или эндосомальной мембраной. Тегумент и нуклеокапсидные протеины направляют вирусный капсид к ядру клетки. Лишенный оболочки капсид транспортируется при участии цитоске-лета клетки через цитоплазму к порам ядерной
мембраны, через которые ДНК HHV-6 попадает в ядро клетки и замыкается в кольцо, а капсид-ная оболочка остается в цитоплазме возле ядерных пор [3, 8].
В ядре клетки макроорганизма происходят транскрипция, репликация вирусной ДНК и сборка капсидов. Отличительной особенностью ВГЧ-6, как и других герпесвирусов, является большое число кодируемых ими ферментов, вовлеченных в синтез молекулы ДНК. Все вирусные белки синтезируются в цитоплазме, а транскрипция ДНК HHV-6 происходит в ядре.
В последующей сборке вириона различают несколько этапов: 1) сборку пустых В-капсидов, представляющих собой белковый каркас будущего нуклеокапсида и накапливающихся в ядре клетки; 2) упаковывание вирусной ДНК в сформировавшиеся пустые капсиды; 3) приобретение нуклеокапсидом тегументного слоя.
Процесс одевания капсида в оболочку протекает очень быстро. Вирионы накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме и покидают клетку путем экзоцитоза. Общее время от инфицирования до появления новых вирионов HHV-6 составляет около 72 ч [9]. Ростовой цикл вируса длится 4-5 дней.
После первичного заражения ребенка ВГЧ-6 возможны несколько вариантов развития болезни: от классической Roseola infantum до возникновения недифференцируемых заболеваний, сопровождающихся лихорадочным состоянием без видимого очага инфекции, судорожным синдромом, сыпью. По данным ряда авторов, от 13 до 33% первых эпизодов фебрильных судорог приходится на манифестацию первичной ННУ-6 инфекции. Причиной почти трети всех судорожных приступов, регистрируемых у детей в возрасте до 2 лет, является ВГЧ-6, что свидетельствует об активном размножении вируса в ЦНС [10].
Было показано, что HHV-6 обладает тропизмом к линиям глиобластомы и нейробластомы так же, как и к эмбриональной глии, хотя эти клетки поддерживают рост вируса менее эффективно, чем лимфоциты. Это и является объяснением тому, что вирус способен инфицировать ЦНС и вызывать энцефалиты и менингиты во время экзантемы субитум или других серологически подтвержденных острых HHV-6 заболеваний у детей. Доказано, что HHV-6 может инвазировать клетки ЦНС во время первичной инфекции, которые в последующем могут служить сайтом латенции для HHV-6. Активная HHV-6-инфекция вызывает изменения продукции цитокинов [11-13].
В момент острой инфекции возбудитель может быть выделен из крови. После заражения ВГЧ-6-инфекция приобретает латентное течение. Место латентного содержания вируса не изучено, но полагают, что вирус остается латентным некоторое время в моноцитах и макрофагах. Вирус инфицирует слюнные железы и выде-
173
ляется из них. Обнаружение вируса в крови характерно лишь в периоде фебрильной стадии внезапной экзантемы и при реактивации и генерализации инфекции в условиях иммуносупрес-сии [14, 15].
Клетки, инфицированные вирусом HHV-6, могут малигнизироваться и вызывать рост опухоли. Американская ассоциация по исследованию рака в 2010 г. опубликовала сведения о том, что HHV-6 запускает этот процесс с помощью DR7 онкопротеина [16].
С высокой частотой ДНК HHV-6 обнаруживалась в биоптатах из глиом, а также определялись высокие уровни интерлейкина 6 (IL6), интерлейкина 8 (IL8), фактора некроза опухоли а и трансформирующего фактора роста ß (TGFß) в экссудате кистозных образований глиом. Японские ученые утверждают, что данные этих исследований убедительно свидетельствуют об участии ВГЧ-6-инфекции в патогенезе глиомы.
В редких случаях геном HHV-6 может интегрироваться в хромосомы человека, при этом развивается особая форма инфекции, характеризующаяся необычно высокой вирусной нагрузкой в крови.
Проведенные в Японии исследования показали, что распространенность таких форм HHV-6-инфекции составляет 0,2% случаев среди зараженных пациентов, в Великобритании этот показатель достиг соответственно 0,8 и 1,5%. У детей, госпитализированных с судорожным синдромом или энцефалитом, чаще выявлялась HHV-6-инфекция, интегрированная в геном человека, показатель которой достигал 3,3%.
