CC BY
95
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 577.21:616; 577.2:591.2
ВАЗОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ КЛАССИЧЕСКОГО ИШЕМИЧЕСКОГО
ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ
Л.Н. Маслов, А.В. Крылатов, А.С. Горбунов, С.Ю. Цибульников, А.С. Семенцов
ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН, Томск E-mail: Maslov@cardio.tsu.ru
VASOPROTECTIVE EFFECT OF CLASSIC ISCHEMIC PRECONDITIONING L.N. Maslov, A.V. Krylatov, A.S. Gorbunov, S.Yu. Tsybulnikov, A.S. Sementsov
Federal State Budgetary Institution "Research Institute for Cardiology" of Siberian Branch under the Russian Academy
of Medical Sciences, Tomsk
Установлено, что ишемическое прекондиционирование предупреждает возникновение реперфузионной эндотелиальной дисфункции. Однако вопрос о влиянии прекондиционирования на проявления феномена no-reflow остается пока открытым. Рецепторные механизмы кардиопротекторного и вазопротекторного эффектов прекондиционирования различаются. Способность прекондиционирования предупреждать реперфузионную эндотелиальную дисфункцию связана с активацией брадикининовых В2-рецепторов и не зависит от стимуляции аде-нозиновых рецепторов. Вазопротекторный эффект прекондиционирования опосредован через механизмы, относящиеся к активации протеинкиназы С, NO-синтазы, циклооксигеназы, открытию митохондриальных КАТф-каналов и усилению антиоксидантной защиты сердца.
Ключевые слова: сердце, реперфузионная эндотелиальная дисфункция, феномен no-reflow, прекондициониро-вание.
It was established that ischemic preconditioning prevents the appearance of reperfusion endothelial dysfunction. However, the issue of preconditioning impact on no-reflow phenomenon remains unresolved. The receptor mechanisms involved in the cardioprotective and vasoprotective effects of preconditioning are different. The ability of preconditioning in preventing reperfusion endothelial dysfunction is dependent upon bradykinin B2-receptors activation and is not dependent upon adenosine receptor stimulation. The vasoprotective effect of preconditioning is mediated via mechanisms relying in part on activation of protein kinase C, NO-synthase, cyclooxygenase, mitoKATp-channel opening and an enhancement of antioxidative protection of the heart.
Key words: heart, reperfusion endothelial dysfunction, no-reflow phenomenon, preconditioning.
Введение
Общеизвестно, что основными проявлениями ишемического и реперфузионного повреждения сердца являются некроз, апоптоз, сократительная дисфункция, аритмии, эндотелиальная дисфункция и феномен невосстановленного кровотока (no-reflow phenomenon) [1, 2, 5, 14, 39, 42]. В данном обзоре мы уделим основное внимание патогенезу феномена no-reflow и постишемичес-кой эндотелиальной дисфункции, а также действию прекондиционирования миокарда на коллатеральный кровоток в ходе ишемии и вызванную ишемией-реперфузией дисфункцию микроциркуляторного русла, т.е. его роли в процессах срочной адаптации органа к действию ишемии-реперфузии.
Феномен невосстановленного кровотока (no-reflow phenomenon). Термин “no-reflow” в научный обиход впер-
вые ввели W.K. Summers и R.L. Jamison [46], которые обнаружили, что после длительной ишемии почек кровоток во время реперфузии восстанавливается не в полном объеме. В 1974 г. группа американских физиологов во главе с профессором R.A. Kloner установила [28], что глубокие нарушения микроциркуляции отмечаются также и после ишемии и реперфузии сердца. В ходе эксперимента у собак вызывали коронароокклюзию продолжительностью 40 или 90 мин, затем удаляли лигатуру с коронарной артерии. Внутривенно вводили газовую сажу и тиофлавин S (флуоресцентный краситель, осуществляющий прижизненную окраску эндотелия). Инъекцию осуществляли в момент снятия лигатуры или через 10, 20 мин от момента начала реперфузии. Оказалось, что после 40-минутной ишемии происходило полное восстановление коронарной микроциркуляции, а после 90-минут-
ной ишемии полностью восстановить коронарный кровоток не удается [28]. Электронной микроскопией в зоне no-reflow обнаруживались поврежденные эндотелиоци-ты, микротромбы и нити фибрина в микрососудах. Авторы предположили, что феномен no-reflow мог быть следствием повреждения эндотелиоцитов и результатом формирования микротромбозов. Позднее R.A. Kloner и соавт. [29] показали, что в зоне ишемии признаки необратимого повреждения микрососудов фиксируются только через 60-90 мин от начала коронароокклюзии. Физиологи из Далласа [30] попытались выяснить, может ли тромбо-лизис повлиять на проявления феномена no-reflow. У собак моделировали коронароокклюзию (3 ч) и реперфузию (3 ч). Половине животных внутривенно инфузиро-вали стрептокиназу - тромболитический фермент, который применяют для лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ). Оказалось, что инфузия стрептокиназы не влияла ни на размер инфаркта, ни на состояние микроцир-куляторного русла [30]. Следовательно, тромбозы микрососудов не играли существенной роли в патогенезе феномена невосстановленного кровотока.
