CC BY
371
Ведение беременности и родов у пациенток с антифосфолипидным синдромом
проф. Харкевич О.Н., Латникова Е.А.
Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя» МЗ РБ
Антифосфолипидный синдром (АФЛС) является широко распространенным аутоиммунным процессом, в основе которого лежит образование в организме в высоком титре бимодальных аутоантител, взаимодействующих с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами и связанными с ними гликопротеинами [1, 3, 5]. Являясь универсальными компонентами клеточных мембран и митохондрий, фосфо-липиды принимают участие в формировании цитолеммы тромбоцитов, эритроцитов, эндотелия сосудов, клеток нервной ткани [3, 5, 9]. Взаимодействие антител с фос-фолипидами клеточных мембран приводит к конформационным и метаболическим изменениям в мембранах, нарушению функции клеток, стазу крови в капиллярах и венулах, тромбозу [1, 3, 9, 11].
В настоящее время определена роль иммунопатологических процессов в патогенезе «привычного» невынашивания беременности. Риск потери беременности у женщин с АФЛС при отсутствии лечения и профилактики осложнений достигает 60% и более [2, 7, 10, 14, 18]. Изучено влияние аутоиммунных реакций, связанных с образованием антител к некоторым собственным фосфо-липидам, на процессы имплантации, роста, развития эмбриона и плода, течение беременности и исход родов. Наличие антифосфолипидных антител нередко ассоциируется с такими акушерскими осложнениями, как внутриутробная задержка роста плода, преэклампсия, хорея gravidarum, «привычное» невынашивание беременности [7, 10, 18]. Поэтому прегра-видарная подготовка, ведение беременности и родов у женщин с АФЛС играет важную роль в профилактике и снижении репродуктивных потерь.
Специалисты РНПЦ «Мать и дитя» имеют опыт научных исследований по проблемам прегравидарной подготовки, ведения беременности и родов у женщин с АФЛС [3, 5-7, 15]. По результатам научных исследований в 20042009 гг. были разработаны и утверждены Министерством здравоохранения нормативные документы, регламентирующие лечебно-диагностическую помощь акушерско-гинекологическим пациенткам с патологией гемостаза, включая АФЛС [13, 14].
За период 2007-2010 гг. в РНПЦ «Мать и дитя» было обследовано 179 пациенток с АФЛС. Из них пролечено и ро-доразрешено 175 женщин (в 2007 г. - 53, в 2008 г. - 46, в 2009 г. - 49, в 2010 г. - 27). Все женщины были обследованы в динамике беременности клинически, а также с использованием лабораторных (включая углубленное исследование гемостаза) и инструментальных методов исследования (включая эхокардиографию и дуплексное сканирование глубоких вен с до-плерометрией; УЗИ внутренних органов,
матки и плода с фетометрией; доплеро-метрию маточно-плодово-плацентарного кровотока; холтеровское мониторирова-ние артериального давления и ЭКГГ КТГ плода с нестрессовым тестом; функциональную оценку плода и др.).
Накопленный опыт показал, что специалисту акушеру-гинекологу, который занимается прегравидарной подготовкой, ведением беременности и родов у женщин с АФЛС, необходимо иметь полную информацию о состоянии системы гемостаза, а также о наличии клинических и акушерских проявлений АФЛС у пациентки. Излечить беременную женщину от АФЛС не представляется возможным. И только глубокие знания патогенеза заболевания и использование высокотехнологичных медикаментозных методов коррекции нарушений гемостаза и аутоиммунного процесса в динамике геста-ции позволяют благополучно выносить беременность и предупредить возможные осложнения у матери и плода.
Таблица 1 | Контролируемые показатели гемостаза [12-14]
Контролируемый показатель Норма
Число тромбоцитов 150-400 х 109/л
Фибриноген 2,0-4,0 г/л
МНО (международное нормализованное отношение) 0,7-1,1
ПДФ (продукты деградации фибриногена и фибрина) <5 мкг/мл
D-димеры (терминальные продукты лизирования сетчатого фибрина) <0,5 мкг/мл
РКМФ (растворимые фибринмономерные комплексы) Отсутствуют
Протеин С 69,1-134,1%
Антитромбин III 80-120%
Агрегационная активность тромбоцитов (индуцированная): Максимальная:
- АДФ 1,25-2,5 х 10-6 моль/л 50-80%
- адреналин 5 х 10-6 моль/л 50-80%
Антикардиолипиновые антитела (МЕ/мл) 1д: G <10; А <10; М <10
Антикоагулянт волчаночного типа (ВА) «-» или до 1,2 усл. ед.
Мутация FV (Leiden) гена, ответственного за синтез фактора V, или мутация G20210A гена, ответственного за синтез фактора II Отсутствует
Концентрация гомоцистеина в крови <15 мкмоль/л
Таблица 2 1 Клинические проявления АФЛС [2, 9, 10]
Виды клинических проявлений Клинические проявления
Центральная нервная система Хорея, мигрень, психоз, эпилепсия, инсульты, гипоперфузия, нейросенсорная потеря слуха, поперечная миелопатия, когнитивные расстройства, псевдоопухоль мозга, тромбозы церебральных вен/артерий, тромбозы сосудов сетчатки, синдром, подобный рассеянному склерозу
Сердечно-сосудистая система Атеросклероз, болезни клапанов сердца, острый инфаркт миокарда, неудачные результаты ангиопластики, диастоличе-ские нарушения, внутрисердечный тромбоз, кардиомиопатия, болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит)
Костная система Аваскулярный остеонекроз, некроз костного мозга
Кожные проявления Сетчатое ливедо, кожные изъязвления, болезнь Дего, подног-тевые геморрагии, поверхностные тромбофлебиты, дистальная кожная ишемия (акроцианоз), гангреноподобные повреждения кожи
Пищеварительная система Печеночный некроз, некалькулезный холецистит, синдром Бадда-Киари, интестинальная ишемия
Мочевыделительная система Гломерулярный тромбоз, стеноз почечной артерии, почечная недостаточность, тромбоз почечной вены/артерии
Дыхательная система Легочной эмболизм, легочная гипертензия, острый респираторный дистресс-синдром
Эндокринная система Надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм
Гематологические проявления Тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкопения
Контроль состояния системы гемостаза у пациенток с АФЛС должен осуществляться в динамике прегравидарной подготовки, в течение всей беременности, при родоразрешении и в послеродовом периоде. Контролируемые показатели гемостаза представлены в табл. 1.
Широкое распространение фосфо-липидов определяет системный характер клинических проявлений при АФЛС [2, 9, 10, 11]. Возможные клинические проявления АФЛС представлены в табл. 2.
Клинические критерии АФЛС у акушерских пациенток делятся на основные и дополнительные. К основным критериям относятся тромбозы (один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза, или тромбоза сосудов малого диаметра, в любой ткани или органе, которые подтверждены УЗИ с доплерометрией или другими данными), а также клинические проявления АФЛС у беременных [9, 10]. Патогенетической причиной развития всех акушерских осложнений при АФЛС является плацентарная децидуальная васкулопатия, вызванная нарушением продукции про-стациклина, тромбозом и инфарктами
плаценты и нарушением процесса имплантации [14, 15].
