CC BY
63
ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ (КРАТКИЙ ОБЗОР)
УДК: 616.151.5-006.441
14.01.05 — кардиология; 14.01.21 — гематология и переливание крови Поступила 23.11.2019 г.
Д.А. Миронова1, Л. Ю. Королева2, О. С. Самойлова2, Н. В. Миронова2
1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», Нижний Новгород; 2ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород
Венозные тромбозы и эмболии в онкологии являются частым осложнением. К факторам риска относятся наследственные причины, а также различные приобретенные состояния. Кроме того, в основе патогенеза тромбообразования при злокачественных новообразованиях лежит взаимодействие с организмом клеток опухоли, а также продуктов метаболизма, выделяемых ею во время роста. Некоторые виды химиотерапии также способствуют образованию тромбов: например, применение иммуномодуляторов для лечения множественной миеломы значительно повышает риск тромбообразования.
В связи с этим важна своевременная диагностика, а также профилактика тромбоэмболических осложнений. В диагностике отмечают повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови, оценивают вероятность тромбоза глубоких вен и тромбэмболии легочной артерии по шкалам Уэллса, пересмотренных шкал Geneva и Khorana rick score. Профилактика в настоящее время осуществляется преимущественно с помощью низкомолекулярных гепаринов. В качестве замены инъекционных низкомолекулярных гепаринов в профилактике венозных тромбоэмболий в онкологии предлагаются новые (прямые) оральные антикоагулянты, но они еще требуют дальнейших исследований, поскольку данных об их значительных доказанных преимуществах по сравнению с молекулярными гепаринами еще не выявлено.
Ключевые слова: венозные тромбозы в онкогематологии; профилактика тромбообразования; низкомолекулярные гепарины; новые оральные антикоагулянты; лимфома; множественная миелома.
VENOUS THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN ONCOHEMATOLOGY (BRIEF REVIEW)
D.A. Mironova1, L. Yu. Koroleva2, O. S. Samoilova3, N.V. Mironova2
"Privolzhsky Research Medical University", Nizhny Novgorod;
2N.A. Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod
Venous thrombosis and embolism in oncology are a frequent complication. Risk factors include hereditary causes, as well as various acquired conditions. In addition, the basis of the thrombosis pathogenesis in malignant neoplasms is the interaction with the body of tumor cells, as well as metabolic products secreted by it during its growth. Some types of chemotherapy also contribute to thrombus formation: e.g. the use of immunomodulators to treat multiple myeloma can significantly increase the risk of thrombus formation.
In this regard, timely diagnosing and the prevention of thromboembolic complications are important. In diagnostics, an increase in markers of intravascular coagulation is noted, probability of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism is assessed using Wells scales, the revised Geneva and Khorana rick score scales. Prevention is currently carried out using low molecular weight heparins chiefly. The new (direct) oral anticoagulants are proposed as an alternative to injecting low molecular weight heparins in the prevention of venous thromboembolism in oncology but they still require further research, since data on their significant proven advantages over molecular heparins have not been identified yet.
Key words: venous thrombosis in hematology; thrombosis prophylaxis; low molecular weight heparins; new oral anticoagulants; lymphoma; multiple myeloma.
ВВЕДЕНИЕ
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) в онкологии являются одной из лидирующих причин смерти пациентов [1]. Симптоматический тромбоз глубоких вен (ТГВ) встречается в 15% случаев у пациентов с онкологическими заболеваниями и в 50% случаев — у пациентов со злокачественными новообразованиями [2-6]. Наличие онкологического заболевания способствует увеличению
риска ТГВ в 6 раз, что впоследствии повышает риск развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [6-8].
Источником легочной эмболии чаще всего являются тромбированные проксимальные глубокие вены нижних конечностей. В свою очередь ТГВ верхних конечностей также может привести к ТЭЛА [9]. В силу непредсказуемости их течения в случае распространенных, мигрирующих, часто рецидивиру-
ющих тромбоэмболических осложнений эта патология у пациентов, страдающих онкологией, плохо поддается терапии, а также влияет и на текущее лечение злокачественного заболевания. Особенность ВТЭО у пациентов со злокачественными новообразованиями — в том, что это могут быть тромбозы глубоких и поверхностных вен, верхних или нижних конечностей. Иногда наблюдаются тромбозы следующих локализаций: тромбоз воротной вены, вен печени, поверхностный мигрирующий тромбофлебит, небактериальный тромботический эндокардит, церебральный тромбоз, артериальный тромбоз (с локализацией в микрососудах головного мозга, а также пальцах обеих конечностей) [10].
