CC BY
30
УДК 615.1: 621.3: 534-8
Гунчак В.М., Грималюк Б.Т., Чайковський Б.П., Александрюк О.Г.,
Журавльов О.Ю. ©
Лье1еський нацюнальний утеерситет еетеринарног медицины та бютехнологт
¡мет С.З. Гжицького
ВИКОРИСТАННЯ УЛЬТРАЗВУКОВИХ ТЕХНОЛОГ1Й В ФАРМАЦП
Показано, що застосуеання ультразеукоеих технологш дозеоляе суттеео ттенсиф1куеати процеси г одержуеати лгкарськг препарати быьш еисоког якост1.
Ключоег слова: ультразвук, лгкарськг препарати.
Як вщомо, виготовлення лжарських препараив передбачае застосування таких технолопчних операцш, як розчинення, виготовлення емульсш, суспензш, екстрагування лжарсько! сировини, стерилiзацiя рщких середовищ.
Iснуючi технологи i технологiчне обладнання в яких здшснюються цi операци на даний час не задовшьняють вимоги щодо !х ефективностi. Тому багато дослщниюв i практикiв все частше звертають увагу на можливiсть використання для цих цшей ультразвукових технологш (УЗТ), оскшьки на даний час розвиток транзисторних технологш дозволив створювати одночасно потужш i компактнi УЗ агрегати. Про можливють застосування таких агрегаив вказуеться в роботi [1].
В данш доповiдi ми покажемо можливост використання УЗТ для таких технолопчних процеЫв:
1. Прискорення процеЫв розчинення;
2. Приготування лiкарських емульсш;
3. Прискорення процеЫв екстрагування лжарсько! сировини;
4. Приготування лiкарських суспензш.
1. Прискорення процепв розчинення
Розчинення - фiзико-хiмiчний процес, що протжае мiж твердими i рiдкими фазами i характеризуеться переходами твердо! речовини в розчин. На практищ це один з найпростших i доступшших способiв обробки рiзних компонентiв i отримання нових речовин. Шляхом розчинення можуть бути отримаш рiзнi водш, спиртовi, маслянi розчини кристалiчних речовин, розчини сухих i густих екстракив, сиропiв, пiгментiв i тому подiбне, розчини ароматичних, дезинфiкуючих речовин, фотографiчнi розчини i iн. речовини. Процес розчинення завершуеться зникненням твердо! фази. При проведенш операцi! розчинення необхщно пам'ятати, що мiрою переходу твердо! речовини в рщину е розчиншсть. Вона залежить вiд властивостей розчинника, природи речовин, що розчиняються, температури процесу i для твердих тш iснуе
© Гунчак В.М., Грималюк Б.Т., Чайковський Б.П., Александрюк О.Г., Журавльов О.Ю. 2008
60
гранична кшькють твердо! речовини, розчинено! в певному об'eмi розчинника -концентращя насичення.
В даний час накопичений багатий досвщ по прискоренню розчинення рiзних речовин за допомогою ультразвуку [3, 4].
Д^ в таблиц 1. приведет результати застосування електронного УЗ-мжсера для розчинення рiзних речовин порiвняно з традицiйними методами. Приведенi результати розчинення рiзних речовин е одночасно рекомендащями для практичного застосування УЗ-мжсера.
Приведенi в таблицi данi дозволяють встановити, що застосування багатофункцiонального ультразвукового апарату - електронного УЗ-мксера дозволяе не менше нiж в 100 разiв пришвидшувати стадiю розчинення так званих розчинних речовин, в 10...30 раз - важко i повшьно розчинних, в 3...5 разiв малорозчинних. Межа розчинностi важко i практично нерозчинних речовин збшьшуеться в 5...30 разiв.
Таким чином, застосування УЗ-мжсера дозволяе прискорити процес i розчинити практично будь-яку розчинну речовину протягом декшькох хвилин. Оптимальною для розчинення е температура 25...35°С. Слщ пам'ятати, що в процес роботи вщбуваеться поглинання ультразвукових коливань в оброблюваному середовищi i И температура тдвищуеться на 4...5 °С за кожну хвилину роботи. Це необхiдно враховувати при розчиненш лiкарських препаратiв, здатних змшювати сво! властивостi при пщвищених температурах (бiльше 60...70 °С).