К акушерским клиническим проявлениям АФЛС относятся [1, 3, 7, 10]:
- привычное невынашивание беременности (два и более самопроизвольных выкидыша или неразвивающиеся беременности в I и II триместрах), антенатальная гибель плода, при этом нормальная морфология плода должна быть документирована данными УЗИ или морфологическим исследованием плода, генетические причины тромбофилии должны быть исключены у отца и у матери;
- наличие в анамнезе одного или более случаев преждевременных родов морфологически нормальным плодом до 34 недель беременности вследствие тяжелой преэклампсии или эклампсии, а также тяжелой фетоплацентарной недостаточности;
- тяжелые формы позднего гестоза беременных - преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром;
- задержка внутриутробного роста плода в сочетании и без симптомов позднего гестоза;
- тяжелые осложнения послеродового периода, связанные с циркулирующими АФЛА - развитие характерного симп-томокомплекса в виде плевропневмонии, кардиомиопатии и тромбозов различной локализации.
К дополнительным клиническим критериям АФЛС можно отнести сетчатое ливедо, неврологические проявления (мигрень, хорея), трофические язвы мягких тканей голени, эндокардит и др. Быстро прогрессирующую мультисистемную окклюзию сосудов называют «катастрофическим» АФЛС, при этом развивается полиорганная недостаточность, которая проявляется острым респираторным дистресс-синдромом, нарушением мозгового и коронарного кровообращения, ступором, дезориентацией, возможно развитие острой почечной и надпочечни-ковой недостаточности, тромбозов крупных сосудов и ТЭЛА [3, 5, 9, 10].
Медикаментозная коррекция нарушений гемостаза должна проводиться в прегравидарном периоде, в динамике всей беременности, при подготовке к родоразрешению, а также во время родоразрешения с целью профилактики микротромбообразования в сосудах плаценты, тромбоза более крупных сосудов организма, развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и связанных с ним ко-агулопатических маточных кровотечений в родах и послеродовом периоде.
Опыт ведения пациенток с АФЛС в РНПЦ «Мать и дитя» показал, что с целью коррекции нарушений гемостаза могут быть использованы по строгим показаниям антикоагулянты, антиагреганты, компоненты и препараты крови, а также витамины:
- антикоагулянты - нефракциони-рованный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ), антикоагулянты непрямого действия;
- антиагреганты - ацетилсалициловая кислота, дипиридамол (курантил);
- витамины - рыбий жир, фолиевая кислота;
- компоненты и препараты крови - внутривенный иммуноглобулин, свежезамороженная плазма (СЗП), ге-паринизированная СЗП, концентрат антитромбина III (АТ III или атенатив) и др. При развитии угрожающих жизни маточных кровотечений в родах и послеродовом
Таблица 3 I Использование медикаментозных препаратов и компонентов
крови для коррекции гемостаза у акушерских пациенток с АФЛС
Возможность применения
[руппа препаратов Перечень препаратов триместр беременности до и при родоразре- после родов (сутки)
I II III шении <7 7-42
Антикоагулянты: • НФГ Гепарин ± ± ± _ + +
• НМГ • Непрямые Надропарин кальций (фраксиприн) ± ± ± - + +
антикоагулянты Дальтепарин натрий (фрагмин) + + + + +
Эноксапарин натрий (клексан) + + + _ + +
Варфарин Фенилин - + ± _ __ + +
Антиагреганты Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Дипиридамол (ку-рантил) - + + ± + + ± + + +
Компоненты крови СЗП Г епаринизированная СЗП Концентрат Тг Концентрат Ег - при всех стадиях ДВС и дефиците АТ II - при ДВС стадии гиперкоагуляции; - при Тг <30 х 109/л без кровопотери; и <50 х 109/л при кровопотере; - при НЬ <70 г/л; I;
Криопреципитат - при массивном коагулопатическом кровотечении, если фибриноген <1,0 г/л
Препараты крови Внутривенный имму- - при t ВА от 1,5 до 2,0 усл. ед. вводят 25 мл
ноглобулин через день (3 дозы) в период планирования
Концентрат антитромбина III (Ат III или атенатив) беременности, в 6-12 нед., в 24 нед. и перед родами; - при дефиците АТ III (<70%);
Комплексный - при массивном коагулопатическом кровоте-
концентрат витамин чении если фибриноген <1,0 г/л, МНО >2,0
К-зависимых фак-
торов свертывания
и антикоагулянтов (октаплекс), содер-
жит факторы II, VII, IX,
X, протеины С и Э и
гепарин
Витамины Фолиевая кислота + + + - + +
Рыбий жир + + + - + +
П р и м е ч а н и е: «+» - препарат может быть использован;
«±» - использование препарата нежелательно или ограничено; «-» - препарат не должен использоваться.
периоде наряду с компонентами крови препаратом выбора является комплексный концентрат витамин-К-зависимых факторов свертывания и антикоагулянтов (октаплекс), который содержит факторы II, VII, IX, X, протеины С и 5 и гепарин.
Возможность их использования во время беременности, при родоразреше-
нии и в послеродовом периоде представлена в табл. 3.
При использовании ацетилсалициловой кислоты у беременных с АФЛС необходимо учитывать, что она проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. У плода может вытеснять билирубин из связи с альбумином,
что может привести к развитию билируби-новой энцефалопатии. Данный препарат противопоказан в I и III триместрах беременности, так как обладает тератогенным действием: в I триместре приводит к развитию расщепления верхнего неба, в III триместре вызывает преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения. Во II триместре возможен прием по строгим медицинским показаниям. В послеродовом периоде применение ацетилсалициловой кислоты ограничено, так как она выделяется с грудным молоком, и повышает риск геморрагических проявлений у ребенка вследствие нарушения функции тромбоцитов [4, 8].
Применение глюкокортикоидов у акушерских пациенток с АФЛС способствует развитию у женщины синдрома Кушинга, артериальной гипертензии, сахарного диабета. Их применение в I триместре беременности может стать причиной формирования врожденных пороков развития у плода (врожденные пороки сердца, «заячья губа», «волчья пасть») [4, 8].
В настоящее время для коррекции нарушений гемостаза в акушерской практике широко применяются НМГ - даль-тепарин натрия, надропарин кальций и эноксапарин. В отличие от НФГ они легко дозируются, не требуют слишком частого контроля введения, имеют высокую эффективность и гораздо меньше побочных эффектов. Однако при назначении НМГ во время беременности необходимо учитывать молекулярную массу, механизм антитромботического действия и ответственно подходить к выбору эффективной суточной дозировки препаратов [4, 8, 16, 17]. Характеристика НМГ представлена в табл. 4.
