CC BY
25УДК 612.181.4-612.8.05: 564.711-546.762. -053.5
ВЕГЕТОТРОПНАЯ РОЛЬ МАРГАНЦА И ХРОМА ПРИ ФОНОВОМ СОДЕРЖАНИИ В ОРГАНИЗМЕ ДЕТЕЙ 1011 ЛЕТ, ПРОЖИВАЮЩИХ В Г.СИМФЕРОПОЛЕ
Тымченко С. Л., Евстафьева Е. В., Залата О. А.
Кафедра физиологии нормальной, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия.
Для корреспонденции: Евстафьева Елена Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой физиологии нормальной Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского». E-mail: e.evstafeva@mail.ru
For correspondence: Elena Evstafeva Dr. MD, Professor, Department of Normal Physiology at the Medical Academy named after S. I. Georgievsky of V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia. е-mail: e.evstafeva@ mail.ru
Information about authors:
Evstafeva E. V., http://orcid.org/0000-0003-2085-6001 Tymchenko S. L., http://orcid.org/0000-0003-3298-6743 Zalata O. A., http://orcid.org/0000-0003-0440-2405
РЕЗЮМЕ
Выполнено обследование 30 детей 10-11 лет, жителей г. Симферополя, на предмет выявления марганец- и хром-индуцированных эффектов в отношении автономной нервной системы посредством корреляционного анализа по Спирмену между показателями вариабельности сердечного ритма и содержанием элементов в волосах. Установлена вегетотропная роль данных металлов, которая выражалась в более сильном реагировании на функциональные пробы (глубокое управляемое дыхание, глазо-сердечный рефлекс Ашнера) со стороны парасимпатической нервной системы детей с более высоким содержанием данных элементов в волосах (0,47>rs>0,35; р<0,05). Содержание марганца и хрома при этом характеризовалось значительной вариабельностью: от дефицита до превышения нормы на 20-133% для марганца и 4-151 % для хрома. Отсутствие реагирования на уровень металлов в организме в состоянии физиологического покоя может свидетельствовать о компенсированном характере изменений в функциональном состоянии автономной нервной системы.
Ключевые слова: марганец; хром; автономная нервная система; вариабельность сердечного ритма; дети; биомониторинг.
MANGANESE- AND CHROMIUM-INDUCED EFFECTS ON AUTONOMIC NERVOUS
SYSTEM IN 10-11 YEAR OLD SIMFEROPOL CHILDREN AT BACKGROUND EXPOSURE
Tymchenko S. L., Evstafeva E. V., Zalata O. A.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky, К I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia
SUMMARY
Examination of thirty 10-11 year old children (Simferopol) has revealed manganese- and chromium-induced effects on autonomic nervous system. The results of Spearman's correlation analysis of heart rate variability (HRV) parameters with the elements' content in hair suggest that these metals can increase the activity of parasympathetic nervous system during the functional tests (deep breathing test and ocular-cardiac reflex) in children with higher contents of these elements in hair (0,47>rs>0,35; р<0,05). The manganese and chromium contents have shown a significant variability ranging from deficiency to exceedance as high as 20-133 % for manganese and 4-151 % for chromium. Correlations for the elements and HRV parameters recorded at rest have not been revealed, which may suggest compensated changes in the functional state of the autonomic nervous system.
Key words: manganese; chromium; autonomic nervous system; heart rate variability; children; biomonitoring.
Интерес к изучению биологической роли микроэлементов, наблюдавшийся с конца 50-х и до конца 80-х годов XX века, возродился в последние десятилетия в связи с интенсивным химическим загрязнением окружающей среды. Ещё в начале прошлого века В. И. Вернадский писал, «что появление культурного человека начинает менять химический лик нашей планеты»
[1]. Вместе с ним меняется и химический гоме-остаз человека, происходят количественные изменения элементного состава [2]. В последние годы накапливается все больше сведений, свидетельствующих о появлении наряду с микро-элементозами естественного геохимического происхождения техногенных микроэлементо-зов и связанном с ними экологически обуслов-
ленном росте неспецифических заболеваний, среди которых ведущее место как по заболеваемости, так и, в особенности, смертности занимает патология сердечно-сосудистой системы.