При ВГЧ-6-инфекции патология ЦНС сопровождается нарушением памяти, усталостью и трудностями в познавательной деятельности, судорогами и острым лимбическим энцефалитом [17].
Судороги являются типичным клиническим проявлением этой инфекции, при этом МРТ головного мозга в таких случаях демонстрирует вовлечение медианных отделов височных долей головного мозга. Появились доказательства того, что HHV-6A играет роль в развитии рассеянного склероза (РС), нередко выступая в качестве активатора других вирусов - вируса Эпштейна-Барра (EBV) или эндогенных ретровирусов (HERV-W). В настоящее время большое внимание в развитии РС придается роли HHV-6, наряду с EBV, Chlamydia pneumoniae и человеческих эндогенных ретровирусов (HERVs) [18, 19].
Показано, что определенные структуры, кодирующиеся геномом HHV-6, идентичны антигенам основного белка миелина. Важно, что и количество T-клеток, и титр антител к этим аминокислотным последовательностям были существенно выше у пациентов с РС. Кроме того, инфицированные в пробирке глиальные клетки продемонстрировали способность ослаблять клеточный иммунный ответ и увеличивали число олигодендроцитных маркеров, что свидетель-
ствует о возможности HHV-6-инфекции влиять на механизмы восстановления нервной ткани [17, 20].
Существуют многочисленные данные о менингитах, энцефалитах, энцефаломиелитах, ассоциированных с герпетической инфекцией 6-го типа [21, 22].
Группа ученых Национального института неврологических нарушений в Бетесде, США (Viral Immunology Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda) предприняла попытку выяснить, как ВГЧ-6 может проникнуть в мозговую ткань (рис. 1). Авторы, проанализировав образцы со слизистой оболочки носа, обнаружили ВГЧ-6 в 50% случаев. В дальнейших экспериментах авторы установили, что глиальные клетки, сопровождающие обонятельный тракт от носовых рецепторов до мозга, чувствительны к этому вирусу и могут служить ему проводниками в проникновении в нейрогли-альные клетки: олигодендроциты, микроглию и астроциты - фагоцитирующие макрофагальные клетки ЦНС [23].
Известно, что глиальные клетки выполняют опорную, разграничительную, трофическую функции, участвуют в росте нервной ткани, поддерживают гомеостаз за счет обратного захвата медиаторов и ионов калия, извлечения глута-мата и ионов калия из синаптической щели после передачи сигнала между нейронами; гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) участвует в генерации кальциевых сигналов в ответ на нейрональную активность, контроль кровотока. Олигодендроциты и астроглия участвуют в миелинизации аксонов ЦНС, изоляции аксона, и, как следствие, миелинизации (возможности быстрого сальтаторного проведения нервных импульсов по перехватам Ранвье, остающимися между изолированными участками, а также в трофической функции [24].
Американскими учеными продемонстрировано, каким образом ВГЧ-6 распространяется по нервной системе и нарушает передачу нервных импульсов.
Митохондрии, являясь внутриклеточными органеллами клеток нейроглии, отвечают за снабжение их энергией, взаимодействие с другими клетками (контакты между аксонами отдель-
174
ных нейронов) и саморазрушение инфицированной клетки. Их активность и направление движения определяется, в частности, концентрацией кальция во внутриклеточном матрик-се. В норме максимум содержания кальция в аксоне наблюдается в момент получения сигнала от другого нейрона. Митохондриальный белок Miro позволяет митохондриям зафиксировать этот момент и переместиться на участок синапса, где наблюдается выброс кальция. Там Miro останавливает митохондрии, и они обеспечивают энергией процесс передачи нервного импульса.
При попадании ВГЧ-6 внутрь нервной клетки возрастает уровень внутриклеточного кальция. Белок Miro останавливает митохондрии, тем самым блокируя передачу нервных импульсов. При этом передвижение митохондрий осуществляется вдоль микротрубочек, пронизывающих матрикс клетки, при помощи моторных белков динеина и кинезина-1. Поскольку при повышенной концентрации кальция митохондрии лишены способности двигаться, кинезин-1 оказывается свободным, при этом ВГЧ-6 использует его для собственного перемещения внутри нервной клетки.
Этими механизмами достаточно четко объясняется блок потребления кальция и водно-электролитных нарушений в синаптической ткани, следствием чего является судорожный синдром при инфицировании HHV-6 [25].