Проведенные в РНПЦ «Мать и дитя» исследования показали, что у 9 из 26 новорожденных от женщин, которые во время беременности получали надропарин кальций (фраксипарин), были диагностированы внутрижелудочковые кровоизлияния в головном мозге и (или) снижение показателей свертываемости крови, что составило 34,6%. При использовании во время беременности дальтепарина натрия (фрагмина) и эноксапарина натрия (клексана) частота геморрагических проявлений у новорожденных составила 4,8 и 7,1% соответственно. Наибольшая
Таблица 4 1 Характеристика НМГ
Характеристика НМГ Фраксипарин Фрагмин Клексан
Действующее вещество Надропарин кальций Дальтепарин натрий Эноксапарин натрий
Средняя молекулярная масса 4300 дальтон 5000 дальтон 4500 дальтон
Механизм антитромботического действия Активное связывание АТ III ^ ускоренное ингибирование фактора Ха и тромбина
Отличие от НФГ Оказывает слабовыраженное влияние на адгезию Tr и первичный гемостаз Антиагрегационная активность сильнее антикоагулянтной
Способ введения Подкожно болюсно 1-2 раза в сутки
Стартовая доза 86 МЕ/кг (0,1 мл/10 кг) 120 МЕ/кг 100 МЕ/кг
частота геморрагических осложнений у плода при использовании надропари-на кальция (фраксипарина), вероятно, могла быть связана с его меньшей, по сравнению с другими НМГ молекулярной массой - 4300 дальтон, в результате чего он легче других НМГ проникает через плацентарный барьер [4, 8]. Поэтому его использование при беременности нежелательно. Эноксапарин натрия имеет выраженную антиагрегационную активность [4, 8], поэтому его целесообразно использовать у акушерских пациенток с АФЛС при повышенной агрегационной активности тромбоцитов.
Объем медикаментозной коррекции гемостаза в каждом клиническом случае планируют индивидуально, лечение зависит от варианта АФЛС, а также от сочетания АФЛС с другими видами тром-бофилий у женщины.
Варианты АФЛС в зависимости от наличия или отсутствия антифосфоли-пидных антител (АФЛА), волчаночного антикоагулянта (ВА) и клинических про-
явлений АФЛС у пациенток, обследованных в РНПЦ «Мать и дитя» в 2007-2010 гг., представлены в табл. 5.
Медикаментозная подготовка
к беременности
Медикаментозную подготовку к беременности у женщин с АФЛС проводят на протяжении 1-2 менструальных циклов, когда планируется зачатие. Цель медикаментозной подготовки - нормализация системы гемостаза до зачатия для того, чтобы предупредить образование микротромбов в эндометрии и тем самым обеспечить полноценную имплантацию и развитие ветвистого хориона будущей плаценты. Назначают медикаментозные препараты в зависимости от наличия или отсутствия АФЛА, ВА и клинических проявлений АФЛС.
Вариант 1: АФЛА-негативный вариант АФЛС, при котором в анамнезе зарегистрированы акушерские клинические проявления АФЛС, отсутствуют тромбо-тические осложнения и классические серологические маркеры - ВА и анти-
Таблица 5 I Варианты АФЛС у пациенток с акушерской патологией
Вариант АФЛС Количество пациенток по данным РНПЦ «Мать и дитя» (n =179) АФЛА ВА Клинические критерии АФЛС
Вариант 1 52 (29%) «-» «-» «+»
Вариант 2 30 (17%) t или tt
Вариант 3 77 (43%) t или tt «-» «+»
Вариант 4 16 (9%) «-» или t 1,5-2 усл. ед. «-» или «+»
Вариант 5 4 (2%) «-» или t или tt > 2 усл. ед. «-» или «+»
П р и м е ч а н и е: «-» - тест отрицателен; «+» - тест положителен; Т - умеренное повышение показателя (до 25% от нормы); ТТ - значительное повышение показателя (более чем на 25% от нормы).
кардиолипиновые антитела. В сыворотке крови у некоторых больных могут обнаруживаться только антитела к ßj-гликопро-теину I (ß2-rn I):
- один из препаратов НМГ подкожно 1 раз в сутки: дальтепарин натрия 120 МЕ/ кг или эноксапарин натрия 100 МЕ/кг;
- рыбий жир по 500-1000 мг (1-2 капсулы) 3 раза в сутки внутрь;
- фолиевая кислота 0,4 мг/сут;
- лабораторный контроль: D-димеры, тромбоциты крови, анализ мочи с целью выявления гематурии.
Цели лабораторного контроля: D-димеры - контроль эффективности антикоагулян-тной терапии; тромбоциты крови - контроль побочных эффектов (тромбоцитопении); анализ мочи на гематурию - контроль передозировки антикоагулянтной терапии.
Вариант 2: при отсутствии ВА и умеренном (менее 20 МЕ/мл), или высоком (более 20 МЕ/мл) уровне АФЛА, без тромбозов и клинических признаков АФЛС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе):
- при умеренном уровне АФЛА можно ограничиться назначением ацетилсалициловой кислоты 75 мг/сут, которую необходимо отменить при установлении факта беременности (обладает тератогенным действием, противопоказана в I и III триместрах беременности), в I триместре ацетилсалициловую кислоту заменяют на курантил в дозе 50-75 мг/сут;
- при высоком или умеренном уровне АФЛА - ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут + НМГ подкожно 1 раз в сутки: один из препаратов НМГ дальтепарин натрия 120 антиХа МЕ/кг или эноксапарин натрия 100 антиХа МЕ/кг;
- рыбий жир по 500-1000 мг (1-2 капсулы) 3 раза в сутки внутрь;
- фолиевая кислота 0,4 мг/сут;
- лабораторный контроль: D-димеры, АФЛА, тромбоциты крови, анализ мочи с целью выявления гематурии.
Вариант 3: при отсутствии ВА и высоком (более 20 МЕ/мл) или умеренном (менее 20 МЕ^ уровне АФЛА, при наличии клинических проявлений АФЛС (в том числе у беременных женщин, имеющих акушерскую патологию в анамнезе):
- один из препаратов НМГ подкожно 1 раз в сутки: дальтепарин натрия 120 антиХаМЕ/кг, или эноксапарин натрия 100 антиХа МЕ/кг;
Таблица 6 1 Алгоритм медикаментозной коррекции гемостаза при беременности и родоразрешении у акушерских пациенток с АФЛА-негативным вариантом АФЛС (вариант 1)
Время проведения Режим назначения медикаментозных препаратов Лабораторный контроль
I триместр - НМГ подкожно: дальтепарин натрия или эноксапарин в индивидуальной дозировке, обеспечи-вающей нормальный уровень D-димеров; - фолиевая кислота 0,4 мг/сут Тромбоциты, D-димеры, АТ III, общий анализ мочи
II и III триместры - НМГ подкожно: дальтепарин натрия или эноксапарин в индивидуальной дозировке, обеспечивающей нормальный уровень D-димеров; - при появлении признаков венозной недостаточности - один из препаратов флебодина-мического действия: детралекс, венорутон, эскузан и др.; - рыбий жир по 500-1000 мг (1-2 капс.) 3 раза в сутки; - при повышении агрегационной активности тромбоцитов - ацетилсалициловая кислота (аспирин) 75 мг; - при снижении АТ III (< 70%) - СЗП 10 мл/кг или концентрат АТ III 10-50 МЕ/кг внутривенно со скоростью до 300 МЕ/мин; - при повышении уровня D-димеров (>0,5 мкг/мл) - повышение дозы НМГ Тот же + АКЛА и ВА в 20 и 30 недель
Перед родоразрешением - Аспирин (если был назначен) отменяют за 3-5 сут; - вечернюю дозу НМГ заменяют СЗП 10 мл/кг + НФГ 1-2 ЕД на каждый мл СЗП Тот же + АКЛА и ВА
При родоразрешении - При нормальном уровне D-димеров (<0,5 мкг/мл) - СЗП 10 мл/кг; - при повышении уровня D-димеров (>0,5 мкг/мл): перед операцией - СЗП 5мл/кг + НФГ 1 ЕД на 1 мл СЗП или концентрат АТ III; во время операции - СЗП 5 мл/кг По показаниям
- ацетилсалициловая кислота 75 мг/ сут, которую отменяют при установлении факта беременности (обладает тератогенным действием, противопоказана в I и III триместрах беременности), в I триместре ацетилсалициловую кислоту заменяют на курантил в дозе 50-75 мг/сут;
- рыбий жир по 500-1000 мг (1-2 капсулы) 3 раза в сутки внутрь;
- фолиевая кислота 0,4 мг/сут;
- лабораторный контроль: D-димеры, АФЛА, тромбоциты крови, анализ мочи с целью выявления гематурии.