Застосування УЗ-мжсера для розчинення лiкарських i харчових препаратiв е дуже ефективним, однак необхщно враховувати можливi змши властивостей речовин пiд дiею ультразвуку.
Таблиця 1.
Е рискорення розчинення рпних речовин
Речовина К-ть, гр. Розчинник Об'ем, Час розчинення
мл. без УЗ з УЗ
1.Л1карсьш
препарати
Амщошрин 1 вода 100 2 хв. 10 сек
2 вода 100 3 хв. 15 сек
5 вода 100 10 хв. 1 хв
Иод кристал1чний 10 спирт 96% 100 5 д1б 30 хв
Кислота борона 3 спирт 70% 100 3 даб 30 хв
Камфора 10 Соняшникова ол1я 100 5 хв. 10 сек.
Коларгол 1 вода 100 10 хв. 1 хв.
Фурацилш 0,2 вода 100 10 хв. 1 хв.
Враховуючи це, стшкють речовин пiд впливом ультразвуку дослщжувалася багатьма авторами [3, 4, 5, 6], яю вказують наступне:
1. Багато антибютиюв пiд впливом ультразвуку збшьшують свою антибактерiальну активнiсть (бензилпенщилш, стрептомiцин, тетрациклiн, мономiцин i ш.).
61
2. В^амши групи В (иамш, тридоксин, пантотенова i шкотинова кислоти, i iн.) повшстю зберiгаються. Вiтамiни А2, Д2, Вх2 повнiстю стiйкi. Аскорбiнова кислота у виглядi водних розчинiв окислюеться, але значно менше, нiж при термiчнiй обробцi продуктiв.
3. Молекули вуглеводiв можуть частково розкладатися до простших речовин.
4. Бiлки в ультразвуковому пол^ створюваному УЗ-мiксером деполiмеризуються.
Проведенi дослщження дозволили встановити, що отриманi за допомогою ультразвуку розчини лжарських препарата вщповщають всiм вимогам вiтчизняно! фармакопе!, а харчовi продукти зберiгають сво! властивостi.
2. Приготування лжарських емульсш
Деякi рiдини важко або зовам неможливо змiшaти. До них вщносяться вода i жири, вода i ефiрнi олi! тощо. Сумiшi таких речовин називаються емульЫями i потреба в них бувае дуже велика. Бар'ер незмшуваност вдаеться подолати завдяки процесам кав^ацш в ультразвуковому полi i отримати емульсi! з розмiрaми частинок менше 1...5 мкм. Емульси з таким малим розмiром частинок е стшкими i не розшаровуються протягом декiлькох годин, доби i нaвiть мiсяцiв.
У фармакопе! емульсп мають ряд переваг перед шшими лжарськими формами одше! 1 т1е! ж речовини: вони швидко всмоктуються в оргашзм при будь-якому способ! введения, пом'якшують подразливу дш лшарських речовин на слизов! оболонки, у форм! емульсш прискорюеться процес пдрол1зу жир1в ферментами шлунково-кишкового тракту [8].
Отримання лжувальних емульсiй, що полягае в рiвномiрному розподiлi лiкaрського рщкого препарату у водi, е в звичайних умовах складним завданням. Проте, лжувальш влaстивостi емульсiй, вiдзнaченi рашше, пiдштовхують до створення спецiaльних установок для отримання емульсш.
Iснуючi в даний час мехашчш мiксери дозволяють отримувати необхщш емульсi!, проте щ емульсi! е нестiйкими, i не володшть рядом цiнних лiкувaльних властивостей. Як приклад, приведет даш про стшкють нaйбiльш широко використовуваних емульсш, з ефiрних масел ялiвця, облшихи, отриманих мехaнiчним шляхом i за допомогою електронного УЗ-мжсера показали, що стшкють емульсiй, отриманих iз застосуванням ультразвуку е вищою, нiж отриманих звичайним способом.