Особое место среди таких элементов принадлежит тяжёлым металлам, интерес к которым был вызван токсическими свойствами и широким распространением в окружающей среде вследствие техногенного развития. Их избыточное поступление в организм человека оказывает негативное влияние, прежде всего, на функциональное состояние регуляторных систем организма [3], физиологические свойства которых в решающей степени обусловлены состоянием ионного баланса. При этом его изменения в современных условиях наблюдаются как со стороны основных биофильных элементов, определяющих электрофизиологическое состояние возбудимых клеток, так и других ионов, конкурирующих с ними или способных к «химической мимикрии». Так, например, существуют убедительные доказательства синергизма такого нейротоксичного металла, как свинец и эссенциального элемента марганца [4]. В результате факторы, способные существенно изменить функциональное состояние возбудимых тканей, могут быть связаны не только с увеличением содержания в организме токсичных элементов, но и дисбалансом эссенциальных, то есть жизненно необходимых элементов. К числу последних относятся марганец и хром, которые выполняют как каталитическую, так и регуляторную функцию [3].
Известно, что марганец - компонент множества ферментов, участвует в синтезе нейро-медиаторов, важен для нормального функционирования мышечной ткани, но при этом в избыточных количествах проявляет токсичные свойства, причём если его нейротоксичность хорошо известна по данным эпидемиологических и токсикологических исследований, то в отношении кардиотоксичности существуют только предположения [5]: Всасыванию поступающего с пищей марганца способствует кальций, в отношении которого все чаще наблюдается дефицит, в том числе и у жителей Симферополя [6]. Аналогичные взаимоотношения существуют в этом плане между хромом и цинком, дефицит которого также широко распространён [7]. Физиологическая роль хрома менее изучена. В качестве основной его функции известно участие в формировании толерантности к глюкозе, но в то же время имеются данные о накоплении хрома в структурах мозга и нарушении мозговых функций при его недостатке [3].
Однако, несмотря на сравнительно большую изученность роли марганца, отмечает-
ся необходимость дальнейших эпидемиологических биомониторинговых исследований этого и других элементов [4], роль которых все более возрастает в связи с разнообразием индуцированных ими эффектов при разных уровнях присутствия в окружающей среде.
В связи с вышеизложенным, целью настоящего исследования явилось определение физиологической роли данных металлов в детерминировании состояния регулирующих сердечную деятельность механизмов при их фоновом содержании в городской среде и организме детей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В качестве основного предмета исследования возможного влияния марганца и хрома на системном уровне была избрана автономная нервная система (АНС), осуществляющая нервную регуляцию сердечной деятельности. Оценку её функционального состояния осуществляли с помощью метода анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). ВСР регистрировали у 30 детей 10-11 лет, проживающих с рождения в г. Симферополе. Для оценки ВСР регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении (комплекс «CARDIO УС-01») в состоянии физиологического покоя в течение 5 минут и при проведении следующих функциональных проб: клино-ор-тостатической, пробы с глубоким управляемым дыханием, физической (степ-тест, приседания) и психоэмоциональной нагрузками, теста Аш-нера. При интерпретации показателей ВСР учитывали литературные данные и имеющиеся рекомендации [8]. Анализировали следующие временные показатели ВСР: вариационный размах (dX), среднюю длительность нормальных интервалов RR (RRNN), стандартное отклонение величин NN-интервалов (SDNN), квадратный корень средних квадратов разницы между смежными RR-интервалами RMSSD, процент интервалов смежных NN, отличающихся более чем на 50 мс (pNN50%), триангулярный индекс (TI), индекс напряжения (ИН). Среди показателей спектрального анализа оценивали общую мощность спектра (TP), мощность высокочастотной (HF), низкочастотной (LF) и очень низкочастотной (VLF) составляющих спектра, а также HF и LF компоненты в нормализованных единицах и соотношение LF/HF.
Определение содержания марганца и хрома проводили посредством рент-гено-флуоресцентной спектрофотоме-трии по методике, описанной ранее [7].