Вариант 4: при выявлении АФЛА и повышении в плазме ВА от 1,5 до 2,0 усл. ед. (вероятность развития тромбоза значительно возрастает).
До нормализации уровня ВА от зачатия следует воздержаться. Назначают один из препаратов НМГ подкожно 1 раз в сутки: дальтепарин натрия 120 антиХа МЕ/кг надропарин кальция в дозе 86 антиХа МЕ/кг или эноксапарин натрия 100 антиХа МЕ/кг. Может быть введен иммуноглобулин внутривенный 25 мл через день (3 дозы), в этом случае целесообразно планировать повторные введения малых доз внутривенного иммуноглобулина в I триместре беременности, в сроке 24 недели и перед родами.
После нормализации показателя, отражающего уровень ВА (не более 1,2 усл. ед.) зачатие можно планировать при про-
ведении медикаментозной подготовки по схеме:
- ацетилсалициловая кислота 75 мг /сут;
- один из препаратов НМГ 1 раз в сутки: дальтепарин натрия 120 антиХа МЕ/кг или эноксапарин натрия 100 антиХа МЕ/кг;
- рыбий жир по 500-1000 мг (1-2 капсулы) 3 раза в сутки внутрь;
- фолиевая кислота 0,4 мг/сут;
- от применения глюкокортикоидов следует воздержаться при планировании зачатия и до 7 недель беременности вследствие высокого риска осложнений у матери (синдром Кушинга, АГ диабет) и врожденных пороков развития у плода (ВПС, «заячья губа», «волчья пасть»);
- лабораторный контроль: развернутая коагулограмма (включая D-димеры), ВА, тромбоциты крови, анализ мочи с целью выявления гематурии.
Вариант 5: при значительном повышении в плазме ВА более 2,0 усл. ед. (вероятность развития тромбоза очень велика) от зачатия в ближайшие 6-12 мес. следует воздержаться. Показано углубленное обследование и лечение АФЛС. Планирование беременности возможно только при стойкой нормализации уровня ВА (<1,2 усл. ед.) в течение не менее 6-12 мес. Вторым обязательным условием планирования беременности является нормализация показателей свертывания крови (см. табл. 1).
Тактика ведения беременности и ро-доразрешения у женщин с АФЛС
В течение всей беременности женщины с АФЛС должны получать комплексную терапию, которая включает немедикаментозную профилактику тромбоза, медикаментозную коррекцию нарушений гемостаза, а также при необходимости
- терапию, направленную на снижение активности аутоиммунных процессов.
Основные принципы немедикаментозной профилактики тромбоза:
а) обеспечение адекватной физической активности:
- физические упражнения способствуют венозному оттоку из конечностей;
- сокращение мышц стимулирует выработку важного антитромботического фактора - тканевого плазминогена;
б) адекватная, постоянная эластическая компрессия вен нижних конечностей у беременных с варикозной болезнью, которая обеспечивается постоянным ношением медицинского эластичного трикотажа 1-11 ст. компрессии;
в) диетическое питание: продукты, оказывающие слабительный эффект
- растительное масло, свекла, чернослив, инжир, бананы и др., так как колебания внутрибрюшного давления при дефекации отрицательно действуют на стенки вен.
Алгоритм медикаментозной коррекции гемостаза и профилакти-
Таблица 71 Алгоритм медикаментозной коррекции гемостаза при беременности и родоразрешении у акушерских пациенток с АФЛА-позитивными вариантами АФЛС (варианты 2 и 3)
Время проведения Режим назначения медикаментозных препаратов Лабораторный контроль
I триместр - НМГ подкожно: дальтепарин натрия или эноксапарин в индивидуальной дозировке, обеспечивающей нормальный уровень D-димеров; - фолиевая кислота 0,004 г/сут Тромбоцитыг, D-диме-ры, АФЛА, АТ III, общий анализ мочи
II и III триместры - НМГ подкожно: дальтепарин натрия или эноксапарин в индивидуальной дозировке, обеспечивающей нормальный уровень D-димеров; - ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут; - при появлении признаков венозной недостаточности - один из препаратов флебодинами-ческого действия: детралекс, венорутон, эскузан и др.; - рыбий жир по 500-1000 мг (1-2 капс.) 3 раза в сутки; - при снижении антитромбина III (<70%) - СЗП 10 мл/кг или концентрат АТ III (атенатив) 10-50 МЕ/кг внутривенно со скоростью до 300 МЕ/мин; - при повышении уровня D-димеров (>0,5 мкг/мл) - увеличение дозы НМГ Тот же + ВА в 20 и 30 недель
Перед родоразрешением - Аспирин отменяют за 3-5 сут; - вечернюю дозу НМГ заменяют СЗП 10 мл/кг + НФГ 1-2 ЕД на каждый мл СЗП; - при значительном повышении АФЛА - преднизолон 1-1,5 мг/кг Тот же + ВА в 20 и 30 недель
При родоразрешении - При нормальном уровне D-димеров (<0,5 мкг/мл) - СЗП 10 мл/кг; - при повышении D-димеров (>0,5 мкг/мл): до операции - СЗП 5 мл/кг + НФГ 1 ЕД на 1 мл СЗП или концентрат АТ III (атенатив); во время операции - СЗП 5 мл/кг; - при значительном повышении АФЛА - преднизолон 1,5-2 мг/кг По показаниям
ки тромботических осложнений при беременности и родоразрешении у акушерских пациенток с различными вариантами АФЛС, разработанный и апробированный в РНПЦ «Мать и дитя», представлен в табл. 5-7.
Вариант 1: АФЛА-негативный вариант АФЛС, при котором в анамнезе зарегистрированы акушерские клинические критерии АФЛС, отсутствуют тромбо-тические осложнения и классические серологические маркеры - ВА и АКА. В сыворотке крови у некоторых больных могут обнаруживаться только антитела к ß2-гликопротеину I (ß2-m I) (табл. 6).
Варианты 2 и 3: при отсутствии ВА и высоком или умеренном уровне АФЛА в сыворотке, с наличием или отсутствием клинических признаков АФЛС в анамнезе (в том числе у беременных женщин при наличии и отсутствии акушерской патологии в анамнезе) (табл. 7).
