CC BY
34
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12359
Ведение пациентов с подагрой: фокус на поражение почек
Уратснижающая терапия
А.А. Кондрашов, А.А. Клименко, Н.А. Шостак
Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова Лечебного факультета
ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва
В последние десятилетия отмечается неуклонное увеличение распространенности гипер-урикемии и подагры во многих странах мира. Результаты исследований свидетельствуют о том, что, несмотря на имеющиеся многочисленные рекомендации по ведению пациентов с подагрой и коморбидными заболеваниями, более высокие показатели смертности в этой группе пациентов по сравнению с общей популяцией остаются неизменными с начала XXI века. В настоящей статье рассматриваются вопросы взаимосвязи подагры и поражения почек, а также эффективности и безопасности применения уратснижающей терапии (алло-пуринол и фебуксостат) у пациентов с хронической болезнью почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ключевые слова: подагра, хроническая болезнь почек, кардиоваскулярная безопасность, фебуксостат, аллопуринол.
Подагра является одним из наиболее распространенных ревматических заболеваний и самой частой формой артрита у мужчин, развивающегося в результате отложения кристаллов моноурата натрия в различных тканях у лиц с гиперурике-мией (>7 мг/дл (420 мкмоль/л) у мужчин и >6 мг/дл (360 мкмоль/л) у женщин) и обусловленного внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1—6]. Наряду с типичными проявлениями артрита, являющимися ведущими жалобами при обращении пациентов за медицинской помощью, подагра характеризуется широким спектром сопутствующих заболеваний (таблица), которые могут оказывать существенное влияние на качество жизни и приводить к повышенной смертности [7, 8].
Взаимосвязь между подагрой и заболеваниями почек вызывает интерес и беспокойство на протяжении десятилетий, по-
Контактная информация: Шостак Надежда Александровна, nshostak44@mail.ru
скольку распространенность как подагры, так и хронической болезни почек (ХБП) увеличивается [9].
Учитывая, что 2/3 образовавшейся в организме мочевой кислоты экскретируется почками и только 1/3 выводится через желудочно-кишечный тракт, снижение функции почек может быть сопряжено с развитием гиперурикемии. Однако в нескольких крупных эпидемиологических и небольших рандомизированных клинических исследованиях было отмечено, что гиперурикемия и подагра потенциально могут быть связаны с развитием и прогрессированием поражения почек [10]. Этиология почечных заболеваний, ассоциированных с подагрой, варьирует от нефролитиаза и случайных почечных тофусов до явных поражений паренхимы с развитием ХБП [11, 12].
В экспериментальных исследованиях убедительно продемонстрировано, что повышенный уровень мочевой кислоты вызывает повреждение почек посредством множества независимых от кристаллов
Рекомендации по ведению больных
Коморбидные заболевания и состояния у больных подагрой [7]
Патология мочеполовой системы
хроническое заболевание почек нефролитиаз эректильная дисфункция Сердечно-сосудистые заболевания
артериальная гипертония ишемическая болезнь сердца атеросклероз
острое нарушение мозгового кровообращения хроническая сердечная недостаточность заболевания периферических сосудов фибрилляция предсердий тромбозы/тромбоэмболия легочных артерий Метаболические заболевания сахарный диабет 2-го типа метаболический синдром остеопороз Неврологические заболевания болезнь Альцгеймера сосудистая деменция болезнь Паркинсона Офтальмологические заболевания
макулодистрофия Ревматологические заболевания вторичный остеоартрит
моноурата натрия механизмов, включающих вазоконстрикцию почечных артерий, опосредованную эндотелиальной дисфункцией, воспалением и активацией ренин-ангиотензиновой системы (рис. 1) [13—15]. Гиперурикемия также связана с развитием афферентной почечной артериолопатии, тубулоинтерстициального нефрита и фиброза [16].
