CC BY
22
Вендиол - контрацепция с минимальной дозой гормонов
Грудницкая Е.Н.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Grudnitskaya E.N.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Wendiol - contraception with a minimum dose of hormones
Резюме. Современные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) обеспечивают удобный, безопасный, эффективный и обратимый метод контрацепции. Нежелательные побочные эффекты могут ограничивать их применение. Для повышения приемлемости использования КОК были предложены эффективные стратегии: снижение дозы эстрогена, использование прогестинов нового поколения, таких как гестоден, сокращение интервала без гормонов в режиме 24/4. Данные изменения в КОК обеспечивают хорошую противозачаточную эффективность и контроль цикла. Ключевые слова: комбинированные оральные контрацептивы, гестоден, низкие дозы.
Медицинские новости. — 2022. — №2. — С. 72—75. Summary. Modem combined oral contraceptives provide a convenient, safe, effective and reversible method of contraception. Undesirable side effects can limit their use. To increase the acceptability of the use of COC, effective strategies have been proposed: reducing the dose of estrogen, using a new generation of progestins such as gestodene, shortening the hormone-free interval 24/4. These changes in COC provide good contraceptive efficacy and cycle control. Keywords: combined oral contraceptives, gestodene, low doses. Meditsinskie novosti. - 2022. - N2. - P. 72-75.
Во всем мире нежелательное зачатие остается актуальной проблемой, несмотря на многообразие и совершенствование средств контрацепции. По статистике, только 59% беременностей планируются заранее, то есть будущие родители выполняют рекомендации по пре-гравидарной подготовке, предохраняются от беременности и готовятся к рождению желанного ребенка. Исход оставшихся 41% беременностей - появление нежелательного ребенка либо медицинский аборт. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно 46 миллионов беременностей в мире заканчиваются артифициальным абортом [4, 16]. Последствия данной манипуляции отражаются на здоровье женщины: психическом, соматическом, репродуктивном. Предотвращение нежелательной беременности (контрацепция) - прямой путь к сохранению здоровья женщины.
Российское популяционное исследование, опубликованное в 2014 году, показало, что в последние десятилетия современницы стали более активно применять контрацепцию: 85% опрошенных женщин фертильного возраста сообщили, что используют средства контрацепции, а 38% из них - комбинируют их. В тройке наиболее популярных способов предотвращения беременности респондентами были названы: презерватив - 45%, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) - 30%, прерванный половой акт (ППА) - 23%. Отмечено, что предпочтение КОК как надежным
средствам защиты отдают, как правило, более молодые женщины, незамужние и не имеющие детей. В то же время другой показатель, не зависящий от результатов опросов, основанный на данных аптечных продаж, снижает количество постоянных пользователей КОК до 13% [25].
Гормональная контрацепция в настоящее время признана наиболее эффективным методом предупреждения нежеланного зачатия, ее действие полностью обратимо, а чистая польза от использования превосходит незначительные потенциальные побочные эффекты, что подтверждено в многочисленных исследованиях высокого качества. В мире КОК остаются самым распространенным методом предохранения от нежелательной беременности - около 60% женщин фертильного возраста отдают предпочтение КОК. Данный вид контрацепции применяют 22% женщин репродуктивного возраста в Англии, 23% - в Италии, 36% - во Франции, 48% - в Германии, 88% - в Норвегии [25]. В США КОК используют 11,6 миллиона женщин, что составляет примерно одну треть от всех использующих контрацепцию [18].
Эра гормональной контрацепции началась более полувека назад. За этот период в данной группе препаратов произошел стремительный рост новых разработок. Сегодня синтезировано более пятисот разновидностей гормональных контрацептивов. Исследователи убедились, что для надежной контрацепции сегодня нет необходимости применять
высокие дозы стероидных компонентов. Неблагоприятное влияние на функцию различных органов и систем женского организма удалось минимизировать благодаря снижению дозы гормональных составляющих, введению новых эстроге-новых и прогестагеновых компонентов, разработке различных комбинированных схем их применения [10].
