CC BY
48
я
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-170-10-66-71 УДК 616.345-002.44-092
Виром кишечника и язвенный колит: новые грани взаимодействия
Бикбавова Г Р., Ливзан М. А., Заставная А. А.
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России (644099, Омск, Россия)
Virom of intestinal canal and ulcerative colitis: new facets of interaction
G. R. Bikbavova, M. A. Livzan, A. A. Zastavnaya Omsk State Medical University (644099, Omsk, Russia)
Для цитирования: Бикбавова Г. Р., Ливзан М. А., Заставная А. А. Виром кишечника и язвенный колит: новые грани взаимодействия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;170(10): 66-71. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-170-10-66-71
For citation: G. R. Bikbavova, M. A. Livzan, A. A. Zastavnaya Virom of intestinal canal and ulcerative colitis: new facets of interaction. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;170(10): 66-71. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-170-10-66-71
Бикбавова Галия Равильевна, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии, эндокринологии Ливзан Мария Анатольевна, д.м.н., профессор, ректор, заведующая кафедрой факультетской терапии, профессиональных болезней
Заставная Анастасия Александровна, студентка 5 курса лечебного факультета Galiya R. Bicbavova, MD, Associate professor, Department of Hospital Therapy, Endocrinology Maria A. Livzan, MD, Professor, Rector, Head of Faculty Therapy, Occupational Diseases Department Anastasia A. Zastavnaya, Student of medical Faculty the 5th course
Резюме
Совокупность различных факторов образа жизни в эпоху постиндустриального общества оказывают существенное влияние на микробный пейзаж кишечника и приводит к изменению разнообразия его микробиоты при язвенном колите. Новые технологии секвенирования нуклеиновых кислот, инновационной статистики и биоинформатики постепенно меняют представления о этиологии и патогенезе ряда заболеваний, к которым относится и язвенный колит. Современные исследования демонстрируют, что помимо бактерий микробиота толстой кишки представлена эукариотическими и прокариотическими вирусами, которые вместе образуют виром кишечника и являются важной частью его микробной экосистемы. В условиях физиологического стресса количество бактериофагов и вирусов увеличивается, что приводит к нарушению всего динамического равновесия микробиоты желудочно-кишечного тракта. Открытие специфических микроорганизмов, ассоциированных с язвенным колитом прольет свет на его этиологию и позволит создать новые таргетные методы его лечения. Целью данного обзора является обобщение имеющейся информации об участии вирома в возникновении язвенного колита. Поиск литературы, содержащей информацию о соответствующих исследованиях проводился в системах PubMed и GoogleScholar по ключевым словам: язвенный колит, виром кишечника, микробиота толстой кишки. На сегодняшний день в литературе имеются малочисленные, но ценные сведения по данному вопросу, что требует дальнейшего накопления научных данных с последующей систематизацией полученной информации.
Ключевые слова: язвенный колит, микробиота кишечника, виром кишечника.
И Corresponding author: Бикбавова Талия Равильевна
Galiya R. Bicbavova
Summary
Various lifestyle facts influence on microbial landscape of gut and change variety of microbiota with ulcerative colitis. New technologies of nucleotide sequencing, innovating statistics and bioinformatics grade into presentation about etiology and pathogenesis of some illness, for example ulcerative colitis. Current studies demonstrate that microbiome of gut acquaint with eukaryotic and prokaryotic viruses, which make virome of gut and be much part of microbial eco-system of intestinal tract. Number of bacteriophages and viruses escalete in the context of environmental stress so microbiome of the digestive tract disturbed. When we open specific microbiota, which associated with etiology of ulcerative colitis, we will create new treatment modality. Drive of this review is generalization of information about involvement with virome in ulcerative colitis becoming. For searching the literature were use systems PubMed and GoogleScholar with keywords: ulcerative colitis, gut virome, gut microbiome. Nowadays in the literature have limited but necessary information about this question. It requires accumulation scientific facts for integrated data.
Keywords: ulcerative colitis, gut virome, gut microbiome.