Последние исследования демонстрируют такой же высокий процент случаев венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов в онкогематологии, как и у пациентов с солидными опухолями [11].
Частота ТГВ нижних конечностей в общей популяции каждый год составляет около 1-1,5 случая на 1000 человек взрослого населения. При этом частота ТЭЛА доходит до 60 случаев на 100 000 человек населения. Частота ТГВ увеличивается до 200 случаев на 1000 человек населения в год в пожилом и старческом возрасте [12].
Согласно недавним исследованиям, диагноз ВТЭ является одним из значимых предикторов смертельного исхода в течение последующих 2 лет в 2,1% случаев для низкозлокачественных лимфом, в 4,8% и в 4,5% случаев — для агрессивных и высокозлокачественных лимфом соответственно [11].
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Повышенный риск тромбозов может быть обусловлен совокупностью различных факторов:
наследственные нарушения гемостаза (фактор V Лейдена, протромбин G20210A вариант, недостаток протеина С, недостаток антитромбина, недостаток протеина S, дисфибриногенемия, группа крови non-0 ABO [13], ТГВ в семейном анамнезе, особенно без известной причины);
приобретенные или наследственные причины (увеличенное количество в плазме фактора свертывания VIII, фибриногена, гомоцистеина);
приобретенные факторы (волчаночный антикоагулянт [13], терапия эстрогенами (оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия), гепарин-индуцированная тромбоцитопения, беременность или послеродовый период, абдоминальные операции, операции на тазобедренных и коленных суставах, паралич нижних конечностей, тяжелые травмы, наличие центрального венозного катетера, миелопролиферативные заболевания, по-лицитемия и повышенная вязкость крови, инфаркт миокарда, нефротический синдром, дегидратация, варикозная болезнь, дыхательная и сердечная недостаточность, острые стадии инфекций и кишечных заболеваний, возраст старше 40 лет, тромбоз поверхностных вен в анамнезе, ожирение, болезнь
Адамантиадиса-Бехчета, ночная пароксизмальная гемоглобинурия)[13].
К индивидуальным факторам риска для больных множественной миеломой относятся низкие/высокие дозы дексаметазона, пожилой возраст, кардиоваску-лярные факторы риска, иммобилизация и тромбозы в анамнезе [14].
ПАТОГЕНЕЗ
Процесс образования тромба в основном запускается по внешнему пути системы гемостаза. Он обусловлен самой опухолью и провоспалительными ци-токинами (фактор некроза опухоли и IL-1) [10, 15].
Злокачественные клетки, поступившие в кровоток, запускают каскадный механизм системы гемостаза. Они выделяют тканевой фактор, образующий комплекс с фактором Vita, который далее способствует активации фактора свертывания крови Х (до фактора Ха) и тромбина, вызывающих тром-бообразование. Са2+-зависимая цистеиновая про-теаза, которая и активирует фактор свертывания крови Х, продуцируется клетками опухоли, а также является специфическим раковым прокоагулянтом.
Опухолевые клетки обладают свойствами фактора XIII, усиливая прочность сформировавшегося фи-бринового сгустка.
Провоспалительные цитокины, продуцируемые как клетками опухоли, так и нормальными тканями в ответ, достаточно сильно влияют на экспрессию тканевого фактора моноцитов. Установлено, что проко-агулянтная активность миофибробластов, стромаль-ных клеток костного мозга, моноцитов и тканевых макрофагов играет ключевую роль в активации свертывающей системы крови у пациентов со злокачественными новообразованиями. Провоспалительные цитокины, взаимодействуя с тромбомодулином и тканевым фактором, повышают прокоагулянтную и понижают антикоагулянтную активность стенки сосудов, а также ослабляют фибринолиз.
Опухолевые клетки и мембраны, циркулируя в кровотоке, также непосредственно воздействуют на тромбоцитарное звено системы гемостаза, что способствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Кроме того, в течение роста опухоли продуцируются различные индукторы, например индукторы агрегации АДФ и тромбин.
Индукция тромбоцитарного и прокоагулянтного звеньев гемостаза приводит к образованию тромбина, и вокруг опухолевых клеток локально откладывается фибрин. Это стимулирует ангиогенез, дальнейший рост опухоли, а также способствует развитию ДВС-синдрома и венозного тромбоза [10, 15].