Современные требования к новым КОК включают в себя не только необходимость в высокой степени защиты от нежеланной беременности, но и дополнительные преимущества - лечебные неконтрацептивные эффекты, сохранение репродуктивного здоровья. Данные ВОЗ демонстрируют, что при абсолютно правильном использовании КОК доля женщин, у которых наступила незапланированная беременность в течение первого года использования данного метода контрацепции, не превышает 0,3, а также сообщают о ежегодном предотвращении до 30 тысяч случаев онкологических заболеваний репродуктивной системы благодаря применению гормональной контрацепции [16]. В частности, у пациенток, использующих КОК, снижается риск развития рака эндометрия на 50%, рака яичников - на 27%, колоректального рака - на 18%, по сравнению с женщинами, не принимающими препараты этого класса [14].
Подбор КОК происходит в соответствии с критериями приемлемости, предложенными ВОЗ в 2015 году. Определение категории приемлемости осуществляется посредством целевого
опроса, оценки соматического и гинекологического статуса. Выбор конкретного препарата проводится с учетом его свойств и при необходимости лечебных эффектов [16].
Эстрогенный и гестагенный компоненты в составе КОК выполняют разные функции и одновременно дополняют друг друга.
Количество эстрогенного компонента в новейших КОК сведено к минимуму. В зависимости от содержания этинилэстрадиола в одной таблетке КОК разделяют на:
- высокодозированные (40 мкг в сутки и более);
- низкодозированные (30-35 мкг в сутки);
- микродозированные (15-20 мкг в сутки).
Дальнейшее снижение дозы эстрогена нецелесообразно ввиду ухудшения контроля менструального цикла. Именно с эстрогенным компонентом связана значимая доля побочных эффектов и осложнений приема КОК, в первую очередь тромбозов. В то же время известно, что эстрогенный компонент КОК потенцирует контрацептивный эффект прогестагена и обеспечивает хороший контроль менструального цикла, благодаря чему на фоне приема КОК уменьшается число прорывных кровотечений. В состав современных КОК входят синтетический стероид этинилэстрадиол, аналоги натурального эстрадиола - эстрадиола валерат и 17 р-эстрадиол. В клинической практике в настоящее время используют только низкодозированные и микродозированные КОК. Указанная классификация неприменима к многофазным КОК, а также к КОК, содержащим эстрадиола валерат и 17р-эстрадиол.
На прогестагены ложится основная противозачаточная нагрузка, они повышают вязкость цервикальной слизи, препятствуя транспорту спермы, вызывают атрофические изменения эндометрия, предотвращая имплантацию, обеспечивают непосредственную защиту от нежелательной беременности. Поиск идеального прогестагена привел к тому, что к настоящему времени синтезировано множество различных средств (таблица).
Антигонадотропное действие свойственно всем синтетическим прогестаге-нам. Они надежно подавляют овуляцию, тем самым обеспечивают высокий контрацептивный эффект. В то же время прогестагены блокируют эстрогенное влияние на эндометрий, предотвращая
его пролиферацию. Разница между прогестагенами заключается в степени выраженности выше перечисленных эффектов и в дополнительных способностях связываться с рецепторами не только прогестерона, но и других стероидов -эстрогенов, андрогенов, глюкокорти-коидов и минералокортикоидов [5, 23].
Вопросам применения гормональных контрацептивных препаратов у женщин в различные возрастные периоды жизни посвящены многочисленные научные исследования. Репродуктивный возраст женщины, согласно рекомендациям ВОЗ, длится с 15 до 49 лет, в то же время этот период условно разделяется на ранний (15-35 лет) и поздний репродуктивный возраст (36-49 лет). Оба условно выделенных периода репродуктивного возраста женщин имеют свои особенности. В юном возрасте стратегия применения контрацепции основана в основном на желании девушки и молодой женщины «не быть беременной сейчас», но «быть беременной завтра». В возрасте 35+ (так называемый «переходный период») стратегия использования контрацепции сводится к «не быть беременной сейчас и скорее всего завтра», но «быть максимально соматически и репродуктивно здоровой». Применение КОК в возрастной группе 35+ позволяет решить ряд проблем: контрацепция, регуляция менструального цикла, профилактика
гиперпластических процессов, возрастных изменений в репродуктивной системе постепенно появляющихся в жизни женщины. В этой связи выбор КОК в «переходном» периоде является ответственной задачей обеспечения надежной контрацепции при угасании функции яичников, увеличении количества ановуляторных циклов и развитии стойкой гиперэстрогении, появлении ранних симптомов климактерия, увеличении частоты гинекологических и экс-трагенитальных заболеваний.