В 21 веке заболеваемость язвенным колитом (ЯК) продолжает увеличиваться [1]. По данным глобальных и региональных статистических исследований The Global Burden of Disease число больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) в мире в период с 1990 по 2017 год увеличилось с 3,7 до более чем 6,8 миллионов человек, причем 3,9 миллионов из них женщины [2]. Рост заболеваемости отмечается в странах Азии, Южной Америки и Индии, где постепенно распространяется западный образ жизни и питания [3,4].
Этиология ЯК остается неизвестной. Основной теорией патогенеза считается нарушение иммуно-регуляции и активация иммунного ответа под воздействием определенных факторов внешней среды по отношению к антигенам собственной кишечной микрофлоры у генетически предрасположенных к этому лиц [5]. Увеличение количества больных ЯК происходит параллельно с изменением образа жиз-нии основных подходов к питаниюв современном обществе. Общая концепция связи ЯК с питанием основана на данных эпидемиологических исследований и обозначается как «вестернизация» диеты. Существенную роль в возникновении ЯК играют следующие факторы: физиологические, географические, гигиенические, факторы окружающей среды, психологические, а также генетическая предрасположенность. Прием некоторых лекарственных препаратов рассматриваются с точки зрения внешних факторов риска, способствующих возникновению ЯК [6]. Совокупность различных факторов современного образа жизни оказывают существенное влияние на микробный пейзаж кишечника.
Организм человека содержит триллионы микробных клеток. Некоторые ученые предлагают рассматривать организм человека как некий остров, который заселяется различными микробными кишечными колониями, жизнедеятельность и состав которых зависит от температуры, влажности, значений рН, доступности кислорода, наличия питательных веществ и многих других факторов [7]. Наибольшая плотность заселения микробами отмечается в кишечнике, где микроорганизмы не просто существуют, а взаимодействуют, выстраивают сложные отношения. Из-за сосуществования на одной территории, они конкурируют между собой за питательные компоненты, паразитируют,
приспосабливаются друг к другу или, совместно развиваясь, усиливают функции друг друга (синергизм, симбиоз, антагонизм, паразитизм и пр.). Микробиота кишечника продуцирует ферменты, участвующих в метаболизме углеводов, липидов, нуклеиновых кислот, синтезе витаминов, корот-коцепопчечных жирных кислот, антимикробных веществ, гормонов, аминокислот, а также в им-муномодуляции, детоксикации и эвакуаторной функции ЖКТ [8].
Большинство исследований сосредоточено на изучении роли бактериальной микробиоты кишечника и ее связи с макроорганизмом. На основании молекулярного анализа методом секве-нирования 168 рРНК известно, что микрофлора толстой кишки представлена 4 известными типами бактерий: АсИпоЬайепа, Bacteroidetes, ИгшкШети Рго1еоЬас1епа. У взрослых преобладающими являются два типа: Bacteroidetes и Firmicutes [9]. Помимо бактерий, микробиота толстой кишки здорового человека состоит из вирусов, грибов, архей и протистов, которые являются не менее важной частью экосистемы кишечника (рисунок 1, 2) [10,11]. Грибковый компонент микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не всегда приносит вред макроорганизму. Например, Saccharomyces cerevisiae, успешно используется в медицине в качестве пробиотика [12]. В 2017 г. были опубликованные данные исследования [13], в котором указывается на уменьшение разнообразия как грибкового, так и бактериального компонента микробиоты больных ВЗК, причем у больных ЯК эти изменения были выражены в большей степени, чем у пациентов страдающих болезнью Крона. До 10% всех анаэробов населяющих толстую кишку здорового человека-археи. Среди них преобладает Methanobrevi bactersmithii [14]. Некоторые исследования указывают на положительную роль архей на состояние здоровья человека [15], в то время как ранее выполненные работы демонстрировали их провоспалительное действие за счет стимуляции роста патогенных бактерий [16]. Еще одна большая часть кишечной микробиоты состоит из вирусов, которые заражают прокариотические и эукари-отические клетки. Виром, как и бактериальный компонент микробиома, также зависит от диеты, географии проживания человека, факторов гигиены и окружающей среды, вида вскармиливания
Рисунок 1.