Ще одним важливим досягненням е надтонке подрiбнення лжарського препарату (до 0,1...0,05 мкм), яке змшюе його влaстивостi нaстiльки, що стае можливим неспецифiчний шлях введення в оргашзм. Наприклад, отримана за ультразвуковою технолопею камфорна емульсiя стае придатною для внутршньовенного введення, а олiя кукурудзи для парентерального застосування [2]. Виготовлена за допомогою ультразвуку емульая оливково! олi! у водi (як емульгатор використаний лецитин) стае позбавленою токсичних властивостей i здатноси викликати жирову емболiю [7].
62
При приготуванш лжарських емульсш за допомогою УЗ-мжсера необхщно враховувати, що для кожно! речовини кнуе гранична концентрацiя отримувано! емульси. Максимальна концентрацiя емульсiй, що отримуються за допомогою ультразвуку без застосування стабшзуючих речовин, зазвичай не перевищуе 15% (максимальна концентрацiя емульсiй, що отримуються мехашчним збиванням менше 15%). Застосування стабiлiзаторiв (емульгаторiв) дозволяе отримувати емульси з концентращею бiльше 50%.
Ця залежнiсть характерна в основному для емульсш типу вода/олiя, ям менш стiйкi. Отриманi за допомогою ультразвуку емульси олш у водi зберiгають свою стабiльнiсть на протязi декiлькох мiсяцiв i без емульгаторiв.
При отриманнi емульсiй ефiрних олш: кропового, м'ятного, ялiвцевого, чорнобривцiв, троянди тощо, емульгатори не використовуються взагал^ оскiльки, у складi олiйно! фази е достатня кшьккть природних компонент, що емульгують - спиртiв.
При отриманш лiкувальних олiй: касторово!, риб'ячого жиру, персиково!, абрикосово!, вазелшово!, шипшиново! i iнших застосування стабiлiзуючо!' речовини (наприклад, полiвiнiлового спирту в кшькостях, менше 1%) дозволяе отримувати бшьш дрiбнодисперснi i стiйкiшi емульсi!, шж без стабiлiзаторiв.
Емульсiя касторово! оли готуеться з метою коригування смакових якостей для внутршнього застосування в педiатричнiй практицi. Отримана в результат ультразвуково! обробки емульсiя приемна на смак, по вигляду нагадуе молоко i стiйка протягом декiлькох годин.
Аналопчш результати одержанi при приготуванш емульси риб'ячого жиру. ЕмульЫя повшстю втрачае неприемний смак i запах риб'ячого жиру.
За допомогою ультразвуку вдаеться отримати важливi в бюлопчному вщношенш високодисперснi емульсi! камфори i йоду у водi.
3. Прискорення процепв екстрагування л1карсько¥ сировини
Не дивлячись на бурхливий розвиток виробництва синтетичних лжарських препаратiв, бiльшiсть бюлопчно активних речовин отримують з природно! сировини рослинного або тваринного походження. Так за даними роботи [9], на долю препарата рослинного походження приходиться до 77% серцевих, 72-75% вщхаркувальних i шлункових засобiв.
Видшення бiологiчно активних речовин екстрагуванням в даний час е найбшьш складним i трудомiстким завданням, що виршуеться в умовах виробництва за допомогою спецiалiзованого устаткування, i практично нерозв'язаною в умовах малих тдприемств.
Як показують численнi дослiдження [10 - 15], з природно! сировини рослинного i тваринного походження можна екстрагувати практично ва вiдомi складники, що е в рослинах.
При використанш електронного УЗ-мiксера iз скороченням тривалосп процесу в 10...100 раз екстрагуються флавоно!ди, дубильнi речовини, фенолглжозиди, зв'язанi кумарини, фенолкарбоновi кислоти та шш1 Кiнетика ультразвуково! екстракцi! бюлопчно-активних речовин залежить вiд !х належноси до певно! хiмiчно! групи, а стутнь екстрагування зростае в ряду:
63
оли, алкало!ди, фуранохромони, секв^ерпени, флавано!ди, сапонши, тaнiни, глжозиди.