Стремление разработчиков КОК минимизировать негативные эффекты от их применения при максимальном удовлетворении пользователей привели к появлению оральных контрацептивов со сверхнизкими дозами. Микродозиро-ванные КОК имеют самую малую дозу эстрогена (0,015 мг) и были одобрены в странах Европы и Востока [9, 17].
Однако низких доз эстрогенного компонента, используемого в современных микродозированных КОК, недостаточно для получения стойкого ановуляторного эффекта. Таким образом, акцент сместился на прогестагенный компонент, который способствует большинству ановуляторных эффектов КОК. В зависимости от его химической структуры биологическая активность прогестагена значительно изменяется. Известно, что эффекты прогестинов зависят не только
ИДЯ Классификация прогестагенов, входящих в состав гормональных контрацептивов [23]
Тип прогестагена Действующее вещество
Производные прогестерона
Прегнаны (производные 17-альфа-гидрок-сипрогестерона) Медроксипрогестерона ацетат Мегестрола ацетат Хлормадинона ацетат Ципротерона ацетат
Норпрегнаны (производные 19-норпроге-стерона) Номегестрола ацетат Демегестон Промегестон Тримегестон
Производные тестостерона (19-нортестостерона)
Эстраны Норэтистерон Норэтистерона ацетат Норэтинодрел Линестренол Этинодиола ацетат
Гонаны Левоноргестрел Дезогестрел (этоногестрел) Гестоден Норгестимат (норэлгестромил) Диеногест
Производные спиронолактона Дроспиренон
от их взаимодеиствия с рецепторами прогестерона, но также и с рецепторами других стероидных гормонов, включая рецепторы андрогенов, эстрогенов, глюкокортикоидов или минералокорти-коидов. Поскольку более ранние про-гестины были специально разработаны для использования в качестве контрацептивов, они изначально обладали антигонадотропной активностью. Позже акцент сместили в сторону создания «идеального» прогестина с сильным прогестагенным и антиэстрогенным действием на эндометрий, сильным антигонадотропным эффектом, но без каких-либо андрогенных или глюкокор-тикоидных эффектов. Ожидалось, что это даст прогестерону преимущества без нежелательных эффектов, таких как появление прыщей, снижение холестерина липопротеинов высокой плотности, вздутие живота и задержка воды [6].
Чтобы минимизировать андрогенные эффекты, были введены прогестины, такие как гестоден, дезогестрел и норгестимат. 1естоден является фармакологически активным веществом, не требует активации и не подвергается первичному метаболизму в печени, биодоступность его близка к 100%. Создание гестодена в 1981 году позволило снизить дозу гестагенного компонента в КОК до самой низкой на данный момент величины - 0,060 мг [3].
Гестоден, производное 19-нортесто-стерона, является широко используемым прогестином. Структурно гестоден имеет дополнительную двойную связь между С-15 и С-16 в D-кольце левоноргестрела. Эта двойная связь приводит к конформа-ционному изменению 18-этильной группы, влияя на фармакокинетику молекулы. Андрогенное сродство гестодена в два раза выше, чем у левоноргестрела, однако соотношение прогестагенного и андроген-ного эффектов гестодена остается выше, чем у левоноргестрела [3, 6].
Сравнение способности норэтисте-рона, норэтинодрела, норгестрела, ле-воноргестрела, дезогестрела, гестодена взаимодействовать с а- и р-эстрогенными рецепторами в культуре клеток COS 7 продемонстрировало, что норэтистерон, норэтинодрел и дезогестрел стимулируют а-эстрогенные рецепторы, а норгестрел, левоноргестрел, норэтинодрел и норэти-стерон - активность p-эстрогенных рецепторов. Гестоден оказался единственным прогестином, не влияющим на активность эстрогенных рецепторов в этих клетках, демонстрируя выраженные антиэстроген-ные свойства, подавляя гиперпластические
эффекты эстрогенов в клетках эндометрия [20]. В этой связи КОК с гестоденом может быть средством первого выбора для контрацепции у женщин, перенесших спорадический эпизод гиперплазии эндометрия или входящих в группу риска по развитию гиперплазии эндометрия.