В проспективных обсервационных исследованиях была выявлена сильная независимая корреляционная связь между гипер-урикемией и прогрессированием поражения почек с повышенным риском развития ХБП [17]. Вполне вероятно, что подагра по
сравнению с бессимптомной гиперурике-мией может в большей степени увеличивать риск развития ХБП, потенциально опосредованный более высокой нагрузкой почек мочевой кислотой, повторяющимися эпизодами системного воспаления в момент подагрической атаки и большей суммарной дозой нестероидных противовоспалительных препаратов [18, 19].
Примерно у 70% больных скорость клу-бочковой фильтрации (СКФ) составляет <60 мл/мин/1,73 м2, а у 20—24% пациентов — <30 мл/мин/1,73 м2 [10]. Сниженная СКФ является фактором риска раннего развития тофусов, что позволяет предположить, что функция почек, в свою очередь, влияет на тяжесть подагры, формируя порочный круг [20]. Верно и обратное, поскольку подагра чаще встречается у лиц с ХБП: подагрой страдают 24% взрослых с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с 2,9% взрослых с СКФ >90 мл/мин/1,73 м2 [21]. По данным исследования, проведенного в немецкой популяции, у пациентов с ХБП (п = 5085) распространенность подагры увеличивалась по мере снижения СКФ: с 16,0% при СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 до 35,6% при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [22].
Распространенность подагры при ХБП выше у мужчин, чем у женщин [23]. Ги-перурикемия также часто встречается на поздних стадиях ХБП, с распространенностью до 64% у лиц с ХБП 3-й стадии и до 50% у пациентов с СКФ, соответствующей 4-й или 5-й стадии ХБП [23].
Ведение пациентов с подагрой и ХБП представляет собой серьезную проблему по нескольким причинам. Во-первых, клинические проявления подагры в этой группе пациентов весьма вариабельны, с более высокой частотой атипичных проявлений, чем у лиц без ХБП [24]. Во-вторых, на сегодняшний день всё еще отсутствуют клинические рекомендации, в полной мере определяющие тактику ведения пациентов с подагрой и ХБП [25]. Мнения о возможности использования уратснижающей терапии у больных подагрой при наличии
МОЧЕВАЯ КИСЛОТА
Рис. 1. Возможные механизмы поражения почек, вызванного мочевой кислотой [13]. ГМК — гладкомышечные клетки, РАС — ренин-ангиотензиновая система, ЦОГ-2 — циклооксигеназа-2, ЭК — эндотелиальные клетки, ЭМП — эпителиально-мезенхимальный переход, ЭЦМ — экстра-целлюлярный матрикс, N0 — оксид азота.
ХБП сильно различаются среди ревматологов, нефрологов и врачей общей практики [26]. При сравнении последних рекомендаций по ведению пациентов с подагрой, разработанных EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology — Европейская антиревматическая лига) (2016), BSR (British Society for Rheumatology — Британское общество ревматологов) (2017), ACR (American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов) (2020) и Ассоциацией ревматологов России (2018), выявляются различия по важным аспектам, например таким, как дозировка аллопуринола у лиц с ХБП [27—30]. При этом в вопросе оценки эффективности лекарственных препаратов, используемых в качестве уратснижающих средств (алло-пуринол, фебуксостат, пробенецид*, бенз-бромарон*, лесинурад* и пеглотиказа* (* в России не зарегистрированы)), эксперты
сходятся во мнении. Критерии оценки эффективности включают достижение целевых уровней мочевой кислоты в сыворотке крови, уменьшение количества и размеров тофусов, снижение частоты подагрических атак или предотвращение их возникновения, улучшение качества жизни и регресс рентгенологических изменений.
Поскольку из большинства крупных рандомизированных клинических исследований пациенты со значительным нарушением функции почек были исключены, то имеется мало данных, позволяющих сделать вывод о том, в каких именно ситуациях не следует использовать определенные уратснижающие препараты. Ни в одном из проведенных исследований не изучались риски и преимущества отказа от лечения подагры у лиц с ХБП, получающих урат-снижающую терапию.
