CC BY
28
Венозные тромбозы у детей, подростков и молодых : взрослых больных лимфомами: частота развития, Ц характеристика, факторы риска и влияние на прогноз s
CV
А.С. Фёдорова, В.В. Дмитриев, Н.В. Липай, А.Ф. Марковец, И.В. Бегун, Е.В. Дмитриев es
ГУ«Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии»; Республика Беларусь, -J
223053 Минский р-н, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43 |_
■st
Контакты: Алина Степановна Фёдорова alina_fedorova@list.ru
ш
Цель исследования — определение частоты, факторов риска и прогностического значения венозных тромбозов (ВТ) у детей, ^ подростков и молодых взрослых больных лимфомами. 2
Материалы и методы. В анализ включено 513 пациентов в возрасте от 7мес до 26лет (медиана — 14лет), получавших специ- в альное лечение в 2005—2017 гг. Из них у 284 пациентов была лимфома Ходжкина (ЛХ), у 229 — неходжкинская лимфома (НХЛ). п Факторы риска развития ВТ определяли методом бинарной регрессии Кокса в однофакторной и многофакторной моделях с расчетом отношения шансов (ОШ) с 95 %-ным доверительным интервалом (ДИ). о Результаты. Всего было зарегистрировано 32 случая ВТ у 28 пациентов. Кумулятивная частота тромбозов составила 5,5 ± 1,0 % (28/513) во всей группе и была значимо выше у пациентов с НХЛ (23/229; 10,5 ± 2,0 %), чем с ЛХ(5/284; 1,8 ± 0,8 % соот- " ветственно, р <0,0001). Венозный тромбоз в 53,6 % был ассоциирован с венозным катетером (ВК) и в 32,1 % — со сдавлени-ем вены опухолью. В 57,1 % случаев ВТ развился в течение 6 нед от начала лечения. Генетическая предрасположенность к ВТ (мутации FV Leiden/FII G20210A) была выявлена в 3 (10,7 %) случаях. Рецидив ВТ до окончания лечения наступил у 14 % больных. У пациентов с НХЛ независимыми факторами риска развития ВТ были возраст старше 13 лет (ОШ 2,5 [ДИ 1,1—6,0], p <0,05) и морфология лимфобластной лимфомы (ЛЛ) (ОШ 5,5 [ДИ 2,3—13,6], p <0,01). При ЛХ все случаи ВТ были выявлены у пациентов старше 15лет. При однофакторном анализе единственным статистически значимым фактором риска была большая медиастинальная опухоль (bulky disease) (ОШ 7,0 [ДИ 1,2—42,3], p <0,05). Факт развития ВТ не влиял на ОВ пациентов с НХЛ (ОВ c ВТ — 73,7 ± 9,2% (n = 23), без ВТ — 83,4 ± 9,2% (n = 206), р >0,05), однако ухудшал прогноз пациентов с ЛХ (ОВ c ВТ — 60,0 ± 21,9 % (n = 5), без ВТ — 94,8 ± 1,5 % (n = 279), р <0,001). Группу высокого тромбогенного риска составили пациенты с ЛХ старше 15 лет с bulky disease (38/284; 13,4 %) со значимо более низким показателем ОВ 78,8 ± 8,3 %, р <0,001.
Заключение. Кумулятивная частота ВТ при НХЛ выше, чем при ЛХ. Возраст старше 13 лет и диагноз ЛЛ являются независимыми факторами риска развития ВТ при НХЛ. Возраст старше 15 лет и bulky disease являются факторами риска ВТ при ЛХ. Развитие ВТ при ЛХ ухудшает прогноз. Целесообразна отсроченная постановка центрального ВК в бассейне верхней полой вены первичным пациентам с большой медиастинальной массой. У пациентов группы высокого тромбогенного риска оправдано применение антикоагулянтов в профилактических дозах.
Ключевые слова: венозный тромбоз, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, дети, подростки, молодые взрослые
Для цитирования: Фёдорова А.С., Дмитриев В.В., Липай Н.В. и др. Венозные тромбозы у детей, подростков и молодых взрослых с лимфомами: частота развития, характеристика, факторы риска и влияние на прогноз. Онкогематология 2018;13(2):9—20
сч
CV
DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-9-20
Venous thrombosis in children, adolescents and young adults with lymphomas: incidence, characteristics,
risk factors and prognostic value
A.S. Fedorova, V. V. Dmitriev, N. V. Lipay, A.F. Markavets, I. V. Begun, E. V. Dmitriev
Belarussian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology; 43 Frunzenskaya St., 223053 Borovlyani,
Minsk region, Republic of Belarus
Objective. To define the epidemiology of venous thrombosis (VT) in children, adolescents and young adults with lymphomas, to identify the thrombotic risk factors and VT's prognostic value.
Materials and methods. We reviewed the medical records of 513 lymphoma patients (284 with Hodgkin's lymphoma (HL) and 229 with non-Hodgkin lymphoma (NHL)) aged from 0,6 to 26 years (median — 14 years), diagnosed with lymphomas in 2005—2017. Risk thrombotic factors were assessed using binary Cox regression in univariate and multivariate models with calculation of the odds ratio (OR) with 95 % CIs. Results. Twenty-eight of 513 patients (5.5 %, 95 % CI, 4.5—6.5 %) were diagnosed as having VT with a total of 32 thrombotic events. The incidence of VT in NHL patients (23/229, 10.5 %, 95 % CI, 8.5-12.5 %) was higher than in HL patients (5/284, 1.8 %, 95 % CI, 1.0-2.6 %, p <0.0001). VT was associated with venous catheterization (VC) in 53.6 % and with local compressive effect in 32.1 % cases. VT occurred during the first 6 weeks after lymphoma diagnosis in 57.1 % patients. Genetic predisposition to thrombosis (FV Leiden
cv cv
ев
u FIIG20210A mutations) was revealed in 3 (10.7 %) patients. The recurrence rate of VT was 14.3 %. Age older than 13 years (OR 2.5, 95 % CI, 1.1—6.0, p <0.05) and lymphoblastic lymphoma (LL) subtype (OR 5.5, 95 % CI; 2.3—13.6, p <0.01) independently associated with the occurrence of VT in NHL patients. In HL group all cases of VT were detected in patients older than 15 years. The only risk factor predisposing patients with HL to VT was significant mediastinal lymphadenopathy (bulky disease) (OR 7.0, 95 %; 1.2—42.3, p<0.05). The presence of VT did not influence OS of NHL patients (73.7 %, SE 9.2 % (n = 23) versus 83.4 %, SE 9.2 % (n = 206), p >0.05), but had a negative impact on the OS of HL patients (60.0 %, SE 21.9 % (n = 5) versus 94.8 %, SE 1.5 % (n = 279), p <0.001). HL patients older than 15years with bulky disease (38/284, 13.4 %), had a high thrombotic risk with lower OS of 78.8 ± 8.3 %, p <0.001.