Феномен no-reflow имеет место и в реальной клинической практике. У многих пациентов с ОИМ не удается в полном объеме восстановить коронарную перфузию, несмотря на успешную реканализацию инфарктсвязан-ной коронарной артерии [12, 20, 23, 52]. По некоторым данным, у 34% пациентов, перенесших ОИМ, во время реперфузии имеет место феномен no-reflow [20]. В настоящее время принято считать, что ключевую роль в формировании такового играют следующие события:
1) набухание клеток эндотелия;
2) агрегация форменных элементов крови в микрососудах;
3) повышение вязкости крови [2];
4) нарушение эндотелийзависимой и эндотелийнезави-
симой вазодилатации [32].
В 1987 г. K.M. Van Benthuysen и соавт. [51] обнаружили, что коронароокклюзия и реперфузия приводят к возникновению эндотелиальной дисфункции коронарных артерий [51]. Они воспроизводили у собак коронароокклюзию (60 мин) и реперфузию (60 мин). Полоски коронарных артерий изолировали после 60-минутной ишемии и после 60-минутной реперфузии. Оказалось, что ва-зоконстрикторная реакция на эргоновин (агонист а-ад-ренорецепторов и серотониновых 5-НТ2-рецепторов) при ишемии остается неизменной, а во время реперфузии усиливается. Сосудорасширяющая реакция на нит-ропруссид (донатор NO^ и эндотелийнезависимый вазо-дилататор) после ишемии и реперфузии не изменялась. Эндотелийзависимую вазорелаксацию оценивали по кон-трактильной реакции артериальных полосок на ацетил-холин. Выяснилось, что ишемия снижает ацетилхолин-индуцированную вазорелаксацию на 40%, а реперфузия
- на 80%. Авторы полагают, что ишемия-реперфузия приводит к усилению реакции артериальной стенки на вазо-констрикторные агенты и нарушает эндотелийзависимое расслабление коронарных артерий, в то время как реакция на нитропруссид сохраняется в прежнем объеме [51]. В 1989 г. другая группа физиологов из США в опытах in
vivo на собаках подтвердила существование реперфузи-онной эндотелиальной дисфункции коронарных артерий (КА) [35]. В эксперименте перевязывали левую огибающую артерию и на нее же устанавливали датчик протока. Длительность и ишемии, и реперфузии составляла
1 ч. В главный ствол левой КА до ишемии и во время реперфузии инфузировали (по 10 с) брадикинин и ацетил-холин. Было показано, что реперфузия почти в 3 раза уменьшала сосудорасширяющий эффект ацетилхолина и в 1,5 раза - вазодилатационный эффект брадикинина [35]. Исследователи заключили, что снижение реакции огибающей артерии на ацетилхолин и брадикинин связано с уменьшением продукции NO^ на фоне инфузии указанных биологически активных веществ. В 1990 г P.S. Tsao и соавт. [50] повторили эксперименты K.M. Van Benthuysen и соавт. [51]. Они воспроизводили у кошек 90-минутную окклюзию левой нисходящей коронарной артерии (ЛНКА) с последующей реперфузией по 0; 2,5; 5; 20; 180 или 270 мин. Эндотелийзависимую вазорелаксацию оценивали по реакции изолированной полоски ЛНКА на ацетилхолин. Эндотелийнезависимое расслабление ЛНКА определяли по реакции на нитропрус-сид натрия (NaNO2) - донатор nOv В этом исследовании ишемия не влияла2на эндотелийзависимую вазорелаксацию [50]. Однако совершенно иная ситуация отмечалась при восстановлении коронарного кровотока: через 2,5 мин реперфузии сосудорасширяющий эффект ацетилхо-лина составлял 36% от исходного значения, а спустя 20 мин этот показатель оказался равен 16% от нормы. При дальнейшей реперфузии восстановления эндотелийзави-симой вазорелаксации не происходило. Эндотелийнеза-висимое расслабление изолированных полосок ЛНКА на протяжении всего эксперимента оставалось неизменным. Внутривенная инфузия супероксиддисмутазы (СОД), начиная за 10 мин до реперфузии, предупреждала