Микробиота при воспалительных заболеваниях кишечника. В толстой кишке здорового человека микробиота представлена вирусами, бактериями, про-тистами и археями (левая часть рисунка). Разрушение эпителиального барьера приводит к транслокации микробов, что приводит к активации врождённого иммунного ответа и в конечном итоге к хроническому воспалению.
Рисунок сделан с помощью Biorended и SMART websites (Federica Ungaro с соавт., 2019 г.)
Здоровая микробиота кишечника
^jk Л ш
ВЗК (воспалительные заболевания кишечника) о О ф о дф Ф° 0 qA ф % о о Оф
Иммунные клетки Л Археи fe Эукариоти-Ф ческие вирусы fW Разрушенный эпителий
X Бактериофаги Р Дрожжи w (грибы) о Протисты
Рисунок 2.
Помимо бактерий, микробиота толстой кишки здорового человека состоит из вирусов,грибов,архей и протистов, которые являются не менее важной частью экосистемы кишечника.
в грудном возрасте [17]. Согласно данным ряда исследований количество фагов в кишечнике человека в целом составляет не менее 10 15 [18]. Размеры вирусов очень малы, они занимают промежуточное положение между сложными химическими веществами и простейшими организмами. Вирусы не имеют органелл (рисунок 3). Установлено, что в составе вирома в начале жизни ребенка преобладают бактериофаги. Основная их роль у младенцев заключается в контроле над поддержанием физиологического бактериального баланса в биоценозе кишечника [19]. Важной особенностью вирусов является их способность использовать два варианта жизненного цикла: один из них - автономный, т.е. прямое цитотоксическое действие и разрушение клетки, а другой - интегративный, т.е. объединение вирусного и клеточного генома, в результате чего
вирусный геном функционирует как составная часть генома клетки [20]. Известно, что вирусная контаминация организма может быть как паразитической, так и комменсальной (симбиотической) [11]. Интегративная вирусная инфекция лежит в основе канцерогенеза и, вероятно, аутоиммунной патологии.
Виром человека включает вирусы, которые инфицируют эукариотные клетки (эукариотный виром); вирусы, инфицирующие бактерии - бактериофаги (прокариотный виром); фаги, заражающие археи (архейный виром); профаги; эндогенные ретро-вирусы; вирусные элементы, встроенные в геном человека [21]. Поскольку бактериальный компонент микробиоты ЖКТ принято считать доминирующим, в вироме кишечника наиболее представлены прокариотические вирусы или фаги. Второе место
вирус
бактериофаг
Рисунок 3.
Размеры вируса и бактериофага
Вирусы меньше, чем их клетки-хозяева. Рисунок демонстрирует сравнение размеров эукариотической клетки, бактерии и бактериофага. Их размеры меньше 400нм. Чтобы увидеть что-либо меньше 500 нм, необходим электронный микроскоп.
бактерия
занимают эукариотические вирусы [22]. В 2015 году, благодаря прогрессу в технологии секвенирования, обнаружено, что вирусный компонент микробио-ты превосходит численность бактериальных популяций [23]. Большинство фагов в кишечнике -ДНК-содержащие, но есть и менее представленные РНК - геномные фаги [24]. Анализ результатов исследования вирома здорового человека показывает, что наиболее многочисленное количество вирусов ЖКТ составляют двухцепочечные ДНК - содержащие бактериофаги порядка Caudovirales, который включает семейства Myoviridae, Siphoviridae и Podoviridae и одноцепочечные ДНК-содержащие семейства Microviridae [25,26]. Благодаря своей способности лизировать и убивать бактерии, фаги играют решающую роль в модулировании структуры и функции бактериального сообщества [27]. Виром кишечника устойчив к различным факторам, опубликованы данные о сохранении более 95% вирусных генотипов у одного индивида с минимальными качественными и количественными изменениями в течение 1 года [24]. В здоровом организме фаги персистируют в комменсальных бактериях и па-тобионтах, за счет чего поддерживается гомеостаз, т.е. способность сохранять постоянство своего внутреннего состояния. В условиях физиологического стресса количество фагов и вирусов увеличивается, что приводит к нарушению динамического равновесия микробиоты ЖКТ.