Conclusion. Cumulative incidence of VT in NHL patients was higher than in HL patients. Age older than 13 years and LL were independent thrombotic risk factors for NHL patients. Age older than 15 years and bulky disease increased risk of VT in HL patients. VT occurrence decreased OS of young HL patients. It may be necessary to delay the central VC of vena cava superior in children with massive mediastinal tumor. Prophylactic anticoagulation for high thrombotic risk patients might be warranted.
Key words: venous thrombosis, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, children, adolescents, young adults
For citation: Fedorova A.S., Dmitriev V.V, Lipay N.V. et al. Venous thrombosis in children, adolescents and young adults with lymphomas: incidence, characteristics, risk factors and prognostic value. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(2):9—20
cv cv
Введение
Венозный тромбоз (ВТ) — одно из наиболее распространенных осложнений злокачественных новообразований или их лечения, а тромбоэмболия — 2-я после прогрессирования опухоли причина смерти у взрослых онкологических пациентов [1—3]. Распространенность ВТ в общей детской популяции варьирует от 0,07 до 0,14 случаев на 10 000 детей в год (т. е. 0,0007—0,0014 %), в то время как у детей с онкологическими заболеваниями этот показатель в 10 000 раз выше и составляет от 7 до 10 % [4—6]. Многоцентровые исследования чаще сосредоточены на изучении особенностей и условий возникновения тромботичес-ких осложнений у взрослых и детей с лейкемией. Меньшее внимание уделено данной проблематике при других видах онкопатологии, в частности при лимфо-мах. По данным различных авторов, ВТ осложняет лечение пациентов с лимфомами детского, подросткового и юношеского возраста в 4,8—12,0 % случаев приблизительно с равной частотой при неходжкин-ских лимфомах (НХЛ) и лимфоме Ходжкина (ЛХ) [7—9]. Данные о связи ВТ с морфологической характеристикой лимфом у педиатрических пациентов, их локализацией и распространенностью в публикациях не приведены.
Целью данного исследования является определение частоты, факторов риска и прогностического значения развития ВТ у детей, подростков и молодых взрослых больных лимфомами.
Материалы и методы
За 13-летний период (2005—2017) 515 пациентов больных лимфомами получали лечение в Республиканском научно-практическом центре детской онкологии, гематологии и иммунологии. Двое больных НХЛ, умерших в течение 1-й недели лечения, были исключены из исследования. Анализируемую группу составили 513 пациентов, из них 266 детей 0—14 лет (медиана — 9,7 лет), 199 подростков 15—17 лет
(медиана — 16,7 лет), и 48 молодых взрослых пациентов 18-25 лет (медиана - 19,2 года). У 284 (55,4 %) пациентов была ЛХ, у 229 (44,6 %) — НХЛ. Программное лечение получили 493 (96,1 %) пациента по принятым на момент диагностики ЛХ/НХЛ протоколам (DAL-90/95, GPOH-HD 2003, BEACOPPesc, NHL-BFM-95, В-НХЛ 2004М/2010М, ALCL 99, DA-EP-OCH-R). Непротокольными по разным причинам были 20 (3,9 %) пациентов. В полном объеме лечение получили 474 (92,4 %) пациента.
Диагноз ЛХ/НХЛ был установлен на основании критериев, определенных в классификации лимфопро-лиферативных заболеваний Всемирной организации здравоохранения [10]. Стадирование ЛХ проводили по классификации Ann Arbor, НХЛ — по S. Murphy [11, 12]. При оценке медиастинальной опухоли в случае превышения кардиоторакального коэффициента более 1/3 или максимального поперечного размера более 10 см на полученных по результатам компьютерной томографии сканах опухоль расценивали как bulky disease [13].
Наличие ВТ верифицировали при первом появлении клинических признаков путем проведения ультразвукового диагностического исследования. Для визуализации магистральных вен применяли широкополосные линейные датчики высокого разрешения в комплекте со сканерами Logiq500, Logiq9 (GEMS). Объем ультразвукового исследования включал дуплексное сканирование верхней и нижней полой вены и ее ветвей, магистрального поверхностного и глубокого венозного русла конечностей, югулярных вен.
Определение показателей свертывания крови проводили на коагулометре ACL-9000 (Instrumentation Laboratory, США) с использованием оригинальных наборов реагентов. Скрининг на наличие антикардио-липиновых антител и/или антител к ßj-гликопротеину I (IgG, IgM) проводили с помощью оборудования Cobas e411 и диагностических наборов производства Roche
Diagnostics. Для выявления предрасполагающих к тромбозам наследственных мутаций G1691A в гене фактора свертывания V (FV Leiden) и G20210A в гене протромбина использовали полимеразную цепную реакцию.
Статистический анализ данных выполнен при помощи программ Statistica (версия 10.0) и Prizma Graph-Pad (версия 3.0). Взаимосвязь между изменением значений анализируемых признаков оценивали по коэффициенту ранговой корреляции (R) Спирмена. Факторы риска определяли методом бинарной регрессии Кокса в однофакторной и многофакторной моделях с расчетом отношения шансов (ОШ) с 95 %-ным доверительным интервалом (ДИ). Многофакторный анализ проведен для значимых в од-нофакторном анализе и не коррелирующих друг с другом критериев. Параметры сравнивали с использованием теста Wald. Показатели вероятности общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) рассчитывали по методу Kaplan—Meier. Сравнение результатов проводили с использованием непараметрического log-rank-критерия. При оценке достоверности различий использовали порог значений дляр <0,05. Цензурирование наблюдений произведено на 01.03.2018 г.
Результаты исследований
Всего зарегистрировано 32 эпизода ВТ у 28 из 513 пациентов анализируемой группы (5,5 ± 1,0 %), в том числе у 11 детей 0—14 лет (4,1 ± 1,5 %), у 15 подростков 15—17 лет (7,5 ± 3,5 %) и у 2 молодых взрослых пациентов 18—25 лет (4,2 ± 8,3 %).