Анализ полученных результатов проводили с использованием «Microsoft Office Excel 2007», Statistica 6.0 (StatSoft, USA). Учитывая, что характер распределения содержания марганца и
хрома согласно критериям Колмогорова-Смирнова и Лиллифорс отличался от нормального, оценку содержания элемента в волосах выполняли с помощью непараметрических критериев описательной статистики (минимальные, максимальные значения концентраций, 25-й и 75-й перцентили, медиана). Взаимосвязь показателей функционального состояния автономной системы с содержанием марганца и хрома оценивали с помощью корреляционного анализа по Спирме-ну. Достоверными считали отличия при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Определение содержания марганца в волосах тестируемой группы детей показало сле-
дующее: марганец не был выявлен в волосах подавляющего большинства обследуемых, что даёт основание говорить о недостатке этого элемента, в то время как у 5 человек его концентрации в волосах превышали норму на 20-133%. Хром не был обнаружен в волосах 10 испытуемых, пять детей имели нормальное содержание этого элемента, в то время как половина обследованных (15 человек) имели повышенное на 4-151 % содержание данного элемента. Корреляция между металлами была слабой (г=-0,07) и недостоверной (р>0,05).
Статистические параметры содержания данных элементов в группе в целом приведены в табл. 1.
Таблица 1
Содержание химических элементов в волосах детей 10-11 лет (п=30), жителей г. Симферополя
Параметры Me 25% 75% Min Max Условная норма (мкг/г)
Мп 0 0 0 0 4,65 0,5-2,0
Сг 5,06 0,00 6,81 0 12,53 0,5-5,0
Анализ показателей вариабельности сердечного ритма не выявил значимых особенностей вегетативного статуса.
В то же время корреляционный анализ регистрируемых параметров показал отсутствие зависимости их величин от уровня исследуемых металлов в состоянии покоя. Однако при 3-х из 7-ми функциональных пробах такая зависимость была обнаружена (табл. 2-3). При этом наибольшее число корреля-
ционных связей выявлено для пробы с глубоким управляемым дыханием, и эти связи носили вполне определённый характер. Так, положительные корреляционные связи ББММ, КМ88Б, ИБ и отрицательные корреляции содержания марганца с ИН, ЬБ однозначно свидетельствуют, что у детей с более высоким содержанием данного элемента при проведении этих проб наблюдалась повышенная реактивность парасимпатической нервной системы.
Таблица 2
Корреляционные связи показателей вариабельности сердечного ритма с содержанием марганца в
волосах детей 10-11 лет
Показатели Проба Ашнера Проба с глубоким управляемым дыханием
БО^, мс 0,40 (0,03)
КМБББ, мс 0,38 (0,04)
Т1 0,39 (0,03)
АМо, мс -0,39 (0,03)
ИН, у.е. -0,41 (0,02)
ТР, мс2 0,41 (0,02)
УЬБ, мс2 0,40 (0,03)
ЬБ, мс2 0,35 (0,05) 0,47 (0,009)
НБ, мс2 0,38 (0,04)
Примечание: в скобках указан уровень значимости доверительной вероятности.
Таблица 3
Корреляционные связи показателей вариабельности сердечного ритма с содержанием хрома
в волосах детей 10-11 лет
Показатели Проба с глубоким управляемым дыханием Степ-тест
LF/HF -0,53 (0,002) -0,41 (0,02)
LFn, % -0,55 (0,002) -0,39 (0,03)
HFn,% 0,54 (0,002) 0,40 (0,03)
Примечание: в скобках указан уровень значимости доверительной вероятности.
В случае проведения пробы Ашнера (глазо-сердечный рефлекс) также имела место более выраженная активация парасимпатического отдела АНС, о чем свидетельствует увеличение триангулярного индекса и общей мощности спектра на фоне снижения амплитуды моды.
Выявленные корреляционные связи для хрома и показателей ВСР при проведении пробы с глубоким управляемым дыханием и степ-теста также указывают на усиление парасимпатических влияний при большем содержании хрома в волосах детей независимо от направленности самой пробы.
Принимая во внимание результаты проведения проб, две из которых являются вагаль-ными, а также тот факт, что на данном онтогенетическом этапе предпубертатного и пубертатного периода, характеризующегося началом перестройки систем регуляции, отмечается физиологическое преобладание активности симпатической НС и, как следствие, тахикардия на фоне созревания (дозревания) парасимпатической нервной системы (ПНС), можно предположить, что именно это звено АНС оказывается более чувствительным к количественным изменениям элементов-акцессоров биохимических и физиологических процессов.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о наличии вегетотропных эффектов марганца и хрома в отношении нервной регуляции сердечной деятельности, более выраженных со стороны марганца. Нейротропность этого элемента достаточно хорошо известна, в том числе и его нейротоксическое действие. В эпидемиологических исследованиях, выполненных на детях 9-13 лет, установлена значимая обратная зависимость между содержанием марганца в организме детей и коэффициентом интеллекта, а также ухудшение зрительной функции и моторной координации в разных возрастных группах детей и пожилых вследствие дофаминэргической дисрегуляции при
участии марганца [4]. Показана его роль в метаболизме катехоламинов [9]. Все это косвенно указывает на возможные системные эффекты марганца, которые обнаружены нами при выявленном фоновом содержании этого элемента.