Как у мышей, так и у людей страдающих ВЗК отмечается изменение фекального вирома с увеличением количества бактериофагов Caudovirales [28]. В исследовании TaoZuo c соавт. [29] выявлено, что у больных ЯК увеличивается количества вирусов в слизистой оболочке толстой кишки, преимущественно за счет порядка Caudovirales,
уменьшение разнообразия внутри этого порядка и равномерности распределения по слизистой оболочке толстой кишки по сравнению с контрольной группой. Причем выраженность изменений вирома коррелировала со степенью воспаления. Ученые еще раз убедительно подтверждают, что лекарства и диета вносят существенный вклад в изменение вирома слизистой оболочки, который тесно связан с бактериальным микробиомом и иммуными реакциями макроорганизма. В этом же исследовании указывается на увеличение численности фага Escherichia и фага Enterobacteria в слизистой оболочке толстой кишки больных ЯК по сравнению с контрольной группой.
JasonM. Norman с соавт. также демонстрирует, что изменения вирома больных ВЗК связано с изменением количества и разнообразия внутри порядка Caudovirales. Важной деталью является то, что состав кишечных фагов и эукариотических вирусов различается у больных ЯК и болезнью Крона [30].
В 1962 году ученые предположили, что связь бактериофагов с воспалительными заболеваниями лежит через активацию гуморального иммунного ответа и В-лимфоцитов [31]. Кроме того, стимуляция макрофагов in vitro частицами бактериофага индуцирует выработку MyD88 - зависимую выработку провоспалительных цитокинов [32].
Информация, полученная в исследованиях на мышах, демонстрирует, что при взаимодействии эукариотических вирусов с генами риска ВЗК возникает мутация гена ATG16L1, нарушается внутриклеточный сигнальный путь и, как следствие, иммунный ответ в отношении внутриклеточных бактерий. ATG16L1 нарушает внутриклеточную передачу провоспалительных сигналов от рецепторов NOD1 и NOD2 [33].
Заключение
В здоровом организме бактериофаги персисти-руют в своих бактериальных хозяевах, за счет чего сохраняется постоянство внутреннего состояния микробиоты кишечника. Под влиянием
факторов окружающей среды у генетически предрасположенных лиц, либо в результате объединения эукариотического вируса и клеточного генома макроорганизма, происходит активация
латентных фагов и вирусов, что приводит к нару- также увеличивается у больных ЯК [35]. Таким
шению динамического равновесия всей микро- образом, знания в области изменений вирома
биоты ЖКТ. Например, известно, что у больных у больных ЯК, выявление наиболее значимых
ВЗК уменьшается доля микроорганизмов с про- бактериофагов в возникновении этого заболева-
тивовоспалительной активностью, таких как ния, позволит в дальнейшем создать эффективные
Firmicutes (Faecalibacteriumи Roseburia), особенно таргетные терапевтические стратегии. Полное
бутират-продуцирующих бактерий, и Bacteroides. понимание сюжета взаимосвязанных событий,
Представляет интерес изучение геномных дан- а именно механизмов взаимодействия триггеров
ных о фагах, заражающих филумы Firmicutes ЯК (генетических, микробных, диетических, пси-
и Bacteroides. С другой стороны, учитывая данные хологических и т. д.) с микробиотой (виромом
о противомикробном действии фагов, важно из- и бактериальным сообществом) толстой кишки
учение тех фагов, антибактериальная активность и барьерной функцией слизистой оболочки ЖКТ
которых направлена на бактерии - патобионты, в последующем, возможно, позволит разработать
такие как Proteobacteria [34] и сульфатредуциру- и персонализировать новые подходы лечения этого
ющие бактерии Desulfovibrio, количество которых заболевания.