Врожденные дисплазии и мальформации мозга, гипертермия, подострый энцефалит, метаболические дисфункции и другие причины (разрушающие промежуточные нейроны) способствуют появлению постоянной залповой активности, которая в конечном итоге и приводит к развитию прогрессирующих миоклоний. В развитии когниций у детей в первом десятилетии жизни важную роль играют именно активация функции гиппокампа и уменьшение гипервозбудимости незрелого неокортекса. Мезиальный склероз и атрофия гиппокампа становятся базовыми генераторами эпилептической активности в подавлении памяти [26].
Рассогласование механизма созревания в комбинации с транзиторными воспалительными процессами на фоне перманентной спайк-волновой активности, гипертермии, стресса, преморбидной предрасположенности приводит к развитию разрушительных форм эпилепсии у детей. Но наиболее актуальными сегодня в ней-ропедиатрии являются фебрильные судороги и фебрильно-провоцируемая эпилепсия [27-29].
При проведении исследований в Японии были обследованы пациенты с повторными (больше трех) приступами фебрильных судорог в анамнезе, у которых в 80% случаев был выявлен HHV-6 в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) по сравнению с 14% у больных с изолированным эпиприступом [29]. Недавние исследования, показали, что HHV-6 может приводить к судорогам во время реактивации инфекции.
Предложено называть это состояние «ННУ-6-энцефалопатия с судорожными пароксизмами во время реактивации» [30].
Японские ученые впервые показали, что ННУ-6В может быть частой причиной височной эпилепсии. При проведении трех из шести резекций средних отделов височной доли ими были выявлены положительные результаты ДНК-диагностики на ННУ-6.
По данным Fotheringham (2007), у 16 пациентов с медианной височной эпилепсией (МВЭ) была выполнена лечебная резекция участков височных долей, из них у 11 определялись высокие уровни ДНК ННУ-6 в ткани мозга, в то время как у 7 пациентов группы контроля ДНК этого вируса не была обнаружена. Было установлено, что у 11 из 16 больных имела место ННУ-6В-нейроинфекция, причем у пациентов контрольной группы положительные результаты диагностики ННУ-6 не были получены ни в одном случае. Кроме того, исследователи показали, что вирус концентрируется в височной доле и смежных областях, но не в лобных или затылочных долях [31, 32].
Гиппокамп является частью лимбической системы головного мозга (обонятельного мозга), который участвует в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти. Две трети пациентов с МВЭ фактически страдают хронической нейроинфекцией ННУ-6-этиологии.
ННУ-6 вызывает дисфункцию астроглии, что оказывает проэпилептогенное влияние на чувствительные нейроны в гиппокампе, с последующим развитием эпилепсии.
Интерес к вопросу ассоциации ННУ-6В и МВЭ существенно возрос после публикации результатов исследований, проведенных учеными из МШБЯ с 2003 г., которые диагностировали высокие уровни ДНК ННУ-6В в ткани мозга у пациентов с МВЭ. Была исследована мозговая ткань пациентов, у которых провели удаление секции мозга в качестве терапии рефрактерной эпилепсии. Явным аспектом патогенеза судорог при герпесвирусной инфекции явилось повреждение ткани гиппокампа (рис. 2). Авторами доказано, что ННУ-6 обусловливает дефицит транспортера глутамата и угнетает обратный захват глутаминовой кислоты. Глутаматная транспортная дисфункция заканчивается поражением нейронов в гиппокампе, и это вызывает развитие МВЭ [33, 34].
При травме мозга или его заболеваниях нарушения связывают с повреждением транспортной системы глутамата, с последующим избыточным накоплением внутриклеточно кальция, ингибирующего функцию митохондрий, что может приводить даже к гибели клетки (феномену, получившему название эксайто-токсичности).
Механизмы клеточной смерти, помимо вышеизложенного, включают О1и/Са2+опос-редованную промоцию факторов транскрипции
175
нальную окраску получаемой информации, а также регуляцию вегетативных функций. Ядро клинической картины обычно составляют шесть симптомов: ажитация; бессонница; спутанность сознания; субфебрилитет; снижение памяти и внимания; обонятельные галлюцинации и судороги. Поначалу развивается температурная реакция, которая варьирует от субфебрилитета до фебрильных цифр, а у больных с тяжелым иммунодефицитом может отсутствовать вовсе. Общемозговая симптоматика часто слабо выражена, что несколько затрудняет диагностику. Нарушение сознания проявляется в виде оглушения и летаргии, реже - сопора и комы, однако в некоторых случаях четкие признаки угнетения сознания могут отсутствовать, а, наоборот, преобладают признаки психомоторного возбуждения, бессонницы и ажитации, поэтому такие больные часто ошибочно попадают в психиатрические лечебницы. Остро или подостро развиваются когнитивные нарушения - снижение памяти и внимания, особенно у пожилых людей (группа риска по ННУ-б-энцефалиту) [22, 26].