формирование реперфузионной эндотелиальной дисфункции. Инфузия антиоксиданта ^2-(меркптопропионил глицина), который является “ловушкой” гидроксильных радикалов, не обеспечивала восстановление ацетилхолин-индуцированной вазодилатации. Сканирующая электронная микроскопия, выполнявшаяся на протяжении всего эксперимента, не выявила повреждения эндотелиоцитов. Таким образом, авторы убедительно подтвердили существование реперфузионной эндотелиальной дисфункции (РЭД) [50]. Их данные указывали на то, что РЭД связана с нарушением продукции эндотелиоцитами NO^, что в свою очередь является следствием повреждения эндотелиоци-тов супероксидным радикалом, или продуктами его метаболизма. Кроме того, результаты этого исследования свидетельствовали о том, что РЭД имела стойкий характер и могла вносить свой вклад в формирование феномена no-reflow.
Удивление вызывает тот факт, что авторы не обнаружили повреждения эндотелиоцитов после 90-минутной ишемии и реперфузии, тогда как другие исследователи утверждают, что подобное воздействие приводит к повреждению клеток эндотелия [2, 15, 29]. В 1990 г.
I.M. Dauber и соавт. применили новый радиоизотопный метод оценки повреждения микрососудов - индекс утечки белков (protein leak index) [15]. Они установили, что
этот показатель повышается уже через 15 мин ишемии. Через 60 мин индекс утечки белков возрастает в 3 раза по сравнению с нормой. Одновременно с увеличением этого индекса при коронароокклюзии фиксируется нарушение вазодилатации изолированных полосок коронарных артерий в ответ на добавление в среду инкубации ацетилхолина. По данным электронной микроскопии морфологические признаки повреждения эндотели-оцитов выявляются только после 60-минутной ишемии [15]. Год спустя тот же коллектив исследователей попытался выяснить роль активных форм кислорода (АФК) в повреждении микрососудов сердца в зоне ишемии [16]. У наркотизированных собак моделировали коронароок-клюзию (60 мин) и реперфузию (60 мин). Реперфузион-ное повреждение микрососудистого русла оценивали по величине индекса утечки белков. Супероксиддисмутазу инфузировали внутривенно в течение всего периода ишемии-реперфузии. Диметилтиомочевину (“ловушка” гидроксильных радикалов и H2O2) вводили болюсом за 30 мин до коронароокклюзии. Выяснилось, что как СОД, так и диметилтиомочевина предупреждают реперфузи-онное повреждение микрососудов и увеличивают региональный кровоток в зоне реперфузии [16]. В дальнейшем в исследованиях in vivo и in vitro существование РЭД неоднократно подтвердилось [24, 27, 40, 45, 47]. Некоторые исследователи обратили внимание на то, что реперфузия ведет к нарушению эндотелийзависимой вазодила-тации и усилению вазоконстрикторной реакции в ответ на биологически активные вещества, вызывающие вазоспазм [27, 45]. Реперфузионная эндотелиальная дисфункция после кратковременной ишемии (15 мин) носит тран-зиторный характер [27], а после длительной ишемии (60 мин) РЭД сохраняется в течение двух недель [24]. Полное восстановление эндотелийзависимой вазодилатации отмечается только через 9 недель после реперфузии [24]. В ряде работ показано, что внутривенная инфузия антиоксидантов предотвращает возникновение РЭД [16, 21, 50]. Эндотелиальная дисфункция отмечается не только в экспериментах in vivo, но и в опытах in vitro. Так, например,
S. Takeshima и соавт. отмечали снижение коронарного протока после 25-минутной глобальной ишемии изолированного перфузируемого сердца [47]. Снижение регионального миокардиального кровотока на 56% в репер-фузионном периоде после 30-минутной коронароокклюзии in vivo обнаружили B.L. Buíkin и соавт., что тоже, по-видимому, является результатом РЭД [11].