Характеристика пациентов с ВТ представлена в табл. 1. При НХЛ частота развития ВТ была значимо выше, чем при ЛХ (10,5 ± 2,0 % против 1,8 ± 0,8 %, р < 0,0001) (рис. 1). Эпизоды ВТ в 1,8 раз чаще зарегистрированы у мальчиков, чем у девочек. Медиана возраста составила 15,8 лет (от 2,3 до 25,3 лет). ВТ преимущественно (в 60,7 % случаев) возникал у подростков и молодых взрослых, в 3/4 случаев — у пациентов с III—IV стадией заболевания. Из возможных провоцирующих ВТ фак-
Таблица 1. Характеристика 28 пациентов с венозным тромбозом Table 1. Characteristics of 28patients with venous thrombosis
Окончание таблицы 1 End of Table 1
Анализируемый признак Число случаев, n (%) 1 Сases, n (%)
Пол:
Gender:
мужской 18 (64,3)
male
женский 10 (35,7)
female
Возраст:
Age:
<15 лет 11 (39,3)
<15 years
>15 лет 17 (60,7)
>15 years
Анализируемый признак Число случаев, n (%) Сases, n (%)
Лимфома Ходжкина Hodgkin lymphoma Неходжкинская лимфома Non-Hodgkin lymphoma 5 (17,9) 23 (82,1)
Стадия: Stage: III III-IV 7 (25,0) 21 (75,0)
Ассоциация с венозным катетером: Association with venous catheter: да yes нет no 15 (53,6) 13 (46,4)
Сдавление вены опухолью: Venous compression by tumor: да yes нет no 9(32,1) 19 (67,9)
Тромбированная вена: Affected vein: внутренняя яремная internal jugular vein подключичная subclavian vein глубокие вены рук deep hands veins нижняя полая inferior vena cava бедренная/подвздошно-бедренная femoral/ilio-femoral vein 11 (39,3) 7 (25,0) 4(14,3) 1 (3,6) 5 (17,9)
ССВО на момент развития ВТ: SIRS at the time of VT: да yes нет no 1 (3,6) 27 (96,4)
Время развития ВТ от начала лечения, нед: Time of VT development from the start of treatment, weeks: <6 6-12 >12 16 (57,1) 5 (17,9) 7(3,6)
Генетическая предрасположенность к ВТ Genetic predisposition to VT: да yes нет no 3 (10,7) 26 (92,9)
Рецидив ВТ до окончания лечения: Recurrence of VT before the end of treatment: да yes нет no 4(14,3) 24 (85,7)
cv cv
CS
cv cv
Примечание. ССВО — синдром системного воспалительного ответа, ВТ — венозный тромбоз.
Note. SIRS — systemic inflammatory response syndrome, VT — venous thrombosis.
15
CV «V
CS
«V CV
if $ £ S
и з
т 01 к
га ^
м
К 3
м
10
10,5 ± 2,0 %
НХЛ / WHL
р = 0,000045 1,8 ± 0,8 %
Lf ааа :гИ
ЛХ / HL
20 40
Недели / Weefa
60
Рис. 1. Кумулятивная частота тромбозов у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой, развившихся в течение 1 года лечения заболевания. НХЛ — неходжкинские лимфомы; ЛХ—лимфома Ходжкина
Fig. 1. Cumulative incidence of thrombosis in Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphomas patients, developed during the 1st year of treatment. NHL — non-Hodgkin lymphomas, HL — Hodgkin lymphoma
торов наиболее значима ассоциация с венозным катетером (ВК), выявленная более чем в половине случаев ВТ (53,6 %). Сдавление опухолью вены, в которой случился тромбоз, было у каждого 3-го пациента (32,1 %). У подавляющего большинства пациентов не было ни проявлений синдрома системного воспалительного ответа на момент развития ВТ, ни маркеров генетической предрасположенности к тромбозам. Мутация FII G20210A была выявлена только у 2 (7,1 %) пациентов, а мутация G1691A (Leiden) — у 1 (3,6 %). Наличие волчаночного антикоагулянта было выявлено в 1 (3,6 %) случае, маркеры антифосфолипидного синдрома — в 2 (7,1 %) случаях. Ни у кого из пациентов с ВТ не было анамнестических данных семейного тромбоза. Случаи ВТ были зарегистрированы преимущественно на этапе индукционной полихимиотерапии, медиана развития ВТ — 5,5 нед от начала лечения (от 0 до 37 нед). У 12 (42,9 %) пациентов с ВК была большая опухолевая масса в средостении (bulky disease). Из них в 4 случаях пациенты поступили в клинику уже с признаками ВТ, в 1 случае тромбоз случился в день диагностики после постановки центрального ВК (ЦВК), еще в 1 случае ВТ развился в 1-й день лечения после приема преднизолона. Наиболее важным причинным фактором представляется сдавление верхней полой вены опухолью при дополнительном провоцирующем воздействии (постановка ВК, прием глюкокортикостероидов) риск развития ВТ возрастает. В связи с этим мы рекомендуем избегать постановки ЦВК в бассейне верхней полой вены первичным пациентам с большой медиастинальной массой до ее уменьшения на фоне полихимиотерапии и исчезновения симптомов сдавления [14]. Наиболее часто (в 18 из 28 (64,2 %) случаев) ВТ диагностировали во внутренней яремной или подключичной венах, из которых в 2/3 случаев (в 12 из 18) ВТ были ВК-ассоцииро-ванные. Случаев артериального тромбоза или тромбоза синусов твердой мозговой оболочки в ана-
лизируемой группе не было. Рецидив ВТ до окончания лечения наступил у 4 (14,3 %) пациентов без генетической предрасположенности к ВТ и с разными вероятными провоцирующими факторами, во всех случаях — в другие вены. Реканализация тромбированного сосуда была оценена ультразвуковым допплеровским исследованием у 23 больных, получавших антикоагу-лянтную терапию: полная реканализация наступила в 17 (73,9 %), частичная — в 6 (26,1 %) случаях.
Таким образом, в анализируемой возрастной группе пациентов ВТ зарегистрированы значимо чаще при НХЛ, чем при ЛХ. Тромбозы выявлены преимущественно у мальчиков в возрасте старше 15 лет с III—IV стадией НХЛ в первые 12 нед лечения, у пациентов без признаков системного воспалительного ответа, не имевших генетической предрасположенности к тром-бообразованию. В половине случаев тромбоз был ассоциирован с ВК. При массивном поражении средостения представляется целесообразной отсроченная постановка ЦВК.
Ввиду разной частоты встречаемости ВТ, различий в биологических характеристиках лимфом и распределении пациентов по полу и возрасту, а также различных терапевтических подходов анализ факторов риска и влияния на исход проведен отдельно для пациентов с ЛХ и с НХЛ.
Клиническая характеристика 229 пациентов с НХЛ в разных возрастных группах и распределение 23 случаев тромбозов представлены в табл. 2. Медиана возраста всех пациентов с НХЛ составила 10,9 лет (от 0,6 до 25,7 лет), пациентов с ВТ — 15,5 лет (от 2,3 до 25,3 лет). Преобладали мальчики в соотношении 3:1. ВТ у пациентов подросткового возраста и молодых взрослых регистрировали чаще, чем у детей (16,2 % против 7,1 %), а также чаще у пациентов с распространенными стадиями, чем с локальными (10,5 и 5,3 % соответственно). Почти 70 % всех случаев ВТ выявлены при лимфобластной лимфоме (ЛЛ) и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме (ПМ-ВККЛ), в то время как при лимфоме Беркитта (ЛБ) ВТ регистрировали реже (у 2,8 % пролеченных больных), а у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) не было выявлено ни одного тром-ботического осложнения. В зависимости от локализации ВТ регистрировали преимущественно у пациентов с первичной медиастинальной локализацией и редко — с абдоминальной (22,0 и 1,4 % соответственно). У пациентов с bulky disease, которая предполагает сдавление верхней полой вены, а также у пациентов, получавших L-аспарагиназу, ВТ был зарегистрирован в каждом 4-м случае.