При цьому спостерiгaеться не тшьки прискорення процесiв в чaсi, але i збiльшення, в порiвняннi з шшими способами екстрагування виходу бюлопчно активно! речовини, зокрема [12] трояндово! i облiпiхово! олiй на 10...15%, солaнiдину з пaросткiв кaртоплi на 30%, атротну на 18...25%, вaлерiaновоl кислоти на 20%, плaтифiлiну на 15%, фуранохромошв на 30%, кверцетину на 47%, ергосте!ну на 45...60%, урсолово! кислоти на 10%, тартроново! кислоти з сиро! капусти на 35% [3].
Ультразвуковий споЫб екстрагування бюлопчно-активних речовин економiчно вигiдний в промисловому виробництв^ не мае альтернативи в малому виробництвi, а отримуваш препарати вiдповiдaють всiм вимогам Державно! фармакопе!.
4. Ультразвукове диспергування i приготування суспензш
Отримання мaтерiaлiв надтонко! дисперсностi (що складаються з частинок розмiром в декшька мiкрометрiв i менше) мае важливе значення, оскiльки вiд ступеня подрiбнення залежить багато характеристик мaтерiaлiв. 1снуе безлiч способiв подрiбнення твердих речовин (подрiбнення сухих порошкiв, подрiбнення в рiдкому середовищi за допомогою кульових. струменевих i вiбрaцiйних млишв). Проте, всi вони подрiбнюють твердi речовини до розмiрiв не менше 100 мкм i лише ультразвукове диспергування забезпечуе отримання мaтерiaлiв надтонко! дисперсност (1 мкм i менш) [16].
У медициш надтонке диспергування дозволяе отримувати лжарсьм препарати, що володшть пiдвищеною фiзiологiчною доступнiстю (засвоювашстю) i високою терапевтичною ефективнiстю [17]. Крiм того, лiкaрськa форма з надтонкою лiкaрською речовиною, що диспергуе, стабшьшша при тривалому зберiгaннi i точнiше дозуеться.
Як було вiдмiчено вище, будь-яка лiкaрськa суспензiя повинна характеризуватися фiзiологiчною доступнiстю, терапевтичною ефектившстю i високою стaбiльнiстю. Задля цього готують суспензи - рiдкi лжарсью форми, в яких тонкi дисперси твердих частинок лiкaрського препарату розмiром близько 1 мкм рiвномiрно розподшено в рiдинaх.
Бiологiчнi дослiдження [17] показують, що величина дисперсносп частинок важкорозчинних лшв визначае не тшьки швидюсть i повноту !х всмоктування в оргашзм, але i час перебування (ди) в оргaнiзмi. Введена в оргашзм суспензiя (наприклад, норсульфазолу), приготована за допомогою ультразвуку (розмiр частинок 3 - 10 мкм) швидше всмоктуеться в кров, чим контрольна (розмiр частинок 45 - 120 мкм).
У першому випадку максимальна концентращя норсульфазолу в кровi з'являеться через 1 - 2 години, в другому - через 4 - 4,5 годин.
Тому, застосування ультразвукового диспергування лжарських препарата за допомогою електронного УЗ-мжсера е дуже ефективним i перспективним методом приготування лжарських суспензш.
64
За допомогою УЗ-мжсера нескладно приготувати стшю суспензп гщрофшьних (змочуваних рщинами) речовин, яю рiвномiрно розподiляються в розчинниках, довгий час знаходяться в завислому сташ i пiсля тривалого зберiгання при збовтуванш утворюють рiвномiрну суспензiю.
За допомогою УЗ-мжсера одержують концентрованi суспензi! арки, феншсалщилату, пентоксилу, цинку, ртутi, дорогоцшних металiв тощо.
Всi отриманi за допомогою ультразвуку лжарсью суспензi! е практично стерильними.
Ще в 1928 рощ було вперше показано, що оброблеш ультразвуком розчини, емульсi!, суспензi! i вiдвари протягом деякого часу тсля обробки залишаються стерильними. У подальшi роки, стерилiзуюча дiя ультразвуку стала предметом всестороншх дослiджень.