В то же время в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему, и, в частности, кардиотоксичности марганца в литературе отсутствуют однозначные данные [5]. Так, были выявлены изменения со стороны показателей ЭКГ, включая такие отклонения, как синусовая аритмия и изменения ST-T, частота которых была значительно выше среди работников, подвергающихся воздействию оксида марганца, по сравнению с контрольными группами. В. Бар-рингтоном и соавторами [10] было показано снижение 24-часовой ВСР и угнетение функции АНС у рабочих, контактирующих с марганцевыми сплавами, хотя эта связь ещё не подтверждена экспериментальными данными на животных.
Исследования Дж. Каваллари и соавторов [11] по разработке модели влияния металлов на АНС выявили изменение ночной rMSSD, которое наблюдалось при каждом увеличении содержания марганца на 1 мкг/м3 и не зависело от мелкодисперсных частиц РМ2.5, являющихся носителем разных металлов. Также была выявлена обратная зависимость «доза-эффект» для хрома, алюминия и свинца, но наибольшее снижение ВСР было отмечено для марганца.
Предполагаемый механизм наблюдаемых нами и описанных выше эффектов может быть в общем приближении понят в связи со сведениями, полученными в экспериментах в условиях in vitro и in vivo. Они указывают на связь между марганцем и генерацией активных форм кислорода. Так, показано, что, накапливаясь в головном мозге, марганец оказывает нейроток-сическое действие, индуцируя окислительный стресс в данных участках мозга. Это может быть обусловлено ролью марганца как кофактора нескольких важных ферментов, участвующих в поддержании окислительного баланса, например, супероксиддисмутазы [12] или ацетилхоли-
нэстеразы [13]. Последнее особенно интересно в связи с выявленной более выраженной активацией ПНС, причём установлено, что холинэсте-разная активность увеличивалась при действии субтоксических доз [14; 15] и уменьшалась при хроническом длительном воздействии [16, 17].
При этом достаточно высокая количественная вариабельность содержания элементов в группе (от дефицита до многократного превышения верхней границы нормы) позволяет с большим успехом отследить реактивность (чувствительность) функциональных показателей, характеризующих состояние АНС, на уровень содержания данного элемента в организме.
Описываемые эффекты могут быть различны в зависимости от условий и характера экспозиции, а также от региона проживания, характеризующегося специфическими, присущими ему геохимическими характеристиками и техногенной нагрузкой, однако дальнейшее проведение исследований необходимо как для понимания условий конкретной среды обитания и её влияния на организм человека, так и для накопления сведений и установления общих закономерностей, позволяющих понять происходящие изменения в химии внешней и внутренней среды организма человека.
ВЫВОДЫ
1. Определено содержание марганца и хрома в волосах детей г. Симферополя, которое характеризовалось значительной вариабельностью: от дефицита до превышения нормы на 20-133 % для марганца и 4-151 % для хрома.
2. В состоянии физиологического покоя не выявлено статистически значимых корреляций между функциональными показателями состояния автономной нервной системы и содержанием марганца и хрома в волосах, что свидетельствует о компенсированном характере Мп- и Сг-индуцированных эффектов на состояние автономной нервной системы, которые обнаруживали себя при проведении функциональных проб.
3. Проведение функциональных проб выявило вегетотропную роль марганца и хрома, которая заключалась в более выраженном реагировании на пробу с глубоким управляемым дыханием и глазо-сердечный рефлекс Ашнера со стороны парасимпатической нервной системы детей с более высоким содержанием данных элементов (0,47>^>0,35; р<0,05).