Результаты однофакторного анализа оценки клинических факторов риска развития ВТ у детей, подростков и молодых взрослых с НХЛ представлены в табл. 3. При оценке влияния возрастного фактора сравнивали группы детей (старше/младше) от 11 лет (медиана анализируемой группы) до 16 лет (медиана
5
0
0
Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов разных возрастных групп с неходжкинскими лимфомами и частота тромбозов Table 2. Clinical characteristics of non-Hodgkin lymphoma in different age groups patients and thrombosis frequency
Исследуемый параметр
Characteristics
Дети 0-Children 0 -14 years Подростки 15-17 лет Пациенты >18 лет Patients >18 years Все пациенты
пролечено пациентов, n случаи тромбозов, n (%) пролечено пациентов, n patients treated, n случаи тромбозов, n (%) пролечено пациентов, n patients treated, n случаи тромбозов, n (%) thrombosis, n (%) пролечено пациентов, n treated treated, n случаи тромбозов, n (%)
1 Patients thrombosis, 1 treated, n n (%) thrombosis, n (%) thrombosis, n (%)
Первичная локализация:
Primary localization: периферические лимфоузлы peripheral lymph nodes голова/шея head/neck средостение mediastinum абдоминальная abdominal другая other
невозможно установить not determined
34
3 (8,8)
2 (25,0)
1 (33,3)
45
6(13,3)
20 2(10,0) 2 03 0 25 2 (8,0)
24 4(16,7) 19 7(36,8) 7 0 50 11 (22,0)
55 1 (1,8) 11 08 0 74 1 (1,4)
16 1 (6,3) 6 1 (16,7) 4 1 (33,3) 26 3 (11,5)
6 0 2 01 0 9 0
cv cv
ев
Общее число Total 155 11 (7,1) 48 10 (20,8) 26 2 (10,5) 229 23 (10,0) г ш
Пол: u
Gender: о
мужской 119 7 (5,9) 34 7 (20,6) 19 2 (15,4) 172 16 (9,3) —
male со
женский 36 4 (11,1) 14 3 (21,4) 7 0 57 7 (12,3) S
female о ^
Стадия: со
Stage: а
III 29 1 (3,4) 5 1 (20,0) 4 1 (33,3) 38 3 (5,3) CV
III-IV 126 10 (7,9) 43 9 (20,9) 22 1 (6,25) 191 20 (10,5) CV
Морфологический =
вариант:
Histologic subtype ®
лимфома Беркитта 88 2 (2,3) 12 1 (8,3) 8 0 108 3(2,8) о
Burkitt's lymphoma ^
Т-лимфобластная 22 4 (18,2) 8 4 (50,0) 6 1 (20,0) 36 9 (25,0) s
T-lymphoblastic ш
В-лимфобластная B-lymphoblastic 13 3 (23,1) 1 0 2 1 (50,0) 16 4 (25,0)
анапластическая 18 2 (11,1) 11 1 (9,1) 4 0 33 3(9,1) =
крупноклеточная
anaplastic large cell 0
диффузная В-круп- 10 0 4 0 1 0 15
ноклеточная
diffuse large B-cell 3 (21,4)
первичная медиасти- 2 0 9 3 (33,3) 3 0 14
нальная В-крупно-
клеточная
primary mediastinal
B-large cell периферическая 2 0 1 1 2 0 5 1 (20,0)
Т-клеточная
peripheral T-cell 0 0 2 0 0 0 2 0
другой
other
8
3
сч сч
es
Окончание таблицы 2 End of Table 2
Исследуемый параметр
Characteristics
S ш Bulky disease:
5Е есть 14 3 (21,4) 15 6 (40,0) 6 0 35 9(25,7)
U yes
2 нет 141 8 (5,7) 33 4(12,1) 20 2 (10,0) 194 14 (7,2)
no
со L-аспарагиназа
S в протоколе лечения:
о ^ L-asparaginase in treatment protocol:
со да 38 8 (21,1) 9 4 (44,4) 8 2 (25,0) 55 14 (25,5)
а yes
N нет 117 3 (2,6) 39 6 (15,4) 18 0 174 9 (5,2)
CV no
пациентов с ВТ), с оценкой ОШ для каждого последующего года в заданном интервале. В результате возрастной порог >13 лет был наиболее значимым (р <0,05) (см. табл. 3). Кроме возраста, статистически значимыми факторами риска развития ВТ были ЛЛ (р <0,001), медиастинальная первичная локализация (р <0,01), bulky disease (р <0,001) и введение L-аспарагиназы до ВТ (р <0,0001). Морфологический вариант ЛБ, а также часто коррелирующая с ней абдоминальная локализация опухоли были ассоциированы с низким риском возникновения тромботических осложнений (р <0,01).
Терапия аспарагиназой предшествовала тромбозу у 14 пациентов, 11 из которых получали L-аспараги-назу Escherichia coli (Medac) в дозе 5000 ЕД/м2, 2 — L-аспарагиназу Escherichia coli (Medac) в дозе 10 000 ЕД/м2, 1 — ПЭГ-аспарагиназу в дозе 2500 ЕД/м2. Ранее мы подтвердили, что среди детей, подростков и молодых взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) L-аспарагиназа Escherichia coli (Medac) в разовой дозе 5000 или 10 000 ЕД/м2 представляет меньший риск развития ВТ, чем L-аспарагиназа в дозе 25 000 ЕД/м2 [15]. Кумулятивная частота ВТ у пациентов с ОЛЛ старше 15 лет при использовании аспарагиназы в дозе 5000 ЕД/м2 составила 10,0 %, в дозе 10 000 ЕД/м2—12,4 %, в дозе 25 000 ЕД/м2-33,4 % (по не опубликованным нами данным). Провести такой анализ в когорте пациентов с лимфомой не представляется возможным из-за отсутствия численно сопоставимых групп сравнения. Кроме того, выявлена прямая корреляционная связь между фактом применения L-аспарагиназы перед развитием тромбоза и наличием bulky disease (R = 0,358; p = 0,005),
медиастинальной локализацией опухоли ^ = 0,469; р = 0,001), Т-клеточным вариантом ЛЛ ^ = 0,768; р = 0,001), а также тесная обратная связь ^ = —0,825; р = 0,001) с морфологически неблагоприятным вариантом новообразования (объединенные в 1 фактор 3 нозологические формы с высокой частотой развития ВТ (ПМВККЛ, т/в-ЛЛ). В связи с данным обстоятельством перечисленные признаки не были включены в многофакторный анализ. В результате независимыми факторами риска развития ВТ на лечении у детей, подростков и молодых взрослых с НХЛ были признаны возраст >13 лет (ОШ 2,52 [ДИ 1,06-6,01], р = 0,04) и вариант ЛЛ (ОШ 5,52 [ДИ 2,27-136,01], р = 0,006) (табл. 4). Следует отметить, что наличие выявленных нами независимых факторов риска не исключает тромбогенного эффекта, связанного с применением L-аспарагиназы.