Противоопухолевая терапия играет не меньшую роль в образовании тромбов, чем сама опухоль. Иногда проводимая терапия в силу фармакокинетики применяемых препаратов сама может служить причиной ВТЭО. Например, в исследовании S.V. Rajkumar и соавт. [16] пациенты, страдающие от множественной миеломы, получали леналидомид и низкие дозы дексаметазона, и при этом в 12% случаев наблюда-
лись ВТЭО. А если дозу дексаметазона повышали, то частота ВТЭО возрастала до 26%.
В ходе противоопухолевого лечения основными механизмами активации системы гемостаза служат повреждение клеток эндотелия сосудов, снижение уровня естественных антикоагулянтов вследствие гепатотоксичности, повышение фактора Виллебранда, прямая активация тромбоцитов и выход цитокинов и прокоагулянтов из поврежденных цитостатической терапией опухолевых клеток. Кроме того, применение иммуномодуляторов (например, талидомида и ле-налидомида) индуцирует выброс вторичных цитокинов — IL-1 и IL-6, что усугубляет гиперкоагуляцию. Различные ретроспективные и проспективные исследования говорят о том, что включенная в химио-терапевтический режим платина повышает риск ВТЭО до 18%; L-аспарагиназа (которая повышает образование тромбина с одновременным увеличением концентрации фибриногена, Д-димера и числа тромбоцитов, способствуя тромботическим осложнениям [17]) — на 4-14%; флюороурацил — на 15-17% [18].
Инфекции также могут способствовать активации гемостаза: эндотоксин грамположительных бактерий стимулирует высвобождение тканевого фактора, фактора некроза опухоли и IL-1ß, а грамположи-тельные микроорганизмы могут выделять мукопо-лисахарид, который напрямую активирует фактор XII [19].
ДИАГНОСТИКА
У онкогематологических пациентов выявлено повышение уровня маркеров внутрисосудистого тромбоза: увеличена концентрация D-димера и содержание растворимых комплексов мономеров фибрина, а также снижение уровня противосвертывающих факторов — антитромбина III и протеина С [12].
На момент начала химиотерапии такие изменения в общем анализе крови, как повышение тромбоцитов, лейкоцитов, пониженный гемоглобин до начала полихимиотерпии, могут указывать на тромбоэмбо-лические осложнения, ассоциированные с химиотерапией [20].
Исследования системы гемостаза, проведенные у 1200 онкогематологических пациентов в химиоте-
рапевтическом отделении гемобластозов Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина [21], демонстрируют, что по сравнению со здоровыми лицами у них до начала лечения повышен фибриноген в 1,5 раза. У этих пациентов выявлено увеличение маркеров внутрисосудистого свертывания крови: увеличена концентрация D-димера в 4-4,5 раза и содержание растворимых комплексов мономеров фибрина, было зарегистрировано снижение уровня протеина С и антитромбина III, являющихся ингибиторами процессов свертывания крови.
Указанные изменения говорят о развитии гиперкоагуляции с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови. Особенно отчетливые признаки внутрисосудистого образования тромба наблюдались у пациентов с заболеваниями поздней стадии [21].
Согласно исследованиям [22-25], у пациентов с множественной миеломой повышаются волчаноч-ный антикоагулянт, D-димер, фактор свертывания VIII, фибриноген плазмы крови, IL-6.
Кроме того, при повышении концентрации волча-ночного антикоагулянта, который является фактором риска по венозным и артериальным тромбозам, могут наблюдаться и кровотечения [26].
Согласно клиническим рекомендациям, кроме стандартных клинических и инструментальных методов исследования для определения клинической вероятности наличия ТГВ и ТЭЛА применяют шкалу Уэллса и пересмотренную шкалу Geneva [12, 27].
Для пациентов со злокачественными новообразованиями разработаны различные шкалы оценки риска, но до сих пор нет единого мнения относительно целесообразности применения этих шкал в клинической практике. К примеру, шкала Khorana risk score дает противоречивые результаты для подтверждения вероятности ВТЭО у группы пациентов высокого риска с лимфомой Ходжкина и диффузной В-крупноклеточной лимфомой [28].
В исследовании [29] приведена характеристика показателей в баллах в зависимости от вида опухоли (см. таблицу).