Назначение беременным женщинам при вариантах 2 и 3 АФЛС ацетилсалициловой кислоты во II и в III триместрах беременности, а также глюкокортикоидов при подготовке к родоразрешению и во время родоразрешения патогенетически обосновано наличием умеренного и значительного повышения АФЛА. При этом необходимо учитывать побочные эффекты перечисленных препаратов.
Вариант 4: При умеренном повышении в плазме ВА до 1,5-2,0 усл. ед. (вероятность развития тромбоза значительно возрастает). Алгоритм медикаментозной коррекции гемостаза при беременности и родоразрешении у акушерских пациенток при данном варианте АФЛС представлен в табл. 8.
Вариант 5: при значительном повышении в плазме ВА более 2,0 усл. ед. вероятность развития тромбоза очень велика, поэтому беременность следует прервать. Показано углубленное обследование и лечение АФЛС. Планирование беременности возможно только при стойкой нормализации уровня ВА (<1,2 усл. ед.) в течение не менее 6-12 мес. Вторым обязательным условием планирования беременности является нормализация показателей свертывания крови (см. табл. 1).
Прием антикоагулянтов с непрямым механизмом действия Учитывая высокий риск тромботиче-ских и тромбоэмболических осложнений у беременных с АФЛС при активации аутоиммунного процесса, при наличии внутрисердечных искусственных протезов, а также при сочетании АФЛС с наследственными тромбофилиями, допустим переход на прием антикоагулянтов с непрямым механизмом действия во II и III
триместрах (с 13 до 34 недели) беременности. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты абсолютно противопоказаны, так как способны вызывать точечные хондродисплазии, гипоплазию хрящей носа и нарушение структуры костей у плода. В поздние сроки беременности (после 34 нед.) их прием сопровождается высоким риском внутричерепного кровоизлияния у плода.
В настоящее время из антикоагулянтов с непрямым механизмом действия используют препараты кумаринового (варфарин) и индандионового ряда (фе-нилин). При беременности препаратом выбора является варфарин, так как действующее вещество фенилина (фенин-дион) имеет значительно меньшую молекулярную массу, чем варфарин. Фенилин легче проникает через плацентарный барьер и в большей степени способен вызывать врожденную патологию и геморрагические осложнения у плода, поэтому его не рекомендуется использовать у беременных. Он может быть использован только в послеродовом периоде.
По нашим данным, переход на непрямые антикоагулянты у беременных женщин является более продолжительным (от 10 до 14 дней), чем у небеременных (5-7 дней). При переходе на прием антикоагулянтов с непрямым механизмом действия
Таблица si Алгоритм медикаментозной коррекции гемостаза при беременности и родоразрешении у акушерских пациенток с ВА-позитивным вариантом АФЛС (вариант 4)
Время проведения Режим назначения медикаментозных препаратов Лабораторный контроль
I триместр - Базовый прием медикаментов проводится как при вариантах 2 и 3 АФЛС: НМГ (дальтепарин или эноксапарин), фолиевая кислота; - Ig внутривенный 25 мл через день (3 дозы) в 7-12 недель; - при повышении уровня ВА более 1,5 усл. ед. беременность лучше прервать Тромбоциты, D-димеры, АФЛА, АТ III, общий анализ мочи
II и III триместры - НМГ подкожно: дальтепарин натрия или эноксапарин в индивидуальной дозировке, обеспечивающей нормальный уровень D-димеров; - ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут; - при появлении признаков венозной недостаточности - один из препаратов флебодинами-ческого действия: детралекс, венорутон, эскузан и др.; - рыбий жир по 500-1000 мг (1-2 капс.) 3 раза в сутки; - при снижении антитромбина III (<80%) - СЗП 10 мл/кг или концентрат АТ III 10-50 МЕ/кг внутривенно со скоростью до 300 МЕ/мин; - при повышении уровня D-димеров (>0,5 мкг/мл) - увеличение дозы НМГ; - Ig внутривенный 25 мл через день (3 дозы) в 24 недели; - при повышении уровня ВА от 1,2 до 2 усл.ед. - преднизолон 30-60 мг/сут, с 13 до 34 нед. можно перейти на прием непрямых антикоагулянтов (варфарин под контролем МНО в пределах 2,0-3,0 Тот же + ВА в 20 и в 30 недель
Перед родоразрешением Варфарин (если был назначен) отменяют за 2-3 недели до родов, переходят на подкожное введение НМГ (дальтепарин или эноксапарин); - аспирин отменяют за 3-5 сут до родоразрешения; - вечерняя доза дальтепарина не должна превышать 5000 МЕ антиХа; - за 12 ч до родов - гепаринизированная СЗП (СЗП 10 мл/кг + НФГ 2 ЕД/мл плазмы); - преднизолон 1,5-2 мг/кг; - при снижении АТ III (< 80%) - концентрат АТ III 10-30 МЕ/кг внутривенно со скоростью до 300 МЕ/мин Тот же + ВА
При родоразрешении - До операции - СЗП 500 мл + НФГ 1000 ЕД; - во время операции - СЗП 10 мл/кг; - преднизолон 1,5-2 мг/кг По показаниям
за 10-14 дней до предполагаемой отмены гепарина (НМГ или НФГ) назначают варфарин, так как все антикоагулянты с непрямым механизмом действия вначале снижают уровень протеинов 5 и С, что может вызвать тромбозы. Стартовая доза варфарина должна составлять 5 мг/сут, поддерживающая - 5-7,5 мг/сут. Принимать варфарин следует согласно инструкции, через 2 ч после последнего приема пищи и не менее чем за 2-2,5 ч до очередного приема пищи. Оптимальным является прием в 2200 перед сном. Контроль адекватности дозы: МНО на уровне 2,0-3,0. После достижения контрольных значений МНО гепарин отменяют.
Необходимо соблюдать особенности диеты во время беременности при лечении антикоагулянтами непрямого действия. Из рациона следует исключить продукты, богатые витамином К - капусту, шпинат, бобовые, щавель, печень, кофе, зеленый чай и др.
В случае угрозы кровотечения и (или) необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства пациентке, получающей антикоагулянты непрямого действия, необходимо:
- прервать лечение варфарином;
- инфузионно: концентрат факторов протромбинового комплекса (содержащий фактор II, фактор VII, фактор X, фактор IX, протеин С и протеин 5) в дозе 30-50 МЕ/кг) или СЗП 20-30 мл/кг (если позволяет состояние центральной гемодинамики) с целью нормализации показателей протромбинового комплекса;
- после восстановления коагуляци-онного потенциала и снижения риска развития межмышечных гематом ввести викасол 1% 1 мл внутримышечно;
- в случае необходимости выполнения экстренной хирургической операции профилактику тромбозов осуществляют НМГ назначаемыми с момента восстановления МНО.