Так, выбор КОК с гестоденом обоснован у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Частота возникновения у них гиперплазии эндометрия в позднем репродуктивном и перименопаузальном возрасте достигает 55%. Патогенетически развитие гиперплазии эндометрия связано с длительной эстрогенной стимуляцией эндометрия и недостаточном антипро-лиферативном действии прогестерона ввиду частых ановуляторных циклов, персистенции и атрезии фолликула. Высокая распространенность ожирения у женщин с СПКЯ (50-80%) способствует появлению дополнительного источника эстрогенов - жировой ткани. Жировая ткань, как гормонопродуцирующий орган, обеспечивает организм женщины с СПКЯ дополнительным количеством андроге-нов до 50%. Ароматизация андрогенов до эстрогенов приводит к увеличению «эстрогенного пула» в организме и, таким образом, стимулирует развитие гиперпластических процессов в тканях-мишенях, особенно в эндометрии [1].
Гестоден имеет высокое сродство к глобулину, связывающему половые гормоны. В процессе лечения с применением 15 мкг этинилэстрадиола концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, в плазме увеличивается в 2,3 раза [3]. Для женщин с СПКЯ дополнительные концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, позволяют снизить количество свободного тестостерона и уменьшить андрогенизацию даже при низких дозах этинилэстрадиола в составе КОК.
Гестоден имеет низкую скорость метаболического клиренса и большую концентрацию в кровотоке. Ожидаемый период полувыведения составляет около 13 часов. Период полувыведения увеличивается до 20 часов, если гестоден используется вместе с этинилэстрадиолом. Этот аспект может быть особенно полезным в случае пропуска приема таблеток [3, 6].
Поиск возможностей для снижения частоты неудач при использовании КОК способствовал разработке стероидов с более длительным периодом полувыведения и альтернативных режимов приема лекарственного средства. С момента появления КОК применялась схема 21/7,
которая включает 21 день активного лечения с последующим 7-дневным безгормональным интервалом, когда обычно возникает кровотечение отмены. Данный режим был направлен на имитацию естественного ежемесячного менструального цикла у женщин, уменьшал опасения по поводу отсутствия кровотечения ежемесячно, а также способствовал уверенности женщины в том, что она не беременна. В процессе многолетнего применения данной схемы приема КОК обозначился комплекс проблем. Появились данные о том, что при использовании таблеток по схеме 21/7 может неадекватно подавляться активность яичников, провоцируя рост фолликулов, что повышало серьезность проблемы при пропуске таблетки приводя к неэффективности контрацепции [8, 21]. Другая серьезная проблема заключалась в том, что длительный интервал без таблеток приводил к симптомам отмены, таким как головная боль, угри и предменструальные симптомы, которые были адекватно контролированы активными таблетками.
В качестве средства для снижения безгормонального интервала введена расширенная схема с использованием режима 24/4. Такой альтернативный подход к традиционному режиму 21/7 обозначил существенные преимущества сокращения безгормонального интервала.
Зарубежные исследователи (S.A. Willis, TJ. Kuehl, A.M. Spiekerman, P.J. Sulak) показали, что снижение безгормонального интервала с 7 до 4 или 3 дней приводит к более низким пикам гонадотропинов и гормонов, продуцируемых яичниками. Режим дозирования 24/4 предлагает большее подавление гипофизарно-яичниковой оси и, следовательно, более низкий риск овуляции и образования кист, а также вероятность более низкой частоты общих симптомов отмены гормонов по сравнению со стандартным дозированием 21/7 [26]. Клинически сокращение безгормонального интервала способствовало увеличению запаса безопасности контрацепции, когда таблетки пропущены [12].