Факт развития ВТ значимо не влиял на отдаленный прогноз пациентов с НХЛ. Так, показатель 10-летней вероятной ОВ для 206 пациентов без тромбозов и 23 пациентов с ВТ составил соответственно 83,4 ± 2,7 % и 73,7 ± 9,2 % (р >0,05), а показатель БСВ — соответственно 79,1 ± 2,9 % и 64,9 ± 10,0 % (р >0,05).
В группе наибольшего тромбогенного риска (пациенты с ЛЛ >13 лет), которая составила 10,5 % (24/229) всех случаев НХЛ, ВТ развился у 37,5 % (9/24) больных. Показатели ОВ и БСВ в этой когорте составили соответственно 73,7 ± 9,3 % и 68,0 ± 10,2 %, что ниже (но не статистически значимо), чем у пациентов с 1 независимым тромбогенным фактором аналогичной возрастной группы с другими вариантами НХЛ (п = 73, ОВ — 81,6 ± 4,6 %, БСВ — 77,0 ± 5,1 %) или у пациентов с ЛЛ более младшего возраста (п = 28, ОВ — 81,8 ±
Таблица 3. Факторы риска развития венозного тромбоза у пациентов с неходжкинскими лимфомами, однофакторный анализ Table 3. Risk factors for venous thrombosis in non-Hodgkin lymphomas patients, univariate analysis
Морфологический вариант:
Morphological variant: лимфома Беркитта Burkitt's lymphoma Т-лимфобластная T-lymphoblastic В-лимфобластная B-lymphoblastic анапластическая крупноклеточная anaplastic large cell первичная медиастинальная В-крупноклеточная primary mediastinal B-large cell
периферическая Т-клеточная peripheral T-cell
Лимфобластная лимфома Lymphoblastic lymphoma
Первичная локализация: Primary localization: периферические лимфоузлы peripheral lymph nodes голова/шея head/neck средостение mediastinal абдоминальная abdominal
0,15
3,91
2,86 0,84
0,04-0,51
1,69-9,05
0,97-8,40 0,25-2,81
1,51 0,56-4,08
0,77 3,76 0,08
0,18-3,28 1,66-8,54 0,01-0,63
Анализируемый признак Отношение шансов Odds 95 % доверительный интервал 95 % confidence •
Characteristics
ratio interval
Возраст >13 лет Age >13 years 2,75 1,16-6,48 0,02
Женский пол Female gender 1,37 0,53-3,51 0,61
Стадия заболевания III-IV III-IV stage 1,60 0,48-5,38 0,45
0,002
0,001
0,06 0,77
2,67 0,79-8,98 0,11
2,30 0,25-21,46 0,41
5,57 2,27-13,62 0,0002
0,41
0,72 0,002 0,002
Вовлечение органов средостения Mediastinum involvement 2,18 0,96- 4,94 0,06
Bulky disease 4,19 1,81- 9,70 0,0008
Наличие L-аспарагиназы L-asparaginase 5,41 2,34- 12,5 0,00008
7,4 %, БСВ — 77,7 ± 8,1 %). С учетом высокой частоты тромбозов (37,5 %) пациентам с ЛЛ в возрасте старше 13 лет, по нашему мнению, показана профилактика
Таблица 4. Факторы риска развития ВТ у пациентов с НХЛ, много факторная бинарная логистическая регрессия (р модели 0,0002) Table 4. Risk factors for venous thrombosis in non-Hodgkin lymphomas patients, multifactorial binary logistic regression (p of model 0.0002)
Анализируемый признак Отношение шансов 95 % доверительный интервал
Characteristics Odds ratio 95 % confidence
interval
Возраст >13 лет Age >13 years 2,52 1,06-6,01 0,04
Лимфобластная лимфома Lymphoblastic lymphoma 5,52 2,27-136,0 0,006
Локализация в средостении Mediastinal localization 1,56 0,59-4,10 0,37
тромбозов с момента диагностики заболевания. Профилактика должна предусматривать применение низкомолекулярного гепарина в профилактической дозе с учетом степени гипокоагуляции и тромбоцитопении.
Таким образом, при НХЛ возраст пациентов старше 13 лет и морфологический вариант ЛЛ являются независимыми факторами риска развития ВТ. Тромботичес-кие осложнения не ухудшают прогноз пациентов с НХЛ в анализируемой возрастной группе. Ввиду высокой частоты развития ВТ пациентам группы наибольшего тромбогенного риска может быть рекомендовано назначение антикоагулянтов в профилактической дозе.
Клиническая характеристика 284 пациентов с ЛХ разных возрастных групп, с ВТ и без него, представлена в табл. 5. Медиана возраста пациентов с ЛХ составила 15,8 лет (от 2,7 до 22,0 лет). Несколько больше было девочек (соотношение М:Ж = 0,9:1). Тромбоз возник у 5 пациентов подросткового возраста (от 15,3 до 17,9 лет, медиана — 17,2 года), 4 из которых — девочки. Также у 4 из 5 пациентов с ВТ была II стадия, вариант нодулярного склероза. Во всех 5 случаях лим-фома локализовалась в средостении, в том числе в 3 случаях — массивное поражение (bulky disease). Все 5 пациентов с ВТ получили комбинированное химиолуче-вое лечение по модифицированному протоколу DAL-HD 95, у 2 из них ВТ развился на фоне лечения раннего рецидива заболевания по протоколу GPOH-HD 2003. В 3 случаях ВТ были ВК-ассоциированные.