Возможность использования плазмафереза при лечении АФЛС у беременных
В последние годы в ряде стран СНГ в том числе и в Беларуси, продолжает дискутироваться возможность использования плазмафереза при лечении АФЛС у беременных с целью выведения из организма аутоиммунных антител. Возможный эффект плазмафереза является паллиативным и не избавляет пациентку от аутоиммунного процесса, кроме того, повреждение мембран клеток крови во время процедуры плазмафереза способствует усугублению имеющегося аутоиммунного процесса. Более того, основным противопоказанием к плазмаферезу является наличие нарушений гемостаза, которые имеются у всех акушерских пациенток с АФЛС. И наконец, при плазмаферезе удаляются белки свертывающей и анти-коагулянтной систем крови (протеины С и S, антитромбин III и др.), что усугубля-
ет имеющиеся нарушения гемостаза и способствует развитию геморрагических осложнений во время беременности и при родоразрешении. Поэтому плазма-ферез акушерским пациенткам с АФЛС не показан. Возможными показаниями к применению плазмафереза могут являться только тяжелые угрожающие жизни проявления системной красной волчанки, резистентные к другим терапевтическим методам: тяжелое поражение почек, катастрофический АФЛС при системной красной волчанке и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Родоразрешение пациенток с АФЛС
Наиболее важным этапом благополучного завершения беременности является рациональная акушерская тактика родоразрешения, которая у беременных женщин при АФЛС предопределяется длительным приемом антикоагулянтов. Если вынашивание беременности сопровождалось длительной антикоагулянтной терапией в больших дозах, то методом выбора при родоразрешении является кесарево сечение, так как вероятность геморрагических осложнений у плода (внутрижелудочковых мозговых кровоизлияний и гематом других локализаций) при родоразрешении через естественные родовые пути значительно возрастает.
По нашему мнению, «большой» дозой антикоагулянта (НМГ или НФГ) может считаться та индивидуальная доза, которая в течение длительного времени (более 3 недель) позволяет поддерживать относительную лечебную гипокоа-гуляцию, согласно лабораторным данным гемостазиограммы. Не следует считать «большой» индивидуальную дозу антикоагулянта (НМГ или НФГ) у беременных с АФЛС, которая поддерживает нормоко-агуляцию, по лабораторным данным ге-мостазиограммы, при условии нормальных значений АТ III и других природных антикоагулянтов в крови.
Суточная доза дальтепарина (фрагми-на) для коррекции нарушений гемостаза у пациенток с доказанным АФЛС в динамике беременности составила, по данным РНПЦ «Мать и дитя» за 2004-2010 гг.:
- в I триместре - от 2500 до 7500 антиХа МЕ;
- во II триместре - от 5000 до 10 000 антиХа МЕ;
- в III триместре - от 5000 до 17 500 антиХа МЕ.
Пиперкоагуляция на фоне гепариноте-рапии у акушерских пациенток с АФЛС
Наличие гиперкоагуляции при гепа-ринотерапии может иметь две основные противоположные причины, которые одинаково опасны при родоразрешении пациенток с АФЛС.
Причина первая: недостаточная доза гепарина (НМГ или НФГ), что влечет развитие синдрома ДВС стадии гиперкоагуляции, которая при родоразрешении может быстро смениться стадией гипоко-агуляции вследствие массивного потребления факторов свертывания и привести к профузному маточному и интраопера-ционному кровотечению.
Быстро купировать стадию гиперкоагуляции ДВС на кануне родоразрешения можно путем трансфузии гепаринизиро-ванной СЗП 10-20 мл/кг плюс НФГ 1-2 ЕД на 1 мл СЗП. Для подавления аутоиммунного процесса - преднизолон 1,5-2 мг/кг внутривенно.
Причина вторая: низкий уровень (менее 80%) АТ III, который потребляется при гепаринотерапии. В данном случае при наличии у женщины гиперкоагуляции концентрация гепарина в крови будет высокой, а эффект - низким. Это значительно увеличивает риск геморрагических осложнений у плода с одной стороны, и тромботических осложнений у женщины при родоразрешении с другой стороны (так как гепарин не будет эффективен при низком АТ III). Концентрацию АТ III необходимо восполнить до 100% путем трансфузии СЗП или введением препарата крови - АТ III. По нашим данным, повышенная концентрация в крови АТ III (более 100%), также имеет хороший лечебный эффект у пациенток с АФЛС: создается «запас прочности», что позволяет безопасно снижать дозу антикоагулянта перед родоразрешением и безопасно выдерживать 6-12-часовой перерыв ге-паринотерапии после родоразрешения.
Родоразрешение через естественные родовые пути возможно при удовлетворительном состоянии женщины, нормальных показателях гемостазиограммы, давности последнего применения НМГ или НФГ более 12 ч, удовлетворительном состоянии плода и отсутствии угрозы развития у него тяжелых геморрагических осложнений. Условиями ведения родов через естественные родовые пути являются следующие:
- тщательное планирование родоразрешения;
- интегрированное ведение родов смежными специалистами (акушером-гинекологом, анестезиологом-реаниматологом, гематологам, неонатологом и др.);
- адекватная аналгезия родов;
- проведение физиологической ге-модилюции, применение трансфузии гепаринизированной СЗП перед родо-разрешением 10 мл/кг плюс НФГ 1 ЕД на 1 мл СЗП;
- использование эластической компрессии нижних конечностей при наличии венозной недостаточности.
Из 179 женщин с АФС, обследованных в РНПЦ «Мать и дитя», 4 (2,2%) пациенткам было рекомендовано воздержаться от беременности. Из них у 3 имелось повышение в плазме ВА более 2,0 усл.ед. (5 вариант АФЛС), у 1 - повышение ВА в пределах 1,5-2,0 усл. ед. (4 вариант АФЛС) и отсутствие эффекта от медикаментозной коррекции гемостаза. Остальные 175 (97,8%) пациенток выносили беременность до срока 31-39 недель при динамическом контроле и лечении в РНПЦ «Мать и дитя», и были родо-разрешены в плановом порядке. Все они родили живых и жизнеспособных детей.
Роды через естественные родовые пути составили 75% (131 случай), путем операции кесарева сечения - 25% (44 случая). Геморрагических осложнений и репродуктивных потерь при родоразре-шении удалось избежать в 100% случаев.
Разработанный комплексный метод «управления гемостазом» в динамике беременности и при родоразрешении у акушерских пациенток с АФЛС, включающий динамический контроль и медикаментозную коррекцию состояния гемостаза и активности аутоиммунного процесса, позволяет предотвращать репродуктивные потери, предупреждать развитие акушерских и перинатальных осложнений и способствует вынашиванию беременности до срока рождения жизнеспособного плода.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Тромбофилии и пути совершенствования ан-титромботической профилактики и терапии при беременности / З.С. Баркаган [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2004. - № 5. - С. 62-68.
2. ВильчукК.У. Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя» и его роль в совершенствовании медицинской помощи женскому и детскому населению Республики Беларусь / К.У. Вильчук,
О.Н. Харкевич // Мед. новости. - 2007. - № 2. -С. 5-9.
3. Дмитриев В.В. Практическая коагулология / В.В. Дмитриев. - Минск, 2004. - 544 с.
4. Клиническая фармакология и фармакотерапия: http://www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/ content.htm
5. Макацария, А.Д. Роль материнской и фетальной тромбофилии в формировании акушерской патологии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Бай-мурадова // Новые мед. технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии: материалы семинара. - М., 2005. - С. 52-56.
6. Можейко Л.Ф. Современные аспекты тромбоэм-болических осложнений в акушерско-гинекологи-ческой практике: пособие для врачей / Л.Ф. Можейко, Е.Н. Кириллова. - Минск, 2006. - 28 с.