Ретроспективное исследование в Moffitt Cancer Center [29] указывает на несостоятельность шкалы
Оценка риска венозных тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с химиотерапией
Характеристика показателей Баллы
Вид опухоли: очень высокий риск (рак желудка, поджелудочной железы); высокий риск (рак легких, лимфома, онкогинекология, рак мочеполовой системы, за исключением рака простаты)
2
1
Тромбоциты г 350*109/л 1
Гемоглобин <100 г/л или использование эритропоэз-стимулирующих агентов 1
Лейкоциты >11*109/л 1
ИМТ > 35 кг/м2 1
Примечание: ИМТ — индекс массы тела;
Низкий риск = 0; средний риск = 1-2; высокий риск >3.
Khorana risk score при оценке риска возникновения ВТЭ в группе из 286 пациентов с онкологическими заболеваниями, в частности с лимфомами (большинство из них находились на амбулаторном лечении). По данной шкале группы пациентов с ВТЭ были классифицированы корректно и, согласно критериям (см. таблицу), большинство были занесены в группу маловероятного риска ВТЭ, что повлияло на профилактику осложнений и настороженность клиницистов. Тем не менее с помощью данный шкалы в 2017 г. проведен анализ 12 клинических исследований от Fondazione Italiana Linfomi (FIL), в которых участвовали 1717 пациентов с разными формами неходж-кинской лимфомы (DLBCL, FL, INFL, MCL). Было установлено, что риск возникновения ранних ВТЭ выше всего при диффузной В-крупноклеточной форме лимфомы [29].
ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ИЛИМФОМЫ
Наибольший риск развития ВТЭО наблюдается у пациентов с впервые выявленными лимфомами или в начале их лечения, как правило, в течение первых трех курсов химиотерапии [11].
Локализация лимфом также влияет на риск возникновения ВТЭО. Риск при лимфомах, первично локализованных в ЦНС, а также вовлечение ЦНС при метастазировании опухоли сравнимы с риском ВТЭО при опухолях головного мозга другого генеза. При вовлечении в патологический процесс ЦНС вероятность ВТЭО возрастает до 59,5% [11].
У пациентов с первичной медиастинальной гигантской В-клеточной лимфомой локальный рост опухоли, приводящий к компрессии вен, также провоцирует развитие ВТЭО [11].
У пациентов с неходжкинскими лимфомами высокой степени злокачественности распространенность ВТЭ значительно выше, чем у пациентов с индо-лентными лимфомами (7,5% vs. 3%).
Основываясь на данных метаанализа группы пациентов из 18 018 человек, пациенты с диагностированной неходжкинской лимфомой имеют более высокий риск ВТЭО, чем пациенты с лимфомой Ходжкина (6,5% vs 4,7%). Всего было выявлено 959 случаев ВТЭ и 190 случаев артериальных тромбозов [11].
ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА
У группы пациентов с множественной миеломой из 98 человек, получавших в качестве индукционной химиотерапии высокие дозы мелфалана с последующим проведением аутологичной трансплантации костного мозга в Keio University Hospital, в 7,1% развивались ВТЭО [11].
Лечение пациентов с множественной миеломой с помощью таких иммуномодуляторов, как талидо-мид или леналидомид в комбинации с дексаметазо-ном и/или химиотерапией повышает у них риск ВТЭО. Частота случаев ВТЭО увеличивается до 58%
у больных, получающих в качестве лечения следующий режим полихимиотерапии: талидомид, Вин-кристин, доксорубицин с дексаметазоном [11, 30]. Новое поколение иммуномодуляторов, например, помалидомид, ассоциируется с меньшим риском развития ВТЭО [31].
Частота случаев ВТЭО выше у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, чем у пациентов с рецидивом опухоли или страдающих от множественной миеломы рефрактерного течения, получающих иммуномодулирующие средства в качестве лечения. По данным проведенного мета-анализа, у пациентов, которые получают в качестве лечения комбинацию талидомид + декса-метазон, тромбоз случался с вероятностью 4,1 из 100 циклов без профилактики, и вероятность ВТЭО уменьшалась до 2,6 из 100 циклов с учетом проводимой антикоагулянтной терапии. Стандартные дозы антикоагулянтов показали значительное снижение рисков ВТЭО [11, 31].
Бортезомиб (протеасомный ингибитор) и курсы химиотерапии, основанные на нем, наиболее часто используются в ходе индукции ремиссии у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Частота ВТЭО при использовании бортезомиба в комбинации с иммуномодуляторами у данных пациентов составляет 0-5%, что сравнимо с частотой явления, встречающейся при проведении стандартной химиотерапии, и ниже, чем при использовании иммуномодуляторов без бортезомиба [11, 32].
НЕОБХОДИМОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
В исследовании, проведенном среди онкогемато-логических больных отделения химиотерапии ге-мобластозов Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина [21], показано, что отсутствие профилактики ВТЭО при проведении противоопухолевого лечения сопровождается повышением концентрации фактора Виллебранда, D-димера, причем уровень продолжает расти с проведением каждого следующего курса противоопухолевой терапии, что, как следствие, увеличивает риск развития ВТЭО.
Согласно рекомендациям NICE (National Institute for Health and Care Excellence), опубликованным в 2018 г., проводить профилактику ВТЭО у пациентов с опухолями следует в следующих ситуациях [33]:
когда пациент находится в зоне риска по каким-либо причинам, не связанным с новообразованием (например, из-за наследственных нарушений гемостаза и других приобретенных или унаследованных причин, увеличивающих риск развития ВТЭ);
на протяжении всего времени получения химиотерапии;
если пациент страдает от множественной миеломы, лечение которой включает леналидомид, помалидомид или талидамид с сопутствующей терапией
стероидными гормонами. В данной ситуации рекомендуется два варианта тромбопрофилактики: НМГ или аспирин в дозе 75/100 мг.
Препараты, применяющиеся в качестве профилактики тромбообразования в онкогемато-логии. Венозные тромбоэмболические осложнения могут быть предупреждены терапией антагонистами витамина К в течение 3-6 мес, а также низкомолекулярными гепаринами (НМГ), которые наряду с нефракционированными гепаринами являются наиболее часто используемые средства для профилактики тромбозов у онкологических пациентов [34, 35]. НМГ более предпочтительны для пациентов с диагностированным раком, поскольку наиболее изучены, эффективны, а также безопасны [36].
В исследовании EXCLAIM [35] была изучена эффективности длительной (28 дней) профилактики эноксапарином по сравнению с группой плацебо, в результате чего было выявлено снижение случаев ВТЭ (2,5% vs. 4%; снижение риска в пользу эноксапарина - 1,53% (95,8% ДИ,-2,54 и -0,52%). Также был зарегистрирован рост числа случаев массивных кровотечений у группы, получавшей эноксапарин ((0,8% vs. 0,3%; снижение риска в пользу плацебо 0,51% (95% ДИ, 0,12-0,89%). В выводах заявлено, что данная терапия снижает риск ВТЭ больше, чем повышает риск развития кровотечений.
В другом исследовании профилактика тромбозов у пациентов, страдающих от множественной мие-ломы, проводилась на фоне лечения талидомидом с помощью НМГ, аспирина и варфарина. В результате было зарегистрировано больше случаев ВТЭ при применении варфарина и меньше — при НМГ. На фоне лечения леналидомидом пациенты в качестве профилактики получали малые дозы аспирина или эноксапарина. Количество случаев ВТЭ наблюдалось больше в группе, получавшей аспирин [20].
По результатам недавнего рандомизированного исследования SELECT-D [37], проведенного в Великобритании, были изучены эффективность, безопасность и возможность замены НМГ (далтепарина) препаратом из группы новых оральных антикоагулянтов (НОАК) — ривароксабаном (по состоянию на 2018 г. в России зарегистрировано 3 препарата из группы НОАК: дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Пациенты, участвовавшие в исследовании, страдали различными онкологическими заболеваниями, в частности лимфомой (в группе ривароксабана — 5%, в группе далтепарина — 6%). Частота повторных эпизодов ВТЭ в течение 6 мес на фоне лечения составляла 11% (95% ДИ, 7 и 16%) в группе далтепарина и 4% (отношение рисков (ОР) — 0,43; 95% ДИ, 0,19-0.99) — в группе ривароксабана. Однако риск массивного кровотечения составлял 4% (95% ДИ, 2 и 8%) в первой группе (далтепарин) и 6% (95% ДИ, 3 и 11%) во второй (ривароксабан).
Согласно выводу авторов исследования, ривароксабан обеспечивал относительно низкое количество случаев рецидива ВТЭ, но имел более высокий про-
цент случаев клинически значимых немассивных кровотечений по сравнению с далтепарином [16].
В рандомизированном двойном слепом исследовании MAGGELAN [38] была проанализирована эффективность и безопасность НОАК, а именно ривароксабана, назначенного на длительный период (35 дней), по сравнению с терапией эноксапарином, вводимым подкожно по стандартной схеме.