Результаты регрессионного анализа факторов риска развития ВТ у пациентов с ЛХ представлены в табл. 6. Поскольку все 5 случаев ВТ были выявлены у пациентов старше 15 лет с поражением средостения, расчет показателя ОШ для этих признаков некорректен, а статистически значимых различий в связи с малочисленностью группы ВТ не получено. Единственным статистически значимым фактором риска
CV CV
CS
CV CV
сч cv
es
Таблица 5. Клиническая характеристика пациентов разных возрастных групп с лимфомой Ходжкина и частота тромбозов Table 5. Clinical characteristics of Hodgkin lymphoma patients in different age groups and thrombosis frequency
0-14 years
Общее число Total
111
случаи тромбозов, n (%)
thrombosis, n (%)
15-17 лет 15-17 years
пролечено пациентов, n
patients treated,n
151
случаи тромбозов, n (%)
5 (3,3)
>18 years
пролечено пациентов, n
patients treated, n
22
случаи тромбозов, n (%)
Все пациенты
пролечено пациентов, n
284
случаи тромбозов, n (%)
thrombosis, n (%)
5 (1,8)
Пол: Gender: мужской male
женский female
52 59
73 78
1 (1,4) 4 (5,1)
8
14
133 151
1 (0,8) 4 (2,6)
cv cv
Стадия: Stage: III III-IV
65 46
93 58
4 (4,3) 1 (1,7)
13
9
171 113
4 (2,3) 1 (0,9)
Морфологический вариант: Histologic subtype: нодулярная с лимфоидным преобладанием nodular with lymphoid predominance классическая: classical: нодулярный склероз nodular sclerosis лимфоидное преобладание lymphoid predominance смешанно-клеточный mixed cellularity лимфоидное истощение lymphoid depletion
73 3
34
131 1
15
4 (3,1) 0
1 (6,7) 0
18 0
222 4
53
4 (1,8) 0
1 (1,9) 0
Поражение средостения: Mediastinal involvement: есть yes нет no
76 35
139 12
5 (3,6) 0
21 1
236 48
5 (2,1) 0
Bulky disease: есть yes нет no
20 91
35 116
3 (8,6) 2 (1,7)
3
19
58 226
3 (5,2) 2 (0,9)
■
0
0
0
0
2
0
0
0
2
0
0
4
0
1
0
2
0
0
3
Таблица 6. Факторы риска развития венозного тромбоза у пациентов с лимфомой Ходжкина, однофакторный анализ Table 6. Risk factors for venous thrombosis in Hodgkin lymphoma patients, univariate analysis
Анализируемый признак Отношение шансов Odds ratio 95 % доверительный интервал P
Characteristics 95 % confidence
interval
Возраст >15 лет Age >15 years 0 0 0,16
Женский пол Female gender 3,63 0,41—32,48 0,25
Стадия заболевания III—IV III—IV stage 0,37 0,04—3,34 0,38
Морфологический вариант: Histologic subtype: нодулярный склероз nodular sclerosis 1,13 0,13—10,14 0,91
смешанно-клеточный mixed cellularity 1,07 0,12—9,61 0,95
Поражение средостения Mediastinal involvement 0 0 0,59
Bulky disease 7,02 1,17—42,32 0,03
развития тромбоза оказалось bulky disease (ОШ 7,02 [ДИ 1,17-42,32], р = 0,03).
В отличие от НХЛ, развитие ВТ у пациентов с ЛХ ухудшало исход заболевания. Показатель 10-летней вероятной ОВ для 279 пациентов без тромбозов составил 94,8 ± 1,5 %, для 5 пациентов с ВТ - 60,0 ± 21,9 % (р <0,001), а показатель БСВ — соответственно 88,0 ± 2,0 % и 40,0 ± 21,9 % (р <0, 001) (рис. 2а). Из 5 пациентов с ВТ у 2 впоследствии наступило прогрессиро-вание заболевания (оба умерли), у 1 — рецидив. С учетом проведенного анализа случаев ВТ у пациентов с ЛХ группу высокого риска развития тромботических осложнений составляют больные старше 15 лет с bulky disease (в нашем исследовании это 38/284 (13,4 %) пациентов), у которых сочетаются как минимум 3 возможных причинных тромбогенных фактора: сдавле-ние вены опухолью, лечение глюкокортикостероидами и пубертатный возраст. Показатель ОВ для 38 больных старше 15 лет с bulky disease составил 78,8 ± 8,3 %, что значимо ниже, чем ОВ пациентов той же возрастной группы без выраженной медиастинальной лимфаде-нопатии (n = 134; 97,4 ± 1,5 %;р < 0,001) (рис. 2б).
Таким образом, возраст старше 15 лет и bulky disease являются факторами высокого риска развития ВТ
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
1,0 0,9
I 0,8
а
-§ 0,7
CL
^ 0,6 .п
У 0,5
I
5 0,4 п.
QQ 0,3
.1.111 I
Без тромбоза n = 2797жйВь1
/ Without thrombosis; / alive 267; 94,8 ± 1,5 %
C тромбозом
/ With thrombosis;
n = 5, живы / alive 3; 60,0 ± 21,9%
p = 0,00034
6 8 10 Годы / Years
12
14
16
0,2 0,1 0,0
+________________ ;i i ;i i ;i ;...i -тттН—htid IN ;;.;;.i ;.... -m-s-
Тн-t^ H-1— 1 Ji
Без bu ky disea se / Wit hout bul ky disea se;
n = 134 , живы / alive 1 1; 97,4 1,5 %
C bulk) disease / With julky dis ease;
n = 38, живы / alive 32; 78,8 ± 8 ,3 %
p = 0,0 0081 ■
6 8 10 Годы / Years
12
14
16
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов с лимфомой Ходжкина: а — все пациенты с тромбозом и без тромбоза; б — пациенты старше 15лет с большой медиастинальной массой (bulky disease) Fig. 2. Overall survival of Hodgkin lymphoma patients: a — all patients with and without thrombosis; б — patients >15years with a large mediastinal mass (bulky disease)
у пациентов с ЛХ. Развитие ВТ при ЛХ ухудшает прогноз, в связи с чем представляется целесообразным проведение профилактики ВТ пациентам группы высокого тромбогенного риска.
Обсуждение
Тромбоз является серьезным осложнением у онкологических пациентов, которое требует длительного лечения, ухудшает качество жизни и может влиять на исход. В связи с этим исследования по сочетанному влиянию тромбогенных факторов при заболеваниях с наибольшим риском тромботических осложнений (лейкозы и лимфомы) актуальны и направлены на определение показаний к проведению антитромбо-тической профилактики, а также ее объема и продолжительности. Проведенное нами одноцентровое ретроспективное исследование по анализу 513 пациентов относится к наиболее крупным и детальным из ныне опубликованных. Выявленная нами кумулятивная частота тромбозов 5,5 % соответствует минимальному уровню (от 4,8 до 12,0 %) при лимфомах у детей [6, 8, 9].
CV CV
ев
сч сч
а
б
cv ev
ев
ev ev
Это может быть связано с более частым использованием ЦВК в бассейне верхней полой вены в западных клиниках. Так, в работе и.Н. АШа1е, показавшего самую высокую частоту тромбозов (у 9 из 75 больных — 12,0 %), всем педиатрическим пациентам с лимфомами до начала лечения был поставлен ЦВК (РоЛ-а-Cath/Broviac/Hickman) в подключичную вену. Кате-тер-ассоциированными, по мнению авторов, были 69 % всех тромботических эпизодов [9]. Нами не проведен анализ катетеризации вен у пациентов без тромбоза, но постановку ЦВК в нашей клинике не проводят всем пациентам с лимфомами, особенно с ЛХ. После 2012 г., когда были получены результаты нашего 1-го исследования, постановка ЦВК в подключичную вену при выраженной медиастинальной лимфадено-патии пациентам не проводили [14].
Частота тромбозов у взрослых с лимфомами практически не отличается от таковой у детей и составляет от 3,6 до 17,1 % [17—23]. У взрослых пациентов была показана более высокая частота тромбозов при НХЛ, особенно высокой степени злокачественности (при ДВККЛ от 7,4 до 12,8 %, при НХЛ центральной нервной системы — до 59,5 %, при ПМВККЛ — до 35,7 %) по сравнению с ЛХ (от 3,2 до 6,7 %) [19, 21-25]. У детей согласно проведенному исследованию на небольшой группе больных (с ЛХ - 52 пациента, с НХЛ - 23) частота тромбозов при ЛХ и НХЛ была примерно одинаковая (11,5 и 13,0 % соответственно) [9]. Нами впервые показана значимая разница в кумулятивной частоте тромбозов у детей, подростков и молодых взрослых с НХЛ и с ЛХ (при НХЛ - 10,5 %, при ЛХ — 1,8 %;р < 0,0001). Эту разницу в сравнении с цитируемой публикацией можно также объяснить более редким использованием ЦВК, регистрацией только симптоматических ВТ и большей численностью анализируемой группы (с ЛХ — 284 пациента, с НХЛ — 229).