Рекомендации по ведению больных
На сегодняшний день обсуждаются две основные причины, по которым следует с высокой осторожностью назначать урат-снижающие препараты больным подагрой в сочетании с ХБП: недостаточная эффективность и повышенный риск развития нежелательных явлений. Имеются серьезные опасения при использовании аллопурино-ла у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 в отношении риска развития синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу. Несмотря на меньшее количество данных по фебуксостату, его использование у пациентов с ХБП получило более широкое признание, поскольку известно, что фебуксо-стат в основном метаболизируется в печени, и процесс его выведения не зависит от функции почек.
Режим дозирования аллопуринола при ХБП является одним из наиболее спорных вопросов при лечении подагры из-за высокого риска развития синдрома гиперчувствительности. На основании описания серии случаев и ретроспективных исследований случай—контроль было установлено, что начальная доза аллопуринола должна быть минимальной (50—100 мг/сут), с последующим медленным титрованием [31], хотя данные проспективных исследований, которые бы доказывали или опровергали такой подход к снижению риска синдрома гиперчувствительности, отсутствуют. Применение аллопуринола дополнительно осложняется большой индивидуальной вариабельностью дозы (100—900 мг/сут), необходимой для достижения целевых уровней мочевой кислоты в сыворотке крови. Таким образом, меньшая начальная доза в сочетании с меньшим шагом при титровании и большим временным промежутком между шагами приводит к снижению ком-плаенса как из-за невозможности врача контролировать процесс лечения в условиях повседневной клинической практики, так и из-за нежелания пациента тратить много времени на подбор эффективной дозы ал-лопуринола, что приводит к созданию си-
туации мнимого лечения — лечение назначено, но оно не приносит результата.
По сравнению с аллопуринолом фе-буксостат имеет более узкий диапазон назначаемых доз (40—120 мг/сут в зависимости от зарегистрированных в стране доз), в связи с чем титрование дозы осуществляется быстрее.
Анализ результатов долгосрочных расширенных исследований по применению фебуксостата и аллопуринола показал, что снижение уровня мочевой кислоты <360 мкмоль/л и дальнейшее его поддержание в целевом диапазоне ассоциировалось со стабилизацией функции почек у пациентов с исходно нормальной СКФ или с легким и умеренным ее снижением [32—35]. В 2016 г. были опубликованы результаты крупного исследования по изучению влияния фебуксостата на функцию почек у пациентов с подагрой и ХБП средней и тяжелой степени (СКФ 15—50 мл/мин/1,73 м2) (n = 96) [36]. Все пациенты, получавшие фе-буксостат в дозе 30 мг 2 раза в день (n = 32) и в дозе 40/80 мг 1 раз в день (n = 32), не испытывали значительного ухудшения функции почек в течение 12-месячного периода наблюдения. У пациентов обеих групп, получавших фебуксостат, отмечалось большее снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке, чем у пациентов, получавших плацебо (n = 32) (рис. 2). Результаты этого исследования предоставляют дополнительные доказательства приемлемой безопасности и эффективности фебуксостата у пациентов с подагрой и ХБП.
В исследовании F. Perez-Ruiz et al. сообщалось, что назначение уратснижающей терапии приводит к улучшению почечной функции, однако было не ясно, в какой степени это улучшение связано с сокращением использования нестероидных противовоспалительных средств и со снижением уровня мочевой кислоты [37].
Поскольку есть данные, указывающие на то, что частота обострений подагры снижается по мере прогрессирования ХБП и после проведения диализа, вполне вероятно,
Уратснижающая терапия
100 г
2
и В
Я о
и S
о &
0 ® ° чо я m
8 v
5 S
я о
1 5
I'g « 8 s
Я
3 мес
6 мес Время, мес
12 мес
■ Фебуксостат 30 мг 2 раза в день □ Фебуксостат 40/80 мг 1 раз в день □ Плацебо
Рис. 2. Доля пациентов с уровнем мочевой кислоты в сыворотке <360 мкмоль/л на 3-м, 6-м и 12-м месяцах наблюдения. На всех сроках наблюдения различия между группами фебуксостата и плацебо достоверны (р < 0,001) [36].