Настоящая работа выполнена при поддержке программы развития Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернад-
ского» на 2015-2024 годы в рамках реализации академической мобильности по проекту ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского» «Сеть академической мобильности "Развитие научных исследований в области экспериментальной медицины - РНИЭМ"» в ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет»».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interest to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вернадский В. И. Об условиях проявления жизни на Земле. Избранное СОБР сочинений. М., Изд-во АН СССР, 1960.
2. Барановская Н. В., Рихванов Л. П., Игнатова Т. Н., Наркович Д. В., Денисова О. А. Очерки геохимии человека. Томск. Дельтаплан. 2015; 378.
3. Кудрин А. В., Громова О. А. Микроэлементы в неврологии. Москва: Изд. Группа «ГОЭТАР-Медиа». 2006; 304.
4. Michalke B., Fernsebner K. New insights into manganese toxicity and speciation. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2014; 28:106-116. doi. 10.1016/j.jtemb.2013.08.005.
5. Jiang Y., Zheng W. Cardiovascular toxicities upon manganese exposure. Cardiovasc. Toxicol. 2005; 5(4):345-354. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3980854/
6. Залата О. А. Взаимосвязь характеристик когнитивных функций городских подростков с содержанием макро- микроэлементов в организме (результаты лонгитюдного наблюдения). Перинатология и педиатрия. 2014; 1(57). 113-116.
7. Репинская Е. В. Влияния содержания цинка в организме на нейро- и иммунологические характеристики человека [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13. Доступно по: http://irbis-nbuv.gov.ua/ Ссылка активна на 18.11.2017.
8. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. European Heart Journal. 1996; 17: 334-381.
9. Santos D., Milatovic D., Andrade V., Batoreu M.C., Aschner M., Marreilhados Santos A.P. The inhibitory effect of manganese on acetylcholinesterase activity enhances oxidative stress and neuroinflammation in the rat brain. Toxicology. 2012; 292(2-3):90-8. doi: 10.1016/j. tox.2011.11.017.
10. Barrington W.W., Angle C.R., Willcockson N.K., Padula M.A., Korn T. Autonomic function in manganese alloy workers. Environ. Res. 1998; 78(1):50-58. doi.10.1006/enrs.1997.3826
11. Сavallari J.M., Eisen E.A., Fang Sh.C., et al. PM2.5 metal exposures and nocturnal heart rate variability:
a panel study of boilermaker construction workers. Environmental Health. 2008; 7:36 http://www.ehjournal. net/content/7/1/36.
12. Stallings W.C., Metzger A.L., Pattridge K.A., Fee J.A., Ludwig M.L. Structure-function relationships in iron and manganese superoxide dismutases. Free Radic. Res Commun. 1991; 1:2-13. Pt 1:259-268. doi.10.1002/ pro.5560020511
13. Chtourou Y., Trabelsi K., Fetoui H., Mkannez G., Kallel H., Zeghal N. Manganese induces oxidative stress, redox state unbalance and disrupts membrane bound ATP-ases on murine neuroblastoma cells in vitro: protective role of silymarin. Neurochem Res. 2011; 36 (8):1546-57. https:// link.springer.com/article/10.1007/s11064-011-0483-5
14. Liapi C., Zarros A., Galanopoulou P., Theocharis S., Skandali N., et al. Effects of short-term exposure to manganese on the adult rat brain antioxidants tatusand the activities of acetylcholinesterase, (Na,K)-ATPase and Mg-ATPase: modulationby l-cysteine. Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2008; 103(2): 171-5. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00281.x.
15. Lebda M.A., El-Neweshy M.S., El-Sayed Y.S. Neurohepatic toxicity of subacute manganese chloride exposure and potential chemoprotective effects of lycopene. Neurotoxicology. 2012; 33(1):98-104. doi. 10.1016/j.neuro.2011.12.008
16. Lai J.C., Leung T.K., Lim L. Differences in the neurotoxic effects of manganese during development and aging: some observations on brain regional neurotransmitter and non-neurotransmitter metabolism in a developmental rat model of chronic manganese encephalopathy. Neurotoxicology. 1984; 5(1):37-47. doi: 10.1007/s12011-012-9504-8
17. Martinez H., Bonilla E. Water intake and brain choline-acetyltransferase and acetylcholinesterase activities in manganese treated rats. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 1981; 3(3):277-80. doi: 10.1016/j.tox.2011.11.017
REFERENCES
1. Vernadskiy V.I. Ob usloviyah proyavleniya zhizni na Zemle. Izbrannoe SOBR. sochineniy. M., Izd-vo AN SSSR, 1960. (In Russ).