Факторы риска развития тромбозов у взрослых и детей с лимфомами несколько различаются. У взрослых это НХЛ высокой степени злокачественности, ГГГ—ГУ стадия, возраст старше 60 лет, локализация в ЦНС или в средостении, сдавление сосуда опухолью, а также хроническая сопутствующая патология и предшествующие эпизоды тромбозов [17—20, 23—25]. Риск развития ВТ выше при опухолевой прогрессии или рецидиве. Есть данные о более высоком риске тромбоза венечных артерий у пациентов, получавших доксору-бицин и лучевую терапию на область средостения при лечении ЛХ [26, 27]. Как у взрослых, так и у детей большинство тромбозов выявляют при первичной диагностике лимфомы или в первые 3 мес лечения. У детей факторами риска, подтверждаемыми каждым исследованием, являются старший возраст и медиа-стинальная лимфаденопатия [9, 14, 28]. Доля ВК-ас-социированных ВТ в этих публикациях составляет от 63,1 до 68,8 %. Наличие ВК вряд ли можно рассматривать как самостоятельный фактор риска, но его
дисфункция, а также сочетание с другими предрасполагающими к тромбозу факторами (сдавление вены опухолью, терапия глюкокортикостероидами^-аспа-рагиназой, врожденная или приобретенная тромбофи-лия, гиподинамия, прогрессирование, пубертат/постпубертат) несомненно повышают тромбогенный риск. Отсроченная постановка подключичного ВК у пациентов с bulky disease, не являясь гарантом профилактики тромбоза, реально может предотвратить часть тромботических эпизодов. Все 6 случаев ВТ из нашей выборки, ЦВК-ассоциированных при сопутствующей опухолевой компрессии, были зарегистрированы до 2013 г., когда постановку ЦВК производили независимо от наличия медиастинальной массы.
Тромбофилия, как врожденная, так и приобретенная, является тромбогенным фактором риска. Из 28 проанализированных нами пациентов с ВТ генетические маркеры были выявлены только в 3 (10,7 %) случаях, маркеры антифосфолипидного синдрома/волчаноч-ный антикоагулянт — также в 3 (10,7 %) случаях. У всех пациентов с тромбофилией были и другие провоцирующие ВТ факторы риска, в связи с чем мы не считаем целесообразным проводить скрининг на маркеры тромбофилии всем первичным пациентам с лимфомами. Скрининг на маркеры тромбофилии и антифосфолипидного синдрома показан только по факту развития тромбоза с целью определения длительности антикоагулянтной терапии.
В настоящее время показанием к проведению профилактики антикоагулянтами у взрослых с лим-фомами является наличие предшествующих тромбо-тических эпизодов [29]. Относительными показаниями, когда профилактику проводят по усмотрению клиники, являются лимфома центральной нервной системы, ПМВККЛ и тяжелое общее состояние пациента, подразумевающее вероятность длительной гиподинамии и сопутствующую хроническую патологию. Клинических рекомендаций по профилактике ВТ у детей с лимфомами нет. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что пациенты пубертатного/ постпубертатного возраста с ЛЛ имеют максимальный риск ВТ в период диагностики и начала лечения. С учетом быстрой регрессии опухоли продолжительность антикоагулянтной профилактики у этих пациентов не будет превышать 3—4 нед. Кроме того, тромбоци-топения и химиоиндуцированная гипофибриногене-мия потребуют редуцирования профилактической дозы низкомолекулярных гепаринов пропорционально степени гипокоагуляции. Для достижения адекватного ответа на введение низкомолекулярного гепарина пациентам также показана коррекция АТШ, в том числе и профилактическая, при доказанном его дефиците. Также мы считаем, что вследствие худшего прогноза пациентам с ЛХ старше 15 лет с массивным поражением средостения показана профилактика антикоагулянтами до уменьшения размеров средостения. Для определения оптимального препарата, режима
и продолжительности проведения антикоагулянтной профилактики необходимы дальнейшие исследования.
Заключение
У детей, подростков и молодых взрослых кумулятивная частота ВТ при НХЛ значимо выше, чем при ЛХ. Возраст старше 13 лет и вариант ЛЛ являются независимыми факторами риска развития ВТ при НХЛ.
Возраст старше 15 лет и bulky disease являются факторами риска тромботических осложнений у больных с ЛХ. Развитие ВТ ухудшает прогноз пациентов с ЛХ. Представляются целесообразными отсроченная постановка ЦВК в бассейне верхней полой вены первичным пациентам с большой медиастинальной массой, а также проведение профилактики ВТ пациентам группы высокого тромбогенного риска.
CV CV
CS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Khorana A.A. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125(6):490-3. DOI: 10.1016/ j.thromres. 2009.12.023. PMID: 20097409.
2. Blom J.W., Doggen C.J., Osanto S., Rosendaal F. R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293(6):715-22. PMID: 15701913.
3. Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Epidemiology
of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013;122(10):1712-23. DOI: 10.1182/blood-2013-04-460121. PMID: 23908465.
4. Colombo R., Gallipoli P., Castelli R. Thrombosis and hemostatic abnormalities in hematological malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014;14(6):441-450.
DOI: 10.1016/j.clml.2014.05.003. PMID: 25018062.
5. Monagle P., Adams M., Mahoney M. et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000;47(6):763-6.
PMID: 10832734.
6. Athale U., Siciliano S., Thabane L. et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism
in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2008;51(6):792-7. DOI: 10.1002/pbc.21734. PMID: 18798556.
7. Raffini L., Huang Y.S., Witmer C., Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 2009;124(4):1001-8.
DOI: 10.1542/peds.2009-0768. PMID: 19736261.
8. O'Brien S.H., Klima J., Termuhlen A.M., Kelleher K.J. Venous thromboembolism and adolescent and young adult oncology inpatients in US children's hospitals, 2001 to 2008. J Pediatr 2011;159(1):133-7. DOI: 10.1016/j.jpeds.2011.01.005. PMID: 21353248.
9. Athale U.H., Nagel K., Khan A.A., Chan A.K. Thromboembolism in children with lymphoma. Thromb Res 2008;122(4):459-65. DOI: 10.1016/ j.thromres.2007.12.006. PMID: 18237767.
10. Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375-90. DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569. PMID: 26980727.
11. Carbone P.P., Kaplan H.S., Husshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res 1971;31(11):1860-1. PMID: 5121694.
12. Murphy S.B. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkins lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980;7(3):332-9. PMID: 7414342.