что некоторым пациентам с незначительной гиперурикемией или нормоурикемией и без обострений подагрического артрита назначение уратснижающей терапии может не потребоваться [38].
Также важно подчеркнуть, что пациенты с подагрой и ХБП имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (CC3) и смерти от них, чем риск перехода патологии почек, обусловленной гиперурикемией или подагрой, в терминальную стадию почечной недостаточности [39, 40].
В 2017 г. J.A. Foody et al. опубликовали результаты по оценке частоты развития больших сердечно-сосудистых событий у пациентов с подагрой и ранее выявленными ССЗ или сердечной недостаточностью, с ХБП 3-4-й стадии, получавших терапию аллопуринолом (n = 2056) или фебуксоста-том (n = 370) (рис. 3) [41]. У пациентов с ХБП и ССЗ, получавших в качестве урат-снижающей терапии фебуксостат, частота больших сердечно-сосудистых событий
была значительно ниже, чем у пациентов, принимавших аллопуринол (р = 0,02).
В метаанализе 16 клинических исследований, включавших 257 851 пациента с подагрой, было выявлено, что использование фебуксостата по сравнению с аллопурино-лом приводило к значительному снижению риска неотложной коронарной реваскуля-ризации и инсульта [42]. Начало терапии фебуксостатом не увеличивало риск нефатального инфаркта миокарда, смертности от ССЗ и общей смертности. При анализе подгрупп в зависимости от возраста, популяции и дизайна исследования было установлено, что лечение фебуксостатом может значительно снижать частоту инсульта у пациентов в возрасте >65 лет и у представителей белой расы (>70%).
Таким образом, поражение почек при подагре является серьезным отягощающим ко-морбидным состоянием, значительно ухудшающим качество жизни и влияющим на выживаемость. Своевременная диагностика подагры и назначение эффективной урат-
Рекомендации по ведению больных
120 г (84-117)
К
ю о
о
S
0
1
СГ
100
80
60
40
20
О
□ Ашгопуринол
□ Фебуксостат
99,3
(28-87)
(37-59) (1з_58)
51,8
46,8
(15-30)
29,4
(6-43) (24-42)
rabí (1—26)
21,4
18,2
_1_
_L
_L
7,3|
Любое большое
Ишемическая болезнь сердца
Цереброваскулярная болезнь
Заболевание
кардиоваскулярное Оолезнь сердца Оолезнь периферических
событие артерий
Рис. 3. Частота больших сердечно-сосудистых событий на 1000 человеко-лет наблюдения, нескорректированная, в зависимости от уратснижающей терапии [41]. ДИ — доверительный интервал.
снижающей терапии, динамическая оценка функции почек позволяют предотвратить прогрессирование ХБП и развитие сердечно-сосудистых событий. В исследованиях по изучению эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с подагрой и поражением почек получены
многообещающие результаты в отношении коррекции гиперурикемии, контроля обострений заболевания и улучшения приверженности пациентов к терапии.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Management of Patients with Gout: Focus on Kidney Injury A.A. Kondrashov, A.A. Klimenko, and N.A. Shostak
In recent decades, a steady increase in the prevalence of hyperuricemia and gout has been observed in many countries worldwide. Research data demonstrate that despite numerous guidelines on the management of patients with gout and comorbidities, higher mortality rates in this group of patients in comparison with the general population have remained unchanged since the beginning of the 21st century. The present paper examines the relationship between gout and kidney injury, as well as the effectiveness and safety of urate-lowering therapy (allopurinol and febuxostat) in patients with chronic kidney disease and cardiovascular disease. Key words: gout, chronic kidney disease, cardiovascular safety, febuxostat, allopurinol.
