Научная статья на тему 'Випидия - новый ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа'

Випидия - новый ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
193
28
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ / DIABETES MELLITUS / САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ / ГЛИКЕМИЯ / GLYCEMIA / ИНКРЕТИН / INCRETIN / ГЛЮКАГОНОПОДОБНЫЙ ПЕПТИД-1 / GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 / ВИПИДИЯ / HYPOGLYCEMIC AGENTS / VIPIDIA

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Моргунова Т.Б., Фадеев В.В.

Число больных сахарным диабетом (СД) в мире неуклонно растет. За последние 10 лет их численность в мире увеличилась более чем в два раза и к 2013 г. достигла 371 млн человек [1]. В подавляющем большинстве случаев это СД 2-го типа. Опасными последствиями СД являются его микрои макрососу-дистые осложнения: нефропатия, ретинопатия, поражение крупных сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей. Развитие поздних осложнений СД является основной причиной инвалидизации и смертности этих пациентов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Vipidia is a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes

The global number of patients with diabetes mellitus (DM) has been growing steadily. Over the past decade, the number has more than doubled and reached 371 million people by 2013. [1] In most cases it is type 2 diabetes. The dangerous consequences of DM include microand macrovascular complications: nephropathy, retinopathy, lesions of the major blood vessels in the heart, brain and lower limbs. Late complications of DM are a major cause of disability and mortality of the patients.

Текст научной работы на тему «Випидия - новый ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа»



медицинским совет 2015 | № 2

Т.Б. МОРГУНОВА, к.м.н., В.В. ФАДЕЕВ, д.м.н., профессор, кафедра эндокринологии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

ВИПИДИЯ - НОВЫЙ ИНГИБИТОР ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

Число больных сахарным диабетом (СД) в мире неуклонно растет. За последние 10 лет их численность в мире увеличилась более чем в два раза и к 2013 г. достигла 371 млн человек [1]. В подавляющем большинстве случаев это СД 2-го типа. Опасными последствиями СД являются его микро- и макрососу-дистые осложнения: нефропатия, ретинопатия, поражение крупных сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей. Развитие поздних осложнений СД является основной причиной инвалидизации и смертности этих пациентов.

Ключевые слова:

сахарный диабет сахароснижающие препараты гликемия, инкретин глюкагоноподобный пептид-1 Випидия

В настоящее время для лечения СД 2-го типа используются разные группы пероральных сахароснижа-ющих препаратов (ПССП). Выбор сахароснижающе-го средства зависит прежде всего от состояния пациента, уровня гликемии исходно и целевых показателей глике-мического контроля, а также наличия у больного сопутствующих заболеваний или осложнений диабета. Важную роль при выборе сахароснижающего препарата также играют такие факторы, как его эффективность, переносимость, безопасность и кратность приема. Следует отметить, что прием ряда ПССП сопряжен с развитием гипо-гликемий, прибавкой веса, диспепсическими явлениями и т. д., нередко ограничивающими их применение в клинической практике. Кроме того, если начата монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов, то со временем, поскольку СД 2-го типа - прогрессирующее заболевание, во многих случаях потребуется коррекция терапии с увеличением дозы принимаемого препарата либо с переводом на комбинацию лекарственных средств.

В течение последних лет в клинической практике стали достаточно широко применяться сахароснижаю-щие препараты, основанные на действии инкретинов. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) - он стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии и снижает секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы, а также влияет на чувство насыщения, скорость опорожнения желудка. Однако, находясь в кровеносном русле, ГПП-1 очень быстро разрушается ферментом дипепти-дилпептидазой-4 (ДПП-4). С целью увеличения продолжительности действия эндогенного ГПП-1 и поддержания

его физиологического уровня были созданы препараты - ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Применение препаратов этого класса сопряжено с низким риском гипогликемии, т. к. их действие проявляется только в ответ на повышение уровня глюкозы в крови; они в целом хорошо переносятся и не оказывают влияния на массу тела. Випидия (алоглиптина бензоат) является новым препаратом из класса иДПП-4.

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Препарат Випидия рекомендован к применению в качестве сахароснижающего средства у взрослых с СД 2-го типа в монотерапии, в комбинации с другими саха-роснижающими препаратами, в т. ч. и с инсулином. Випидия выпускается в дозировках 12,5 и 25 мг: рекомендуемая доза для пациентов с нормальной функцией почек и при легком снижении функции почек (клиренс креатинина > 50 до ^ 80 мл/мин) составляет 25 мг 1 раз в день; при снижении функции почек средней тяжести (клиренс креатинина £ 30 до ^ 50 мл/мин) дозу алоглиптина необходимо снизить в два раза, т. е. до 12,5 мг 1 раз в сутки.