2. Baranovskaya N.V., Rihvanov L.P., Ignatova T.N., Narkovich D.V., Denisova O.A. Ocherki geohimii cheloveka. Tomsk: Deltaplan, 2015; 378. (In Russ).
3. Kudrin A.V., Gromova O.A. Mikroelementyi v nevrologii. Moskva: Izd. Gruppa «GOETAR-Media». 2006; 304. (In Russ).
4. Michalke B., Fernsebner K. New insights into manganese toxicity and speciation. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2014; 28:106-116. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3980854/
5. Jiang Y., Zheng W. Cardiovascular toxicities upon manganese exposure. Cardiovasc. Toxicol. 2005, 5(4):345-354.
6. Zalata O.A. Vzaimosvyaz harakteristik kognitivnyih funktsiy gorodskih podrostkov s soderzhaniem
makro- mikroelementov v organizme (rezultatyi longityudnogo nablyudeniya). Perinatologiya i pediatriya 2014; 1(57). 113-116.
7. Repinskaya E.V. Vliyaniya soderzhaniya tsinka v organizme na neyro- i immunologicheskie harakteristiki cheloveka [Tekst] : dis. ... kand. biol. nauk : 03.00.13. Dostupno po: http://irbis-nbuv.gov.ua/ Ssyilka aktivna na 18.11.2017.
8. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. European Heart Journal. 1996; 17: 334-381.
9. Santos D., Milatovic D., Andrade V., Batoreu M.C., Aschner M., Marreilhados Santos A.P. The inhibitory effect of manganese on acetylcholinesterase activity enhances oxidative stress and neuroinflammation in the rat brain. Toxicology. 2012; 292(2-3):90-8. doi: 10.1016/j. tox.2011.11.017.
10. Cavallari J.M., Eisen E.A., Fang Sh.C., et al. PM2.5 metal exposures and nocturnal heart rate variability: a panel study of boilermaker construction workers. Environmental Health. 2008; 7:36 http://www. ehjournal.net/content/7/1/36. http://www.ehjournal.net/ content/7/1/36.
11. Barrington W.W., Angle C.R., Willcockson N.K., Padula M.A., Korn T. Autonomic function in manganese alloy workers. Environ. Res. 1998; 78(1):50-58. doi.10.1006/enrs.1997.3826
12. Stallings W.C., Metzger A.L., Pattridge K.A., Fee J.A., Ludwig M.L. Structure-function relationships in iron and manganese superoxide dismutases. Free Radic. Res Commun. 1991; 1:2-13. Pt 1:259-268. doi.10.1002/ pro.5560020511
13. Chtourou Y., Trabelsi K., Fetoui H., Mkannez G., Kallel H., Zeghal N. Manganese induces oxidative stress, redox state unbalance and disrupts membrane bound ATP-ases on murine neuroblastoma cells in vitro: protective role of silymarin. Neurochem Res 2011; 36 (8):1546-57. doi.10.1002/pro.5560020511
14. Liapi C., Zarros A., Galanopoulou P., Theocharis S., Skandali N., et al. Effects of short-term exposure to manganese on the adult rat brain antioxidants tatusand the activities of acetylcholinesterase, (Na,K)-ATPase and Mg-ATPase: modulationby l-cysteine. Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2008; 103(2): 171-5. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00281.x.
15. Lebda M.A., El-Neweshy M.S., El-Sayed Y.S. Neurohepatic toxicity of subacute manganese chloride exposure and potential chemoprotective effects of lycopene. Neurotoxicology. 2012; 33(1):98-104. doi. 10.1016/j.neuro.2011.12.008
16. Lai J.C., Leung T.K., Lim L. Differences in the neurotoxic effects of manganese during development and aging: some observations on brain regional neurotransmitter and non-neurotransmitter metabolism in a developmental rat model of chronic manganese
encephalopathy. Neurotoxicology 1984; 5(1):37-47. doi: 10.1007/s12011-012-9504-8
17. Martinez H., Bonilla E. Water intake and brain choline-acetyltransferase and acetylcholinesterase
activities in manganese treated rats. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 1981; 3(3):277-80. doi. doi: 10.1016/j. tox.2011.11.017