Висновок.
Таким чином, як видно з вищевказаного, застосування ультразвукових технологш дозволяе iнтенсифiкувати i бiльш ефективно проводити процеси виготовлення лжарських препарата. Наприклад, екстракцiя в ультразвуковому полi сприяе зниженню i повному виключенню з реагуючо! маси ряду екстрагента, що е шкiдливими для людей i довкiлля. Крiм того, застосування малогабаритних УЗ-агрегатiв дозволило б виршити проблему виготовлення лiкарських препаратiв дрiбними партiями на малих пiдприемствах або безпосередньо в лжарнях чи аптеках.
Л1тература
1. В.П. Хмелёв, О.В. Попова. Многофункциональные ультразвуковые аппараты и их применение в условиях малых производств, сельском и домашнем хозяйстве. Барнаул, 1997
2. Патент РФ по заявке N 94033452/26, МКИ В0Ш9/10, В06В1/02, Ультразвуковой аппарат/ Хмелев В.Н., В.В. Шутощ, АН. Пахомов , заявл. 14/09/94, Решение о выдаче от 12/02/97/
3. Молчанов Г.И. Ультразвук в фармации. - М., Медицина,
4. Эльпинер И.Е. Биофизика ультразвука. - М., Наука, 1973.
5. Назаров Б.В., Молохова Л.Г.,. Фигуркин Б.А. Устойчивость алкалоидов дымянки аптечной к воздействию ультразвуковых колебаний. - В кн: Технология лекарств и фитохимических препаратов. Т.1 Пермь, 1973, с. 45 -46.
6. Заяс Ю.Ф.. Ультразвук и его применение в технологических процессах мясной промышленности. - М., Пищевая промышленность. 1970.
7. X. Rewel. Flelschwlrtschaft, N 46 s. 5, 1954.
8. Эльпинер И.Е.. Ультразвук. Физико - химическое и биологическое действие. - М., Гос. изд. физ-мат. лит. 1963.
9. Пономарев В.Д.. Экстрагирование лекарственного сырья. - М., Медицина, 1976.
10. Брух М.М., Казарновский Л.С., Каравай Н.Я.. и др. Получение лекарственных препаратов из растительного сырья под действием ультразвука. - В кн: Ультразвук в физиологии и медицине. Т.1, - Ростов на Дону, 1972, с. 115
65
- 116.
11. Suss W. Die Extraktion von Fingerhutblattem mit Hilfe Ultraschall. - Die Pharmazie, 1972, Bd 27, s. 615-616.
12. Молчанов Г.И, Решетов А.Е. Рациональное использование растительных ресурсов Северного Кавказа. - В кн: Тезисы докладов 12 Международного ботанического конгресса. Т. 2, Л., Наука, 1975, с. 526.
13. Молохова Л.Г., Решетилов А.Е. Сравнительная оценка эффективности методов экстракции. - В кн: Материалы 2 Всес. съезда фармацевтов. Рига, 1974, с. 90 - 91.
14. Литвинова Т.П ., Шилов Г.Г., Севастьянов Б.А. и др. Использование ультразвуковых колебаний для интенсификиции процессов экстракции лекарственного животного сырья. - В кн: Современные аспекты исследований в области фармации. Рига, 1977, с. 96 -97.
15. Muller H. Ausbeutcerhohung (lurch ultraschall. Eur. Dairy Mag., 1993, вып. 2, с. 6, 8, 10, 12.
16. Левковский Ю.Л., Чалов А.В. Влияние турбулентности потока на возникновение и развитие кавитации. - Ак. журнал. 1978, т.24, вып. 2, с. 221 -227.
18. Тепцова А.И, Ажгихин И.С.. Терапевтическая эффективность лекарств. - М., Медицина, 1974.
Summary
THE USE OF ULTRASONIC TECHNOLOGIES IS IN FARMACII
It is rotined that application of ultrasonic technologies allows substantially to intensify processes and get medicinal preparations of top quality.
Стаття надшшла до редакцИ 10.08.2008
66