Кроме того, H. Sullivan и соавт. показали, что при использовании в течение трех циклов лечения КОК, содержащих комбинацию этинилэстрадиол 0,015 мг и гестоден 0,060 мг при режиме приема таблеток 24/4 в сыворотке крови женщин были отмечены более низкие колебания эстрогена и прогестерона по сравнению с режимом 21/7 [24].
Таким образом, КОК с гестоденом 0,060 мг и этинилэстрадиолом 0,015 мг предлагает самую низкую дозу гормо-
нов в схеме лечения 24/4. Несмотря на минимально возможные дозы в составе этого КОК, нескорректированный индекс Перля составил 0,24 (21521 цикл) [3]. В открытом многоцентровом исследовании, включающем 1496 женщин, принимавших КОК с гестоденом 0,060 мг и этинилэстрадиолом 0,015 мг сообщалось о трех беременностях в течение 18 194 циклов лечения с конечным индексом Перля 0,21 [10]. Еще в одном проспективном открытом многоцентровом исследовании I.C. Barbosa и соавт. оценивали эффективность схемы гесто-ден/ЕЕ в режиме приема 24/4 в течение 6 месяцев. Они сообщили только об одном случае нежелательной беременности во время лечения. В конце шестого цикла у половины женщин наблюдалось снижение интенсивности кровотечения по сравнению с исходным уровнем. Частота прорывных кровотечений снижалась с увеличением курса лечения [7].
Использование более низких доз гормонов в составе КОК может уменьшить общие побочные эффекты, связанные с применением оральных контрацептивов, такие как тошнота, болезненность молочных желез, головная боль. В исследовании L. Jaithitivit наиболее частым побочным эффектом была названа головная боль, за ней следовали тошнота, рвота, болезненность в молочных железах и боль в животе. Нужно отметить, что перечисленные симптомы отмечены у минимального количества женщин. В ходе исследования не наблюдалось изменение массы тела, артериального давления, дисменореи [13]. Систематический обзор E.W. Loder и совт. показал, что головная боль, возникающая при использовании оральных контрацептивов на ранних этапах цикла, улучшается или исчезает при продолжении приема. Не было доказательств в пользу перехода с одного КОК на другой из-за головной боли [15].
Изучением вопроса оказания положительного влияния КОК на минеральную плотность костной ткани занимались C. Nappi и соавт. В проспективном контролируемом рандомизированном исследовании они сравнивали влияние низких доз гестодена 0,075 мг и этинилэстрадиола 0,020 мг в режиме приема 21/7, сверхнизких доз гестодена 0,060 мг и этинилэстрадиола 0,015 мг в режиме приема 24/4 на метаболизм костной ткани с минеральной плотностью костей у молодых фертильных женщин. В исследовании сообщается о положительном влиянии обеих схем по сравнению с контрольной группой на
метаболизм костной ткани. С третьего месяца лечения наблюдалось значительное снижение уровней пиридинолина и дезоксипиринидолина (маркеров резорбции кости) в обеих группах лечения [19].
Важным потенциальным нежелательным явлением, связанным с применением КОК, считается тромбоэмболическое событие, которое напрямую зависит от дозы эстрогена. Кокрановский обзор 2015 года показал, что препараты, содержащие более низкие дозы эстрогена, не увеличивают риск развития артериальных тромбов, также риск не зависел от того, какой тип прогестагена использовался [22].
В 12-месячном исследовании F Fruz-zetti и соавт. были сделаны выводы, что КОК, содержащие низкие дозы этинилэстрадиола 0,015 мг не влияют на гемостаз у здоровых женщин. Отмечалось лишь небольшое увеличение комплексов тромбин - антитромбин III через 6 и 12 месяцев использования КОК, активность антитромбина III значительно увеличилась через год. Никакого влияния на концентрации тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена выявлено не было [11].
Немаловажным аспектом применения КОК является влияние данной группы препаратов на сексуальность. В исследовании S. Caruso и соавт. изучалось влияние низких доз КОК, содержащих 0,015 мг этинилэстрадиола и 0,060 мг гестодена, на сексуальность. В исследовании приняли участие 48 здоровых женщин в возрасте 18-35 лет, имеющих регулярные овуляторные менструальные циклы. Было сделано заключение, что женщины могут ожидать повышение сексуальной активности при приеме таблеток по сравнению с тем, что было до начала контрацепции. Следовательно, они могут иметь неожиданный эффект при употреблении таблеток, хотя сексуальность может остаться прежней [9].