7. Пересада О.А. Репродуктивное здоровье женщин: Рук-во для врачей. - М., 2009. - 680 с.
8. Справочник лекарств РЛС ': http://www.rlsnet.ru/ page_root.html
9. Тромбофилические состояния в акушерстве и гинекологии / под ред. К.У. Вильчука, О.Н. Харкевич. - Минск, 2005. - 98 с.
10. Тромбоэмболические осложнения в акушер-ско-гинекологической практике (формирование групп риска, диагностика, лечение, профилактика): метод. рекоменд. / О.А. Пересада [и др.]. - Минск, 2007. - 50 с.
11. Тябут, Т.Д. Антифосфолипидный синдром: диагностика / Т.Д. Тябут, С.П. Марцев // Тромбофилические состояния в акушерстве и гинекологии: Сб. лекций под ред. К.У. Вильчука, О.Н. Харкевич. -Минск, 2010. - С. 17-37.
12. Беременность и роды при высоком риске тром-боэмболических и геморрагических осложнений: акушерский семинар / О.Н. Харкевич [и др.]. -Минск, 2008. - 231 с.
13. Гемостазиологический контроль у беременных женщин : инструкция по применению МЗ РБ / О.Н. Харкевич [и др.]. - Минск, 2008. - 12 с.
14. Харкевич О.Н. Диагностика и терапия нарушений гемостаза у женщин с осложненным течением беременности и репродуктивными потерями: инструкция по применению МЗ РБ / О.Н. Харкевич, И.В. Курлович, Т.В.Бекасова. -Минск, 2008. - 17 с.
15. Опыт подготовки к беременности пациенток с
антифосфолипидным синдромом в РНПЦ «Мать и дитя» / О.Н. Харкевич [и др.]. // Мед. панорама. -2010. - № 4. - С. 84-87.
16. Barbour, L.A. A prospective trial that demonstrates that dalteparin requirements increase in pregnancy to maintain therapeutic levels of anticoagulation / L.A. Barbour, J.L. Oja, L.K. Schultz // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191. - P. 0241029.
17. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder / J.C. Cris [et al.] // Blood. -2004. - Vol. 103. - P. 3695-3699.
18. Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin / Noble L.S. [et al.]. // Fertil Steril. - 2005. - Vol. 83. -P. 684-690.
19. Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). / S.M. Bates [et al.] // Chest. -2008. - Vol. 133. - P. 844-886.
Поступила 06.11.2010 г.
Г Ш ЩШШШО ЗНАТЬ
i\jj ИБУПРОФЕН ПРИ ВВЕДЕНИИ НЕДОНОШЕННЫМ
■ НОВОРОЖДЕННЫМ ПРИВОДИТ
К НЕОНАТАЛЬНОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ
Известно, что использование ибупрофена ассоциируется с более высоким уровнем общего билирубина в сыворотке крови и продолжительной гипербилирубинемией. Обсуждается вероятность того, что это связано с конкуренцией между ибупрофе-ном и билирубином в процессе печеночной глюкуронизации. Ибупрофен является ингибитором циклооксигеназы и используется для закрытия открытого артериального протока (ОАП) у недоношенных новорожденных как альтернатива индометаци-ну. Однако ибупрофен конкурирует и с билирубином при связывании с альбумином. Поэтому недоношенные новорожденные имеют высокий риск развития билирубиновой энцефалопатии, потому что потребность в закрытии ОАП и появление гиперби-лирубинемии часто совпадают по времени и развиваются в раннем неонатальном периоде. Клинических исследований о влиянии курса ибупрофена на гипербилирубинемию и уровни общего билирубина в сыворотке крови практически нет. Поэтому с этой целью проведено ретроспективное клиническое исследование в одном из клинических госпиталей Италии. Настоящее исследование показало, что введение ибупрофена с целью закрытия ОАП у недоношенных новорожденных приводит к гипербилирубинемии и часто - к токсическим ее последствиям. Соответственно, у недоношенных новорожденных и новорожденных с низким весом при рождении особенно нужна и важна обязательная оценка токсического влияния ибупрофена. Основное внимание при этом должно быть сосредоточено на уровне непрямого билирубина, который в большей степени ассоциируется с ядерной желтухой, чем общий.
E Zecca et all. //Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. - P. 480-484.
м ОПРЕДЕЛЕНИЕ IGG 1 ДЛЯ ПРОГНОЗА ГЕМОЛИЗА/
■ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ У МЛАДЕНЦЕВ
У новорожденных с группой крови A или B, родившихся от матерей с группой крови 0 (гетероспецифичных по группе крови AB0), имеется риск развития гипербилирубинемии (ГБЕ). Известно, что иммуноглобулины подклассов G1 и G3 (IgG1 и IgG3) могут быть связаны с гемолизом в большей степени, чем IgG2 или IgG4. Специалисты из детского медицинского центра
г. Иерусалима (Израиль) попытались выяснить взаимосвязь определения IgG1 или IgG3 у младенцев, гетероспецифичных по группе крови AB0, с риском гемолиза и ГБЕ. Авторы считают, что присутствие IgG1, идентифицированного методом тестирования в геле, не имеет решающего прогностического значения для гемолиза или ГБЕ у младенцев, гетероспецифичных по группе крови AB0. Тем не менее, поскольку ограничениями данного исследования был небольшой объем и единственный центр изучения, а также то, что применявшаяся методика тестирования в геле для определения подклассов IgG не обеспечивает фактического измерения подклассов IgG2/gG4, рекомендуется продолжить исследования для выявления других потенциальных прогностических маркеров ГБЕ или гемолиза у данного контингента пациентов.
M. Kaplan et al. // Pediatrics. - 2009.-Vol.123, N 1.-P. e132-e137.
мн ФОТОТЕРАПИЯ ПРИ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ ■ НОВОРОЖДЕННЫХ
Согласно Руководящим принципам (РП) Американской академии педиатрии по лечению гипербилирубинемии (ГБЕ) у новорожденных для начала фототерапии и заменного переливания крови необходимо определение уровня билирубина. Однако Принципы базируются на «сомнительных» оценках и данных устаревших исследований (до 2004 г.) С целью оценки эффективности фототерапии при неонатальной ГБЕ проведено исследование 28 898 младенцев с весом при рождении > 2000 г и гестационным возрастом > 35 недель, которые родились в 12 больницах Северной Калифорнии (США). Из этого контингента выделено 22 547 пациентов, у которых уровень общего сывороточного билирубина соответствовал пороговому значению для проведения фототерапии (согласно РП, это ± 3 mg/dL). По мнению авторов, назначение фототерапии младенцам с ГБЕ обосновано только при опасных уровнях билирубина. При этом следует всегда стремиться к уходу от необоснованного лечения. Необходимы дополнительные исследования с целью определения затрат и возможных неблагоприятных эффектов от фототерапии у младенцев с ГБЕ.