Диагноз острой герпетической инфекции, вызванной ВГЧ-б, основывается на совокупности клинических данных и комплекса лабораторных методов. Одним из самых распространенных иммунобиологических методов для обнаружения специфических антител является ИФА. Его чувствительность - 99%, специфичность - 95%. Серодиагностика дает ретроспективную информацию о наличии вируса. Недостатками серологических тестов при диагностике оппортунистических инфекций являются: высокая частота носительства у здоровых, наличие антител класса означает лишь ответ на инфекцию, но не свидетельствует об активности инфекционного процесса, отсутствие антител не означает отсутствия возбудителя (иммунодефицит вызывает снижение продукции антител), хроническая инфекция не всегда сопровождается выявлением антител ^М, не позволяют различить ВГЧ-6А и ВГЧ-бВ. Если в качестве скринингового метода рекомендуется использовать метод ПЦР, ИФА и РИФ, то в качестве подтверждающего - метод выявления антигенов герпесвируса в клетках крови на чувствительных клеточных культурах.
Таким образом, согласно современным представлениям, в генезе развития судорог у детей на фоне вирусных инфекций важное значение имеет не только гипертермический синдром, но и повреждающее влияние инфекции ВГЧ-б, которая патогенетически может являться пусковым механизмом в возникновении повторных эпизодов судорог, с угрозой развития FIRES-синдрома с признаками разрушительной эпилептической энцефалопатии или формирования прогрессирующего энцефалита (ВГЧ-б) с выраженными резидуальными расстройствами и нередко опасностью летального исхода.
В настоящее время накапливается все боль-
176
Рис. 2. Гиппокамп в норме (а) и зона некроза в гиппокам-пе вследствие демиелинезации (б).
проапоптотических генов или снижение транскрипции антиапоптотических генов [35].
У HHV-6B и HHV-6A имеются различия в тропизме к человеческим глиальным клеткам, что позволяет полагать о возможности последними вызывать различные формы заболевания. HHV-6A, который чаще вызывает РС, обусловливает инфицирование астроцитов с цитопати-ческим эффектом и формированием высокой нагрузки вирусной ДНК, в то время как HHV-6B не вызывает морфологических изменений при поражении астроцитов. При этом сохраняются низкие уровни внутриклеточной вирусной ДНК и отсутствует поддающаяся обнаружению ДНК патогена. Meeuwsen et al. [34] определили, что воздействие HHV-6B на астроциты приводит к изменению реакции инфицированных клеток на провоспалительные цитокины и другие иммуномодулирующие факторы в период воспаления, что может приводить к эпилептоге-незу. Эти результаты дают возможность предположить, что HHV-6B способен сохраняться на низком уровне активности в течение многих лет, что обусловливает дисрегуляцию деятельности астроцитов и усиление глутаматергической эксайтотоксичности, в то время как HHV-6A больше связан с прямой деструкцией ключевых компонентов нервной системы [32].
При HHV-6-нейроинфекции излюбленная локализация поражения такая же, как и в случае HSV-1-энцефалита (преимущественно медиальные отделы височных долей, а также близлежащие структуры), что, по-видимому, определяется механизмом проникновения вируса в головной мозг (через обонятельные нервы), хотя описан лишь гематогенный механизм заражения ЦНС. Таким образом, речь идет о так называемом лимбическом энцефалите (limbic encephalitis), при котором страдают гиппокамп, медиальные отделы височных долей и близлежащие структуры мозга. В последнее время описаны случаи ромбэнцефалита (rhomb encephalitis), вызванного HHV-6, когда поражаются преимущественно ствол мозга и мозжечок и в меньшей степени - большие полушария головного мозга.