Таким образом, монофазный микро-дозированный комбинированный оральный контрацептив «Вендиол» может применяться с возраста менархе и обеспечивать молодым женщинам надежную контрацепцию при минимальной дозе гормонов, уменьшение побочных дозоза-висимых эффектов, а режим дозирования 24/4 и длительный период полувыведения гестодена увеличивает запас безопасности при пропуске таблетки.
Также сегодня есть предложение для женщины 35+. При выборе КОК они имеют возможность использовать контрацептив «Вендиол» с самой низкой до-
зой эстрогена и прогестагена, режимом приема 24/4, чтобы обеспечить эффективную контрацепцию при угасающей функции яичников, а также регуляцию менструального цикла при ановуляции и развитии стойкой гиперэстрогении, тем самым предотвратить развитие гиперпластических процессов в эндометрии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде: Монография / О.В. Лысенко, С.Н. Занько. - Витебск, 2014. - 181 с.
2. Дикке Г.Б., Ерофеева Л.В. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. - №1 (5). - С.63-71.
3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ВЕНДИОЛ (VENDIOL) МЗ РБ приказ №755 от 19.06.2019.
4. Контрацепция и здоровье: звенья одной цепи. Итоги встречи российских врачей и представителей Европейского общества по контрацепции и репродуктивному здоровью. - М., 2012. - С.1-3.
5. Савельева Г.М. Национальное руководство. Гинекология / Г.М. Савельева, Г.Т. Сухих, В.Н. Серов; под ред. Г.М. Савельевой. - М., 2017. - 802 с.
6. Ahuja M., Pujari P. // Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol.6. - Р.364-370.
7. Barbosa I.C., et al. // Contraception. - 2006. -Vol.73. - Р.30-33.
8. Blake J. // Canadian J. CME. - 2009. - Р.35-40.
9. Caruso S., et al. // Contraception. - 2004. - Vol.69, N3. - Р.237-240.
10. Dhont M. // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2010. - Vol.15, N2. - P.12-18.
11. Fruzzetti F, et al. // Contraception. - 2001. -Vol.63. - Р.303-307.
12. Hauck B.A., Brown VA. // Curr. Med. Res. Opin. -2015. - Vol.31. - Р.1941-1948.
13. Jaithitivit L., et al. // J. Med. Assoc. Thai. - 2012. -Vol.95. - Р.630-635.
14. Lech М.М., Ostrowska L. // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2006. - Vol.11, N3. - Р.162-168.
15. Loder E.W., Buse Golub J.R. // Am. J. Obstet. Gyn. - 2005. - Vol.193, N3. - Р.636-649.
16. Medical eligibility criteria for contraceptive use. WHO family planning cornerstone. - WHO, 2015.
17. Megh М. // J. Association Medi. Women India. -2015. - Vol.7. - Р.14-20.
18. Mosher W.D., et al. // Adv. Data. - 2004. -Vol.350. - P.1-36.
19. Nappi C., et al. // Contraception. - 2003. -Vol.67. - Р. 355-359.
20. Rabe T., et al. // Gynecol. Endocrinol. - 2000. -Vol.14. - P.118-126.
21. Read C.M. // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2010. - Vol.1, Suppl.2. - Р.32-41.
22. Roach R.E., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - Vol.8. - CD011054.
23. Speroff L., Fritz M.A. The clinical gynecologic endocrinology and infertility. - 7th ed. - Philadelphia, 2005. - 494 р.
24. Sullivan H., et al. // Fertil. Steril. - 1999. -Vol.72. - Р.115-120.
25. Verchaeghe J. // Contracept. Reprod. Health Care. - 2011 - Vol.5, N5. - Р.305-314.
26. Willis S.A., et al. // Contraception. - 2006. -Vol.74. - Р.100-103.
Поступила 10.11.2021 г.