Очевидно, что, несмотря на один и тот же механизм действия, препараты из группы иДПП-4 отличаются между собой по некоторым характеристикам. Випидия является высокоселективным иДПП-4: как было показано в исследованиях in vitro, для него характерна в 10 000 раз большая селективность по отношению к ферменту ДПП-4 по сравнению с ДПП-8 и ДПП-9 [2]. Еще одна важная характеристика препарата - длительность ингибирования ДПП-4, составляющая до 82-97% на протяжении 24 ч [3]. Именно эти свойства обеспечивают длительный сахарос-нижающий эффект препарата Випидия и позволяют принимать его 1 раз в день [3].

В целом Випидия характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем: она быстро и практически полностью всасывается независимо от приема пищи; широко распределяется в тканях, слабо связывается с белками, тем самым демонстрируя высокую биодо-

медицинский ^^^ совет 2015 | № 2

ступность. Кроме того, она практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами, что особенно важно при назначении сахароснижающей терапии пациентам с осложнениями диабета или с сопутствующими заболеваниями, когда пациент уже принимает ряд лекарственных препаратов [2, 3].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Проведенные исследования, в которых изучалась эффективность препарата Випидия, показали, что клинически значимое улучшение показателей гликемического контроля (уровней гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак) у пациентов с СД 2-го типа отмечается на фоне применения алоглиптина как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими сахаросни-жающими препаратами: метформином, пиоглитазоном, производным сульфонилмочевины и инсулином. Назначение препарата Випидия в дозе 25 мг сопровождалось снижением уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) по сравнению с исходным на 0,5-0,9% [4-8].

Следует отметить, что улучшение показателей гликемического контроля при назначении препарата Випидия происходило достаточно быстро. Уже через неделю после его добавления к метформину или пиоглитазону было выявлено статистически значимое улучшение уровня гликемии натощак по сравнению с плацебо. При этом достигнутое улучшение уровня тощаковой гликемии сохранялось на протяжении исследования как в монотерапии, так и при добавлении алоглиптина к другим саха-роснижающим препаратам [4-8].

Подтверждением эффективности сахароснижающего действия препарата Випидия могут служить результаты исследования ENDURE (Efficacy and Safety of ALogLiptin Plus Metformin Compared to GLipizide PLus Metformin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus). В проведенном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали продолжительность эффективности и безопасности терапии препаратом Випидия или глипизидом в комбинации с метформином у пациентов с СД 2-го типа, ранее не достигших адекватного гликемического контроля на стабильной дозе метформина. Пациенты в этом исследовании были рандомизированы в группу терапии препаратом Випидия 12,5 мг один раз в день + метформин (n = 880) 25 мг один раз в день + мет-формин (n = 885) и глипизид 5 мг, титруемый максимально до дозы 20 мг + метформин (n = 874). Продолжительность лечения составила 104 нед. (2 года). Снижение уровня HbAlc к 104-й нед. составило -0,68, -0,72 и -0,59% в группе пациентов, которым назначали Випидию по 12,5, 25 мг и глипизид соответственно.

Следует отметить, что в группе терапии препаратом Випидия в дозе 25 мг к 104-й нед. лечения значимо большее число пациентов (48,5%) достигли уровня HbA1c ^ 7% по сравнению с группой пациентов, принимавших глипизид (р = 0,004). Кроме того, терапия препаратом Випидия в дозе 12,5 и 25 мг сопровождалась значимо более выраженным снижением уровня глюкозы плазмы

натощак на 104-й нед. по сравнению с терапией глипизидом (-0,9, -3,2, 5,4 мг/дл соответственно, р < 0,01).

По результатам проведенного исследования был сделан вывод об эффективном снижении уровня гликемии и гликированного гемоглобина при добавлении препарата Випидия к монотерапии метформином и, что важно, удержании достигнутых показателей гликемического контроля на протяжении 2 лет [9].

БЕЗОПАСНОСТЬ

В целом переносимость препарата Випидия, как было показано в проведенных исследованиях, достаточно хорошая. По данным совокупного анализа 11 исследований 2-й и 3-й фазы, переносимость алоглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахаросни-жающими препаратами не отличалась от переносимости препаратов сравнения (включая плацебо) [10]. Основные побочные эффекты: головная боль, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей.

В проведенных исследованиях оценивали частоту возникновения гипогликемий. При комбинации алоглиптина с препаратами сульфонилмочевины, метформином, пиоглитазоном или инсулином частота гипогликемии была сходной с плацебо. В 2-летнем исследовании ENDURE гипогликемии на алоглиптине развивались гораздо реже, чем при терапии глипизидом [4-9].

Препарат Випидия рекомендован к применению в качестве сахароснижающего средства у взрослых с СД 2-го типа в монотерапии, в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, в т. ч. и с инсулином

Отдельно в проведенных исследованиях оценивали влияние препарата Випидия на массу тела. Прибавка веса является распространенным побочным эффектом у пациентов с СД 2-го типа, получающих производные сульфонилмочевины, и может в значительной степени снизить приверженность пациента к терапии. Прием препарата Випидия не способствовал прибавке веса, и, по данным ряда работ, в частности исследования ENDURE, было отмечено некоторое снижение массы тела в отличие от глипизида, где произошла прибавка веса. Таким образом, хорошая переносимость, отсутствие прибавки веса и низкий риск гипогликемий при применении алоглиптина и других иДПП-4 обуславливают их значительное терапевтическое преимущество.

КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

Хорошо известно, что пациенты с СД 2-го типа относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. И одним из наиболее важных вопросов

медицинский совет 2015 | № 2

современной сахароснижающеи терапии является кардио-васкулярная безопасность. Изначально вопросы кардиологической безопасности возникли по отношению к некоторым уже одобренным к применению препаратам и к еще разрабатываемым препаратам для лечения СД 2-го типа (росиглитазон и мураглитазар). В июле 2008 г. экспертный комитет по эндокринологическим и метаболическим препаратам США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) выпустил руководство по оценке безопасности сахароснижающих препаратов в отношении сердечнососудистых рисков (Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes). В данном руководстве описаны требования к оценке сердечно-сосудистой безопасности новых саха-роснижающих препаратов до и после их утверждения [11]. В дальнейшем было начато проведение нескольких исследований по оценке кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов.

Улучшение показателей гликемического контроля при назначении препарата Випидия происходило достаточно быстро. Уже через неделю после его добавления к метформину или пиоглитазону было выявлено статистически значимое улучшение уровня гликемии натощак по сравнению с плацебо

В 2013 г. были опубликованы результаты исследования EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard of Care). В нем оценивалась кардиоваскулярная безопасность алоглиптина при сравнении с плацебо у пациентов с СД 2-го типа, перенесших острый коронарный синдром за 15-90 дней до рандомизации. В исследование было включено 5 380 пациентов, уровень HbA1c при включении в исследование составлял 6,5-11% (или 7,0-11%, если пациент находился на инсулинотерапии). Пациенты были рандомизи-рованы на две группы. Одна группа получала алоглиптин, другая - плацебо. Кроме того, была продолжена стандартная сахароснижающая терапия и вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Продолжительность приема алоглиптина составила в среднем 533 дня (18 мес.). Первичной конечной точкой явилось время, прошедшее от рандомизации до появления первого крупного сердечно-сосудистого события: кардиоваску-лярной смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. На протяжении всего исследования большего снижения уровня HbA1c удалось достичь в группе алоглиптина; к концу исследования снижение уровня гликированного гемоглобина от исходного составило -0,33 vs +0,03% в группе алоглиптина и плацебо соответственно. Всего в исследовании развилось то или иное крупное сердечно-сосудистое событие (сердечнососудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) у 621 пациента; с одинаковой частотой - у пациентов, получавших алоглиптин и плацебо (11,3 и 11,8% соответственно). По результатам проведен-

ного исследования было показано, что терапия алоглип-тином не увеличивает риск развития крупных сердечнососудистых событий у пациентов с очень высоким риском ССЗ, т. е. у пациентов с СД 2-го типа, недавно перенесших острый коронарный синдром (отношение рисков = 0,962; односторонний 97,5%-ный ДИ: 0; 1,16) [12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления заняли прочное место среди препаратов для лечения СД 2-го типа. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других ПССП. В целом достаточная сахаросни-жающая эффективность позволяет рекомендовать иДПП-4 в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2-го типа при исходном уровне HbA1c 6,5-7,5%. Если же в дебюте СД 2-го типа уровень HbA1c 7,6-9%, то в данной ситуации начинать лечение рекомендуется с комбинации двух сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни. К наиболее рациональным комбинациям относятся сочетания метформина (базовый препарат, снижающий инсулино-резистентность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: иДПП-4, аГПП-1, СМ или глинидов [1].

Випидия (алоглиптин) - новый препарат из класса иДПП-4. В проведенных исследованиях был показан хороший сахароснижающий эффект препарата как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахаросни-жающими препаратами, а также сохранение эффекта на протяжении 2 лет терапии. Кроме того, важные результаты были получены в исследовании EXAMINE, где препарат Випидия продемонстрировал свою кардиологическую безопасность у пациентов с СД 2-го типа, недавно перенесших острый коронарный синдром, т. е. у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 6-е изд. Сахарный диабет, 2013, 1.

2. Capuano A et al. Drug Des Devel Ther., 2013, 7: 989-1001.

3. Covington P et al. Clin Ther., 2008, 30: 499-512.

4. DeFronzo RA et al. Diabetes Care, 2008, 31: 2315-2317.

5. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab., 2009, 11: 167-176.

6. Nauck MA et al. Int J Clin Pract, 2009, 63: 46-55.

7. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin,, 2009, 25: 2361-2371.

8. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab., 2009, 11: 1145-1152.

9. Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P. Diabetes Obes Metab., 2014, 16(12): 1239-46. doi: 10.1111/dom.12377. Epub 2014 Sep 25.

10. Hisada M et al. Abstract presented at the 48th Annual Meeting of the EASD 2012. Abstract 839-P.

11. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available from: www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan 2014].

12. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. N Engl J Med., 2013, 3, 369(14): 1327-35. doi: 10.1056/NEJMoa1305889. Epub 2013 Sep 2.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.