Th.B. Newman et al. // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123,
N 5. - P. 1352-1359.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ БЕЛАРУСИ
Мильгамма - гамма преимуществ в одной ампуле
ильгамма® - комбинированный препарат, который выпускается в виде ампулированного раствора I для инъекций и в форме драже. В ампуле содержится 2 мл раствора для инъекций следующего состава: 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пири-доксина гидрохлорида, 1000 мкг цианокобаламина гидрохлорида и 20 мг местного анестетика лидока-ина гидрохлорида, который обеспечивает безболезненность инъекции и усиление действия за счет проводникового эффекта. Одно драже содержит 100 мг бенфотиамина (бензоилфосфотиамина - жирорастворимого предшественника витамина В1) и 100 мг пиридоксина гидрохлорида.
Совместимость витаминов В1, В6 и В12 в растворе достигается за счет наличия стабилизатора - гексаци-аноферрата калия, который в растворе дисссоциирует на ион К+ и комплексный ион ^е (С^6]4_. Последний предотвращает распад тиамина и разрушение продуктами его распада других витаминов, входящих в состав инъекционной формы препарата Миль-гамма®. Следует отметить, что гексацианоферрат калия, в отличие от цианида калия, который содержится в большинстве инъекционных форм витаминов группы В, значительно меньше выделяет комплексные ионы цианидов в раствор.
Мильгамма® применяется в качестве патогенетического и симптоматического средства в составе комплексной терапии заболеваний и синдромов нервной системы различного происхождения: полиневропатии (диабетическая, алкогольная), невропатические проявления остеохондроза позвоночника (радикулопатия, люмбоишиалгия), мы-шечно-тонические синдромы, невралгия, невриты (в т.ч. ретробульбарный неврит), парез лицевого нерва, ганглио-ниты (включая опоясывающий лишай), плексопатия, ночные мышечные судороги.
При острых болях (как мышечно-скелетных, так и нев-
® Препарат Мильгамма® в инъекциях должен рассматриваться не как компонент для лечения витаминодефицитных состояний или как общеукрепляющая терапия, а как активно действующее средство с особыми, пока недостаточно изученными, но очевидными противоболевыми свойствами.
РУ МЗ РБ №8094/07 до 27.02.2012 г.
ропатических) Мильгамму® назначают по 2 мл внутримышечно один раз в день. Курс лечения длится до 10 дней. В дальнейшем при необходимости переходят на более редкие инъекции препарата (2-3 раза в неделю в течение 2-3 недель) либо на прием препарата внутрь. Внутрь принимают обычно по 1 драже 3 раза не менее 4 недель. При диабетической полиневропатии рекомендуются повторные курсы Мильгаммы® продолжительностью 4-6 недель с интервалами в 3 мес.
Препарат Мильгамма® в инъекциях должен рассматриваться не как компонент для лечения витаминодефи-цитных состояний или как общеукрепляющая терапия, а как активно действующее средство с особыми, пока недостаточно изученными, но очевидными противоболевыми свойствами.
В частности, решающим обстоятельством фармакологических эффектов тиамина является достижение его высоких внутриклеточных концентраций. Это касается участия тиамина в проведении нервного импульса и «болевой» активности нерва, модуляции нервно-мышечной передачи в н-холинорецепторах, регенерации нервной ткани, регуляции переноса натрия через нейрональную мембрану, защите мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, блокаде гликирования белков.
Основной коферментной формой витамина В6 является фосфопиридоксаль. Он участвует в очень многих процессах азотистого обмена: трансаминировании, дезаминировании и декарбоксилировании аминокислот, нормализуя белковый обмен и препятствуя накоплению избыточных количеств нейротропного яда - аммиака. При усилении процессов катаболизма белка в условиях энергетического дефицита, что может иметь место при нарушении аэробного окисления глюкозы у больных сахарным
Лекарственные препараты на фармацевтическом рынке Беларуси
диабетом, продукция аммиака усиливается. Этому процессу противодействуют пиридоксаль-зависимые ферменты, участвующие в дез- и переаминировании аминокислот и содержащие в качестве коферментной группы фосфопи-ридоксаль - активную форму витамина В6. Кроме того, витамин В6 ингибирует процессы неферментативного гли-кирования и полиоловый путь окисления глюкозы, которые усиливаются при развитии полиневропатии.
Роль витамина В12 в процессах метаболизма определяется его участием в белковом, жировом и углеводном обменах. Витамин В12 необходим для формирования ми-елиновых оболочек. Демиелинизация приводит к блокаде проведения импульсов, которая в зависимости от пораженного типа волокон может приводить к двигательным или сенсорным нарушениям. Способность цианокобаламина восстанавливать структуру миелиновой оболочки и уменьшать неврогенные боли, а также безболезненность инъекций, обеспечиваемая наличием лидокаина, делает препарат Мильгамма® привлекательным как для врачей, так и для пациентов в лечении острых вертеброгенных болей в спине.
Клинические исследования, проведенные под руководством проф. А.Б. Данилова (Москва, 2000, 2007 гг.), проф. О.С. Левина (Москва, 2009 г.), д.м.н. В.В. Пономарева (Минск, 2008 г.) подтвердили эффективность и безопасность инъекций препарата Мильгамма® в лечении острых вертеброгенных болей. Показано, что монотерапия Мильгаммой® острых болей в спине сопровождается клинически значимым снижением интенсивности болевого синдрома уже со второго дня лечения при практическом отсутствии нежелательных побочных явлений. Как показали исследования, еже-
дневные внутримышечные инъекции 2 мл Мильгаммы® при острых болях в спине по влиянию на болевой синдром сравнимы с ежедневными инъекциями 75 мг дикло-фенака - «классического» обезболивающего средства из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, при этом выраженный положительный эффект на фоне применения Мильгаммы® достигался чаще. Кроме того, по сравнению с диклофенаком монотерапия Мильгаммой® отличалась лучшей переносимостью и большей безопасностью. Комбинация Мильгаммы® и нестероидных противовоспалительных препаратов (в частности, диклофенака) дает еще более выраженный обезболивающий эффект, чем монотерапия (Мильгам-мой® или диклофенаком). Этот эффект проявляется уже в первый день терапии.
По данным различных авторов, при болевом варианте диабетической полиневропатии уже через 3 недели лечения Мильгаммой® интенсивность спонтанных болей в ногах уменьшается на 30-50%, причем большинство пациентов, принимавших до лечения анальгетические средства, к этому моменту отказывается от них.
Таким образом, Мильгамма® - эффективный и безопасный препарат для патогенетического и симптоматического лечения полиневропатии и невропатических синдромов различного генеза, сопровождающихся болью.
Материал предоставлен Представительством коммандитного товарищества "Worvag Pharma GmbHs Co" (ФРГ) в Республике Беларусь
Внимание! На журнал «Медицинские новости» можно подписаться с любого ближайшего подписного месяца как в Республике Беларусь, так и в России, Украине, Литве, Молдове.
Подписные индексы: в Беларуси - 74954 (инд.), 749542 (вед.); за рубежом - 74954.
Основные темы номеров II квартала: № 5 (май) - «Аллергология и иммунология. Офтальмология.
№ 4 (апрель) - «Терапия. Актуальные проблемы медицины. Рентгенология и радиология».
Новые инструментальные и лекарственные технологии». № 6 (июнь) - «Кардиология и ревматология».
Выписывайте и читайте журнал«Медицинские новости» - сверяйте практику с наукой!