Ривароксабан был сравним с эноксапарином по эффективности при стандартной профилактике ВТЭО. Более длительная профилактика ривароксабаном снижала относительный риск развития ВТЭО (ОР — 0,77; 95% ДИ, 0,62-0,96; p=0,02), но ассоциировалась с более высоким риском кровотечений как при стандартной (2,8% vs. 1,2%; p<0,001), так и при продленной терапии (4,1% vs. 1,7% (p<0,001) [39].
В исследовании ADOPT [40], проведенном для оценки эффективности и безопасности применения апиксабана по сравнению с эноксапарином, у соматически тяжелых пациентов продленный курс тромбопрофилактики апиксабаном был сравним по эффективности со стандартным лечением эноксапарином (2,71% vs. 3,06%; относительный риск — 0,87; 95% ДИ, 0,62-1,23; р=0,44). Апиксабан ассоциировался с достоверно большим риском кровотечений, чем эноксапарин (0,47% vs. 0,19%; относительный риск — 2,58; 95% ДИ, 1,02-7,24; р=0,04).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Венозные тромбоэмболические осложнения наиболее характерны для лимфом и множественной мие-ломы. Патогенез этих осложнений определяется как самим онкогематологическим заболеванием, так и проводимой химиотерапией. Профилактические мероприятия, в частности антикоагулянтная терапия, проводить необходимо, особенно при использовании иммуномодуляторов для лечения множественной ми-еломы. В настоящее время, исходя из имеющихся данных и клинических рекомендаций, профилактика осуществляется преимущественно с помощью низкомолекулярных гепаринов. Есть немногочисленные данные по использованию новых оральных антикоагулянтов в качестве альтернативы низкомолекулярным гепаринам в профилактике венозных тромбоэм-болических осложнений в онкологии, но они требуют подтверждения в крупных рандомизированных клинических исследованиях для более определенных выводов.
Финансирование исследования. Работа не финансировалась никакими источниками.
Конфликт интересов отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E., Kuderer N.M., Lyman G.H. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007; 5(3): 632-634, https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02374.x.
2. Donati M. B. Cancer and thrombosis. Pathophysiol Haemost Thromb 1994; 24: 128-131, https://doi.org/10.1159/000217092.
3. Agnelii G. Venous thromboembolism and cancer: two-way clinical association. J Thromb Haemost 1997; 78(1): 117-120, https://doi. org/10.1055/s-0038-1657512.
4. Prandoni P., Piccioli A., Girolami A. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Hematologica 1999; 84: 437-445.
5. Smorenburg S.M., Hutten B.A., Prins M. N. Should patients with venous thromboembolism and cancer be treated differently? Pathophysiol Haemost Thromb 1999; 29(21): 91-97, https://doi. org/10.1159/000054122.
6. Сомонова О. В., Маджуга А. В., Елизарова А.Л., Зубрихина Г. Н. Состояние системы гемостаза у больных со злокачественными новообразованиями. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2008; 3(1): 266-272. Somonova O. V., Madzhuga А. V., Elizarova А. L., Zubrikhi-na G.N. The state of the hemostatic system in patients with malignant neoplasms. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika 2008; 3(1): 266-272.
7. Levine M.N., Lee A.Y., Kakkar A. K. Thrombosis and cancer. In: 41 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. Orlando, FL; 2005; p. 748-777.
8. Prandoni P., Polistena P., Bernardi E., Cogo A., Casara D., Ver-lato F., Angelini F., Simioni P., Signorini G. P., Benedetti L., Girolami A. Upper-extremity deep vein thrombosis. Risk factors, diagnosis, and complications. Arch Intern Med 1997; 157(1): 57-62, https://doi. org/10.1001/archinte.157.1.57.
9. Сомонова О. В., Маджуга А. В., Елизарова А.Л., Матвеева И. И., Кононенко Л. П. Профилактика и лечение тромботических осложнений в онкогематологии. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2012; 2(5): 157-161. Somonova O.V., Madzhuga А. V., Elizarova А. L., Mat-veeva 1.1., Kononenko L. P. Prevention and treatment of thrombotic complications in oncohematology. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika 2012; 2(5): 157-161.
10. Yokoyama K. Thrombosis in lymphoma patients and in myeloma patients. Keio J Med 2015; 64(3): 37-43, https://doi.org/10.2302/ kjm.2014-0017- re.
11. Лебедев А. К., Кузнецова О. Ю. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Российский семейный врач 2015; 3(19): 4-16. Lebedev A. K., Kuznetsova O. Yu. Deep vein thrombosis of the lower extremities. Rossiyskiy semeynyy vrach 2015; 3(19): 4-16.