Литература | References
1. Ng S.C., Shi H. Y., Hamidi N., et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet -2018. - P. 390. DOI: https://doi.org/10.1016/ s0140-6736(17)32448-0
2. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 GBD2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators Show footnotes Open Access Published. - 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30333-4
3. Kaplan G.G., Ng S. C. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. -2017. - P. 152:313-21. DOI: https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2016.10.020
4. Ng SC. Epidemiology of inflammatory bowel disease: focus on Asia. Best Pract Res ClinGastroenterol. -2014. - P. 28:363-372. DOI: https://doi.org/10.1016/). bpg.2014.04.003
5. Kaistha A., levine J. inflammatory bowel disease: the classic gastrointestinal autoimmune disease. CurrProblPediatrAdolesc Health Care - 2014. - P. 44:32834. DOI: https://doi.org/10.1016/jxppeds.2014.10.003
6. Cani P.D., Everard A. Talking microbes: when gut bacteria interact with diet and host organs. MolNutr Food Res - 2016. - P. 60:58-66. DOI: https://doi.org/10.1002/ mnfr.201500406
7. Costello E.K., Stagaman K., Dethlefsen L., Bohannan B. J., Relman D. A. The application ofecological theory toward an understanding of the human microbiome. Science. -2012. - P. 336:1255-1262. DOI: https://doi.org/10.1126/ science.1224203
8. Arora T., Backhed F. The gut microbiota and metabolic disease: current understanding and future perspectives J. Intern. Med. - 2016. - Vol. 280. № 4. P. 339-349. DOI: https://doi.org/10.1111/joim.12508
9. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K. S., Manichanh C. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. - 2010. -P. 464:59-65. DOI: https://doi.org/10.1038/nature08821
10. Minot S., Grunberg S., Wu G. D., Gd W., et al. Hypervariable loci in the human gut virome. ProcNatlAcadSci U S A - 2012. - P. 109:3962-6. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.1119061109
11. Tito R.Y., Chaffron S., Caenepeel C., et al. Population-level analysis of Blastocystis subtype prevalence and variation
in the human gut microbiota. Gut. gutjnl - 2018. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-316106
12. Palma M.L., Zamith-Miranda D., Martins F. S., et al. Probiotic Saccharomyces cerevisiae strains as bio-therapeutic tools: Is there room for improvement? ApplMicrobiolBiotechnol. - 2015. - P. 99: 6563-6570. DOI: https://doi.org/10.1007/s00253-015-6776-x
13. Sokol H., Leducq V., Aschard H., et al. Fungal microbio-tadysbiosis in IBD. Gut. - 2017. - P. 66: 1039-1048. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746
14. Gaci N., Borrel G., Tottey W., et al. Archaea and the human gut: New beginning of an old story. World J Gastroenterol. - 2014. - P. 20: 16062-16062. DOI: https:// doi.org/10.3748/wjg.v20.i43.16062
15. Borrel G., McCann A., Deane J., et al. Genomics and metagenomics of trimethylamine-utilizing Archaea in the human gut microbiome. ISME. - 2017. - P. 11: 2059-2074. DOI: https://doi.org/10.1038/ismej.2017.72
16. Vianna M.E., Conrads G., Gomes B. P.F.A., et al. Identification and quantification of archaea involved in primary endodontic infections. J ClinMicrobiol. - 2006. - P. 44: 1274-1282. DOI: https://doi.org/10.1128/jcm.44.4.1274-1282.2006
17. Manrique P., Bolduc B., Walk S. T., van der Oost J., de Vos W. M., Young M. J. (2016). Healthy human gut pha-geome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2016. - P. 113: 1040010405. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1601060113
18. Popgeorgiev N., Temmam S., Raoult D. et al. Describing the Silent Human Virome with an Emphasis on Giant Viruses. Intervirology. - 2013. - P. 56: 395-412. DOI: https://doi.org/10.1159/000354561
19. Virgin H. W. The virome in mammalian physiology and disease. Cell - 2014. - P. 157:142-50. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2014.02.032