Клиника наиболее типичной формы - лим-бического энцефалита - определяется функциональной принадлежностью лимбической системы мозга, которая отвечает за память, эмоцио-
ше данных о трудно курабельных формах эпилептической энцефалопатии, ассоциированных с вирусными инфекциями, в т.ч. и с ВГЧ-6-инфекцией. При этом данные литературы свидетельствуют о течении клинически бессудорожных форм эпилептической энцефалопатии на фоне данной инфекции, которая не поддается противоэпилептической терапии и требует от педиатра и невролога своевременной этиологи-
ческой (герпесвирусной) расшифровки и назначения специфической этиотропной терапии в комплексном лечении этой категории больных. Аналогичные подходы в диагностике и лечении необходимы при развитии лимбического энцефалита, в развитии которого важное значение отводится ВГЧ-6-инфекции, о чем свидетельствуют и данные наших наблюдений, которые будут представлены в отдельной статье.
Литература
1. Исаков В А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпес-вирусная инфекция: рекомендации для врачей. Санкт-Петербург: Санкт-Петербургская ГМА, 2006: 6-8.
2. Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, et al. Primary humanherpesvirus 7 infection: a comparison of human herpesvirus 7 and human herpesvirus 6 infections in children. J. Pediatr. 1998; 133: 386-389.
3. Sarah S. Long, Larry K. Pickering, Charles G., eds. Principles and practice of pediatric infectious diseases. Prober. Churchill. Livingstone Inc., 1997: 1821.
4. Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science. 1986; 234: 596-601.
5. Abdel-Haq NM, Asmar BI. Human herpesvirus 6 (HHV6) infection. Indian J. Pediatr. 2004; 71 (1): 89-96.
6. Mori Y. Recent topics related to human herpesvirus 6 cell tropism. Cell Microbiol. 2009; 11 (7): 1001-1006.
7. Mori Y, Seya T, Huang HL, Akkapaiboon P, Dhepak-son P, Yamanishi K. Human herpesvirus 6 variant A but not variant B induces fusion from without in a variety of human cells through a human herpesvirus 6 entry receptor, CD46. Journal Virol. 2002; 76 (13): 6750-6761.
8. Braun DK, Dominguez G, Pellett PE. Human herpesvirus 6. Clin. Microbiol. Rev. 1997; 10 (3): 521-567.
9. Абатуров А.Е., Шостакович-Корецкая Л.Р. HHV-6-инфекция у детей. Здоровье ребенка. 2007; 3 (6): 70-80.
10. Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K, et al. Indentification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthema subitum. Lancet. 1988; 1: 1065-1067.
11. Josephs SF, Salahuddin SZ, Ablashi DV, Schachter F, Wong Staal F, Gallo RC. Genomic analysis of the human B-lymphotropic virus (HBLV). Science. 1986; 234: 601-603.
12. Takahashi K, Sonoda 5, Higashi K, Kondo T, Takaha-shi H, Takahashi M, et al. Predominant CD4 T-lymphocyte tropism of human herpesvirus 6 related virus. J. Virol. 1989; 63:3161-3163.
13. Liberto MC, Iannello D, Capozza AB. Altered cytokine production after human herpes virus type 6 infection. New Microbiol. 1999; 22 (4): 293-300.
14. Bressollette-Bodin C, Nguyen TV, Illiaquer M, Besse B, Peltier C, Chevallier P, Imbert-Marcille BM. Quantification of two viral transcripts by real time PCR to investigate human herpesvirus type 6 active infection. J. Clin. Virol. 2014; 59 (2): 94-99.
15. Каражас Н.В., Малышев И А, Рыбалкина Т.И., Калугина М.Ю., Бошьян Р.Е. и др. Герпесвирусная инфекция. Эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение: Методические рекомендации № 41. М., 2007: 118.
16. Lacroix A, Collot-Teixeira S, Mardivirin L, Jaccard A, Petit B, Piguet C, Sturtz F, Preux PM, Bordessoule D, Ranger-Rogez S. Involvement of human herpesvirus-6 variant B in classic Hodgkin's lymphoma via DR7 oncoprotein. Clin. Cancer Res. 2010; 16 (19): 4711-4721.
17. Chi J, Gu B, Zhang C, Peng G, Zhou F, Chen Y, Zhang G, Guo Y, Guo D, Qin J, Wang J, Li L, Wang F, Liu G, Xie F, Feng D, Zhou H, Huang X, Lu S, Liu Y, Hu W, Yao K. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma. J. Infect. Dis. 2012; 206 (9): 1394-1398.
18. Challoner PB, Smith KT, Parker JD, et al. Plaque-associated expression of human herpes virus 6 in multiple sclerosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995; 92: 7440-77444.