13. Cazals-Hatem D., Lepage E., Brice P. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas,
a GELA (Groupe d'Etude des Lymphomas de l'Adulte) study. Am J Surg Pathol 1996; 20(7):877-88.
14. Липай Н.В., Фёдорова А.С., Дмитриев В.В. Тромботические осложнения
у детей с неходжкинскими лимфомами. Онкогематология 2013;8(2):41—6. [Lipay N.V., Fedorova A.S., Dmitriev V.V. Thrombotic complications in children with non-Hodgkin lymphomas. Onkogematologiya = Oncohematology 2013;8(2):41-6 (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1818-8346-2013-8-2-41-46.
15. Дмитриев В.В., Липай Н.В.,
Петина О.В. и др. Влияние аспарагина-зы на свертывание крови у детей с острыми лимфобластными лейкозами. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2017;3(3):389-98. [Dmitriev V.V., Lipay N.V., Petina O.V. et al. Asparaginase influence on blood coagulation in children with acute lymphoblastic leukemia. Gematologiya.
Transfuziologiya. Vostochnaya Evropa = Hematology. Transfusiology. Eastern Europe 2017;3(3):389-98 (In Russ.)].
16. Дмитриев В.В., Липай Н.В., Ми-галь Н.В. и др. Тромбозы у детей
с острым лимфобластным лейкозом. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2017;3(3):365—75. [Dmitriev V.V., Lipay N.V., Migal N.V. et al. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Gematologiya. Transfuziologiya. Vostochnaya Evropa = Hematology. Transfusiology. Eastern Europe 2017;3(3):365-75 (In Russ.)].
17. Sanfilippo K.M., Wang T.F., Gage B.F. et al. Incidence of Venous Thromboembolism in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma. Thromb Res 2016;143(1): 86-90. D01:10.1016/j.thromres. 2016.05.008. PMID: 27208462.
18. Komrokji R.S., Uppal N.P., Khorana A.A. et al. Venous thromboembolism in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2006;47(6):1029-33.
DOI: 10.1080/10428190600560991. PMID: 16840193.
19. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E. et al. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110(10):2339-46.
DOI: 10.1002/cncr.23062. PMID: 17918266.
20. Zhou X., Teegala S., Huen A. et al. Incidence and risk factors of venous thromboembolic events in lymphoma. Am J Med 2010;123(10): 935-41.
DOI: 10.1016/j.amjmed.2010.05.021. PMID: 20920696.
21. Sgarabotto D., Prandoni P., Stefani P.M. et al. Prevalence and patterns
of symptomatic thromboembolism in oncohematology. Haematologica 1998;83(5):442-6. PMID: 9658730.
22. Caruso V., Di Castelnuovo A., Meschengieser S. et al. Thrombotic complications in adult patients with lymphoma: a meta-analysis of 29 independent cohorts including 18 018 patients and 1149 events. Blood 2010;
cv cv
сч cv
es
115(26):5322-8.
DOI: 10.1182/blood-2010-01-258624. PMID: 20378755.
23. Park L.C., Woo S.Y., Kim S. et al. Incidence, risk factors and clinical features of venous thromboembolism in newly diagnosed lymphoma patients: results from a prospective cohort study with Asian population. Thromb Res 2012;130(3):
e6 - e12. D01:10.1016/j.thromres. 2012.03.019. PMID: 22507288.
24. Goldschmidt N., Linetsky E., Shalom E. et al. High incidence of thromboembolism in patients with central nervous system lymphoma. Cancer 2003;98(6):1239-42. DOI: 10.1002/cncr.11623.
PMID: 12973848.
25. Lekovic D., Miljic P., Mihaljevic B. Increased risk of venous thromboembolism in patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma. Thromb Res 2010;126(6):477-80. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.08.017. PMID: 21126629.
26. Swerdlow A.J., Higgins C.D., Smith P. et al. Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease:
a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 2007;99(3):206-14. DOI: 10.1093/jnci/djk029. PMID:17284715.
27. Andersson A., Näslund U., Tavelin B., et al. Long-term risk of cardiovascular disease in Hodgkin lymphoma survivors — retrospective cohort analyses and
a concept for prospective intervention.
Int J Cancer 2009;124(8):1914-7. DOI: 10.1002/ijc.24147. PMID: 19165857.
28. Schonning A., Karlen J., Frisk T. et al. Venous thrombosis in children and adolescents with Hodgkin lymphoma in Sweden. Thromb Res 2017;152(4): 64-8. DOI: 10.1016/j.thromres. 2017.02.011. PMID: 28249199.
29. Lyman G.H., Bohlke K., Khorana A.A. et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncol 2015;33(6):654-6. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.7351. PMID: 25605844.
cv cv
Вклад авторов
A.С. Фёдорова: концепция и дизайн, предоставление материалов исследования, сбор и проведение статистического анализа, написание статьи, обзор публикаций по теме статьи;
B.В. Дмитриев: выполнение гемостазиограмм, назначение антитромботической терапии, предоставление материалов исследования, сбор и проведение статистического анализа, написание статьи;
H.В. Липай: выполнение молекулярно-биологических исследований для определения маркеров генетической предрасположенности к тромбозам, предоставление материалов исследования, написание статьи;
А.Ф. Марковец: ведение пациентов, предоставление материалов;
И. В. Бегун: выполнение ультразвукового исследования для диагностики тромбоза и в процессе динамического наблюдения, предоставление материалов исследования;
Е.В. Дмитриев: ведение пациентов, предоставление материалов исследования, обзор публикаций по теме статьи. Authors' contributions
AS. Fedorova: concept and design, material provision, data collection and statistical analysis, article preparation, literature review; V.V. Dmitriev: coagulation testing, antithrombic therapy prescription, material provision, data collection and statistical analysis, article preparation;
N.V. Lipay: biomolecular testing for markers of genetic susceptibility to thrombosis, material provision, article preparation; A.F. Markovets: patient care, material provision;
I.V. Begun: ultrasound examination for thrombosis diagnosis and during dynamic monitoring, material provision; E.V. Dmitriev: patient care, material provision, literature review.
ORCID авторов
A.С. Фёдорова: https://orcid.org/0000-0002-1559-8223
B.В. Дмитриев: 0000-0002-2738-429Х
H.В. Липай: 0000-0002-8304-1005 А.Ф. Марковец: 0000-0001-9443-7569 И.В. Бегун: 0000-0001-6966-1892 Е.В. Дмитриев: 0000-0003-0233-7718 ORCID of authors
A.S. Fedorova: https://orcid.org/0000-0002-1559-8223 V.V. Dmitriev: 0000-0002-2738-429Х N.V. Lipay: 0000-0002-8304-1005 A.F. Markovets: 0000-0001-9443-7569
I.V. Begun: 0000-0001-6966-1892 E.V. Dmitriev: 0000-0003-0233-7718
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 30.03.2018. Принята к публикации: 25.04.2018. Article received: 30.03.2018. Accepted for publication: 25.04.2018.