20. Reyes A., Haynes M., Hanson N., et al. Viruses in the faecalmicrobiota of monozygotic twins and their mothers. Nature - 2010. - P. 466:334-8.DOI: https://doi. org/10.1038/nature09199
21. Parker M. T. An ecological framework of the human virome provides classification of current knowledge and identifies areas of forthcoming discovery. Yale J. Biol. Med. Collection - 2016. - P. 89: 339-351. DOI: https:// doi.org/10.1109/fskd.2016.7603347
22. Carding S.R., Davis N., Hoyles L. (2017). Review article: the human intestinal virome in health and disease. Aliment PharmacolTher. - 2017. - P. 46(9): 800-815. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.14280
23. Minot S, Wu G. D., Lewis J. D., and Bushman F. D. (2012a). Conservation of gene cassettes among diverse viruses of the human gut. PLoS ONE. - 2012. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0042342
24. Cadwell K. The virome in host health and disease. Immunity. - 2015. - P. 42:805-13. DOI: https://doi. org/10.1016/j.immuni.2015.05.003
25. Hoyles L., McCartney A.L., Neve H., Gibson G. R., Sanderson J. D, Heller K. J., van Sinderen D. Characterization ofvirus-like particles associated with the human faecal and caecal microbiota. Res. Microbiol. - 2014. - P. 165: 803-812. DOI: https://doi.org/10.1016Ai.resmic.2014.10.006
26. Parker M. T. An ecological framework of the human virome provides classification of current knowledge and identifies areas of forthcoming discovery. Yale J. Biol. Med. Collection - 2016. - P. 89: 339-351. DOI: https:// doi.org/10.1109/fskd.2016.7603347
27. Reyes A., Semenkovich N. P., Whiteson K., Rohwer F. and Gordon, J. I. (2012). Going viral, next-generation sequencing applied to phage populations in the human gut. Nat. Rev. Microbio. - 2012. - P. 10, 607-617. DOI: https://doi.org/10.1038/nrmicro2853
28. Castro-Mejia J.L., Muhammed M. K., Kot W., Neve H., Franz C. M., Hansen L. H., Vogensen F. K., Nielsen D. S. Optimizing protocols for extraction of bacteriophages prior to metagenomic analyses 54. of phage communities in the human gut. Microbiome. - 2015. - P. 3: 64. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-015-0131-4
29. Zuo T., Lu X., Zhang Y., et al Gut mucosal virome alterations in ulcerative colitis Gut - 2019. - P. 68:1169-1179. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-318131
30. Norman, J. M. et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. - 2015. DOI: https://doi.org/10.3410/f725326230.793504965
31. Uhr J.W., Dancis J., Franklin E. C., Finkelstein M. S., Lewis E. W. The antibody response to bacteriophage phi-X 174 in newborn premature infants. The Journal of clinical investigation. - 1962. - P. 41:1509-1513. DOI: https://doi.org/10.1172/jci104606
32. Eriksson F., Tsagozis P., Lundberg K., Parsa R., Mangsbo S. M., Persson M. A.A., Harris R. A., Pisa P. Tumor-specific bacteriophages induce tumor destruction through activation of tumor-associated macrophages. The Journal of Immunology. - 2009. -P. 182:3105-3111. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmu-nol.0800224
33. Basic M., Keubler L. M., Buettner M., Achard M., Breves G., Schroder B., Smoczek A., Jorns A., Wedekind D., Zschemisch N. H., et al. Norovirus Triggered Microbiota-driven Mucosal Inflammation in Interleukin 10-deficient Mice. Inflammatory bowel diseases. - 2014. - P. 20:431-443. DOI: https:// doi.org/10.1097/01.mib.0000441346.86827.ed
34. De Souza H. S., Fiocchi C. Immunopathogenesis of IBD: Current state of the art. Nat. Rev. GastroenterolHepatol. -2016. - P. 13, 13-27. DOI: https://doi.org/10.1038/nrgas-tro.2015.186
35. Rizzatti G., Lopetuso L. R., Gibiino G., Binda C., Gasba-rrini A. Proteobacteria: A Common Factor in Human Diseases. BioMed Res. Int. - 2017. DOI: https://doi. org/10.1155/2017/9351507