19. Soldan SS, Berti R, Salem N, Voumvourakis KI, Kitsos DK, Tsiodras S, Petrikkos G, Stamboulis E. Human herpesvirus 6 infection as a trigger of multiple sclerosis. Mayo Clinic Proceedings. 2010; 85 (11): 1023-1030.
20. Birnbaum T, Claudio S. Padovan, Bernd Sporer,
Tobias A. Rupprecht, Harald Äusserer, Gundula Jaeger, Hans W. Pfister. Severe meningoencephalitis caused by human herpesvirus 6 type B in an immunocompetent woman treated with ganciclovir. Clin. Infect. Dis. 2005; 40 (6): 887-889.
21. Nora-Krukle Z, Chapenko S, Logina I, Millers A, Platkajis A, Murovska M. Human herpesvirus 6 and 7 reactivation and disease activity in multiple sclerosis. Medicina (Kaunas). 2011; 47 (10): 527-531.
22. Казимирчук В.Е., Мальцев Д.В. Диагностика и лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа. Клиническая иммунология, аллергология, инфектоло-гия. 2011; 5: 44-45.
23. Harberts E, Yao K, Wohler JE, Maric D, Ohayon J, Henkin R, Jacobson S. Human herpesvirus-6 entryintothecent ralnervoussystem through the olfactory pathway. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011; 108 (33): 13734.
24. Okubo Y, Sekiya H, Namiki S, Sakamoto H, Iinuma S, Yamasaki M, Watanabe M, Hirose K, Iino M. Imaging extrasynaptic glutamate dynamics in the brain». Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010; 107 (14): 6526. D0l|10.1073/pnas.0913154107.
25. Tal Kramer, Lynn W. Enquist. Alpha herpesvirus infection disrupts mitochondrial transport in neurons. Cell Host&Microbe. 2012; 11 (5): 420-421.
26. Евтушенко С.К. Разрушительные и труднокура-бельные формы эпилепсии и эпилептические энцефалопатии у детей. Международный неврологический журнал. 2012; 6 (52): 16-21.
27. Leon G. Epstein, Shlomo Shinnar, Dale C. Hesdorffer, Douglas R. Nordli, Aaliyah Hamidullah, Emma KT. Benn, John M. Pellock, L. Matthew Frank, Darrell V Lewis, Solomon L. Moshe, Ruth C. Shinnar, Shumei Sun and the FEBSTAT study team. Epilepsia. Human herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus: The FEBSTAT study. Published Online: June 14, 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3442944/
28. Ward KN, Gray JJ. Primary human herpesvirus 6 infection is frequently overlooked as a cause of febrile fits in young children. J. Med. Virol. 1994; 42: 119-123.
29. Kondo K, Nagafuji H, Hata A, Tomomori C, Yamani-shi K. Association of human herpesvirus 6 infection of the central nervous system with recurrence of febrile convulsions. J. Infect. Dis 1993; 167: 1197-1200.
30. Nagasawa T, Kimura I, Abe Y, Oka A. HHV-6 encephalopathy with cluster of convulsions during eruptive stage. Pediatr. Neurol. 2007; 36 (1): 61-63.
31. Fotheringham JI, Donati D, Akhyani N, Fogdell-Hahn A, Vortmeyer A, Heiss JD, Williams E, Weinstein S, Bruce DA, Gaillard WD, Sato S, Theodore WH, Jacobson S. Association of human herpesvirus-6B with mesial temporal lobe epilepsy. PLoS Med. 2007; 4 (5): 180.
32. Donati D, Akhyani N, Fogdell-Hahn A, Cermelli C, Cassiani-Ingoni R, Vortmeyer A, Heiss JD, Cogen P, Gaillard WD, Sato S, Theodore WH, Jacobson S. Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections. Neurology. 2003; 61 (10): 1405-1411.
33. Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K. Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs. Brain Research Reviews. 2004; 45 (3): 250-265.
34. Meeuwsen S. Modulation of the cytokine network in human adult astrocytes by human herpesvirus-6a. J. Neuroimmunol. 2005; 164 (1): 37-47.
35. Okubo Y, Sekiya H, Namiki S, Sakamoto H, Iinuma S, Yamasaki M, Watanabe M, Hirose K, Iino M. Imaging extrasynaptic glutamate dynamics in the brain. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010; 107 (14): 6526. D0l|10.1073/pnas.0913154107.
177