12. Loreto M. F., Martinis D. E., Corsi M. P. Coagulation and cancer: implications for diagnosis and management. Pathol Oncol Res 2000; 6(4): 302-312, https://doi.org/10.1007/bf03187336.
13. Hoffbrand A.V., Moss P.A.H. Hoffbrand'sessentialhaematology. John Wiley and Sons; 2015.
14. Garcia-Fortes M., Caparros-Miranda I., Gonzalez-Fernandez A., Fernandez-Fernandez A., Garcia-Sanchez R., Ruiz-Arredondo J.J. Incidence of thrombosis in multiple myeloma patients treated with lenalidomide-dexamethasone in our center. The influence of risk factors. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015; 15: e305-e306, https://doi.org/10.1016/j.clml.2015.07.617.
15. Сомонова О. В. Нарушение системы гемостаза у онкологических больных: современное состояние проблемы (обзор литературы). Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2006; 2(17): 38-42. Somonova O.V. Violation of the hemostatic system in cancer patients: current status of the problem (review). Vestnik RONTS im. N.N. Blokhina RAMN2006; 2(17): 38-42.
16. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S., Fonseca R., Vesole D. H., Williams M. E., Abonour R., Siegel D. S., Katz M. Lenalidomide plus
high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11(1): 29-37, https://doi.org/10.1016/s1470-2045(09)70284-0.
17. Gugliotta L., Mazzucconi M., Leone G., Mattioli-Belmonte M., Defazio D., Annino L., Tura S., Mandelli F. Incidence of thrombotic complication in adult patients with acute lymphoblastic leucemia receiving L-asparaginase during induction therapy. Eur J Haematol 1992; 49(2): 63-66, https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.1992. tb00032.x.
18. Kroger K., Weiland D., Ose C., Neumann N., Weiss S., Hirsch C., Urbanski K., Seeber S., Scheulen M.E. Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients. Ann Oncol 2006; 17: 297-303.
19. Colombo R., Gallipoli P., Castelli R. Thrombosis and hemostatic abnormalities in hematological malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014; 14(6): 441-450, https://doi.org/10.1016/j. clml.2014.05.003.
20. Khorana A.A. Cancer-associated thrombosis: updates and controversies. Hematology 2012; 20: 626-630., https://doi.org/10.1182/ asheducation.v2012.1.626.3798655.
21. Сомонова О. В., Маджуга А. В., Елизарова А.Л. Тромбозы и тромбоэмболии в онкологии. Современный взгляд на проблему. Злокачественные опухоли 2014; 3: 172-176. Somonova O. V., Madzhuga A. V., Elizarova A. L. Thrombosis and thromboembolism in oncology. Modern view of the problem. Zlokachestvennye opukholi 2014; 3: 172-176.
22. Robak M., Trelinski J., Chojnowski K. Hemostatic changes after 1 month of thalidomide and dexamethasone therapy in patients with multiple myeloma. Med Oncol 2012; 29(5): 3574-3580, https://doi. org/10.1007/s12032-012-0290-0.
23. Elice F., Fink L., Tricot G., Barlogie B., Zangari M. Acquired resistance to activated protein C (aAPCR) in multiple myeloma is a transitory abnormality associated with an increased risk of venous thromboembolism. Br J Haematol 2006; 134: 399-405, https://doi. org/10.1111/j.1365-2141.2006.06208.x.
24. Auwerda J. J., Sonneveld P., de Maat M. P., Leebeek F. W. Prothrombotic coagulation abnormalities in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Haematologica 2007; 92: 279-280, https://doi.org/10.3324/haematol.10454.
25. Zangari M., Elice F., Fink L., Tricot G. Hemostatic dysfunction in paraproteinemias and amyloidosis. Semin Thromb Hemost 2007; 33: 339-349, https://doi.org/10.1055/s-2007-976169.
26. Hara Y., Makita M., Ishikawa T. Lupus anticoagulant hypopro-thrombinemia syndrome in Bence-Jones protein K-type multiple myeloma patient with phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody. Ann Hematol 2013; 92: 563-564, https://doi.org/10.1007/ s00277-012-1600-5.
27. Gogia A., Sikka M., Sharma S., Rusia U. Hemostatic abnormalities in multiple myeloma patients. Asian Pac J Cancer Prev 2018; 19(1): 127-130.
28. Rupa-Matysek J., Gil L., Kazmierczak M., Baranska M., Komarnicki M. Prediction of venous thromboembolism in newly diagnosed patients treated for lymphoid malignancies: validation of the Khorana risk score. Med Oncol 2018; 35(1): 5, https://doi.org/10.1007/s12032-017-1065-4.
29. Santi R.M., Ceccarelli M., Catania G., Monagheddu C., Evangelista A., Bernocco E., Monaco F., Federico M., Vitolo U., Cortelazzo S., Cabras M.G., Spina M., Baldini L., Boccomini C., Chiappella A., Bari A., Luminari S., Calabrese M., Levis A., Visco C., Contino L., Ciccone G., Ladetto M. Khorana score and histotype predicts incidence of early
venous thromboembolism in non-Hodgkin lymphomas. A pooled-data analysis of 12 clinical trials of Fondazione Italiana Linfomi (FIL). Thromb Res 2016; 140(Suppl 1): S177, https://doi.org/10.1016/s0049-3848(16)30136-0.
30. Leebeek F.W. Update of thrombosis in multiple myeloma. Thromb Res 2016; 140(Suppl 1): S76-S80, https://doi.org/10.1016/ s0049-3848(16)30103-7.
31. Carrier M., Le Gal G., Tay J., Wu C., Lee A.Y. Rates of venous thromboembolism in multiple myeloma patients undergoing immunomodulatory therapy with thalidomide or lenalidomide: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2011; 9: 653-663, https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2011.04215.x.
32. Zangari M., Fink L., Zhan F., Tricot G. Low venous thromboembolic risk with bortezomib in multiple myeloma and potential protective effect with thalidomide/lenalidomide-based therapy: review of data from phase 3 trials and studies of novel combination regimens. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011; 11: 228-236, https://doi.org/10.1016/j. clml.2011.03.006.
33. Venous thromboembolism in over 16s: reducing the risk of hospital-acquired deep vein thrombosis or pulmonary embolism. NICE guideline. 2018. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng89/ chapter/Recommendations#risk-assessment.
34. Zhou X., Teegala S., Huen A., Ji Y., Fayad L., Hagemeister F. B., Gladish G., Vadhan-Raj S. Incidence and risk factors of venous thromboembolic events in lymphoma. Am J Med 2010; 123(10): 935-941.
35. Hull R. D., Schellong S.M., Tapson V. F., Monreal M, Samama M.M., Nicol P., Vicaut E., Turpie A. G., Yusen R. D.; EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous ThromboEmbolism in Acutely Ill Medical Patients With Prolonged Immobilization) study. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial. Annals of Oncology 2010; 153(1): 8-18, https://doi.org/10.7326/0003-4819-153-1-201007060-00004.
36. Lee A.Y.Y. Prevention and treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Hematology 2014; 2014(1): 312-317, https://doi. org/10.1182/asheducation-2014.1.312.
37. Young A.M., Marshall A., Thirlwall J., Chapman O., Lokare A., Hill C., Hale D., Dunn J.A., Lyman G. H., Hutchinson C., MacCallum P., Kakkar
A., Hobbs F.D.R., Petrou S., Dale J., Poole C.J., Maraveyas A., Levine M. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018; 36(20): 2017-2023, https://doi.org/10.1200/jco.2018.78.8034.
38. Cohen A.T., Spiro T.E., Buller H.R., Haskell L., Hu D., Hull R., Mebazaa A., Merli G., Schellong S., Spyropoulos A. C., Tapson V.; MAGELLAN Investigators. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2013; 368(6): 513-523, https://doi.org/10.1056/nejmoa1111096.
39. Goldhaber S.Z., Leizorovicz A., Kakkar A. K., Haas S. K., Merli G., Knabb R. M., Weitz J. I.; ADOPT Trial Investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med 2011; 365: 2167-2177, https://doi.org/10.1056/nejmoa1110899.
40. Baz R., Li L., Kottke-Marchant K., Srkalovic G., McGowan B., Yiannaki E., Karam M.A., Faiman B., Jawde R.A., Andresen S., Zeldis J., Hussein M.A. The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2005; 80: 1568-1574, https://doi. org/10.4065/80.12.1568.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ: Д.А. Миронова, студентка 6-го курса ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России;
Л.Ю. Королева, д.м.н., доцент, профессор кафедры госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России;
О.С. Самойлова, к.м.н, зав. отделением гематологии ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»;
Н.В. Миронова, врач-гематолог ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»
Для контактов:
Миронова Дарья Александровна, e-mail: mrnvdaria@gmail.com