Таким образом, в настоящее время существование ре-перфузионной эндотелиальной дисфункции является общепризнанным фактом. Доказано, что в возникновении этого патологического явления ключевую роль играют АФК. Реперфузионная эндотелиальная дисфункция является одним из звеньев патогенеза феномена no-reflow. Исследователи продолжают заниматься изучением молекулярных механизмов возникновения РЭД. Однако обсуждение этих работ выходит за рамки данной статьи.
Феномен ишемического прекондиционирования. Феномен прекондиционирования был открыт в 1986 г группой проф. R.B. Jennings [37, 43]. Ишемическим преконди-ционированием принято называть повышение устойчивости сердца к действию длительной ишемии-реперфу-
зии после одного или нескольких сеансов кратковременной ишемии и реперфузии [3, 4, 37, 54]. Следовательно, прекондиционирование можно рассматривать как одну из форм срочной адаптации органа к действию ишемии-реперфузии.
Состояние коллатерального кровообращения после ишемического прекондиционирования. Уже в первых своих работах R.B. Jennings и соавт. попытались выяснить, связан ли инфарктлимитирующий эффект прекондици-онирования с усилением коллатерального кровообращения. Эксперимент проводили на собаках с коронароок-клюзией (40 мин) и реперфузией (4 дня) [37, 43]. Пре-кондиционирование обеспечивали с помощью 4 сеансов ишемии (по 5 мин) и реперфузии (по 5 мин). Pегиональ-ный миокардиальный кровоток ^МК) оценивали до и после коронароокклюзии, используя меченые радиоизотопами микросферы, которые вводили с помощью катетера в левое предсердие. Выявить различия по величине pМк в зоне ишемии у прекондиционированных и контрольных животных (коронароокклюзия без ИП) исследователям не удалось. В работе C.E. Murry и соавт. пре-кондиционирование воспроизводили с помощью однократной коронароокклюзии (15 мин) и реперфузии (5 мин) перед 40-минутной перевязкой КА [38]. В этом случае имелась отчетливая тенденция к увеличению PМК в зоне ишемии у прекондиционированных особей. Однако различия между контролем (ишемия без ИП) и экспериментальной группой (ИП + длительная ишемия) оказались статистически не значимыми [38]. Японским исследователям [36], которые выполняли свои эксперименты на свиньях, также не удалось обнаружить увеличения PМК в зоне коронароокклюзии у прекондиционирован-ных животных. Другая группа японских физиологов для оценки PМК у собак использовала цветные нерадиоактивные микросферы и также не обнаружила увеличения PМК в зоне ишемии у прекондиционированных особей [26].
В 1993 г. T. Hirai и соавт. [23] опубликовали результаты своих клинических наблюдений за больными ОИМ (n=30), у которых в течение 6 ч от момента возникновения коронаротромбоза удалось успешно осуществить тромболизис. Пациентов раздели на две группы. В первую вошли больные (n=16) с нестабильной стенокардией, которую авторы статьи рассматривали как клинический эквивалент ИП. Эти пациенты в течение недели до развития ОИМ ощущали частые ангинозные приступы. Во вторую группу (контроль) включили пациентов (n=14) со стабильным течением ИБС, которые не отмечали ангинозного приступа перед ОИМ. Состояние коллатерального кровообращения оценивали полуколичественным методом по данным коронарной ангиографии, которую проводили до и после тромболизиса. Среднее время реканализации инфарктсвязанной КА в первой группе составило 4,3 ч, а во второй - 4,9 ч, различия между группами были статистически не значимыми. Ангиография, выполненная до тромболизиса, установила, что у 7 из 16 (43%) прекондиционированных пациентов система коллатерального кровообращения в зоне инфаркта была хорошо развита. В то же время только у 2 из 14 (14%) больных из группы контроля визуализированы коллате-
рали. Однако эти различия между группами также были статистически не значимыми, возможно, потому, что в исследовании участвовали сравнительно небольшие группы пациентов [23]. Результаты, полученные T. Hirai и соавт., оказались во многом сходны с данными C.E. Murry и соавт., которые обнаружили отчетливую тенденцию к увеличению РМК у прекондиционированных особей [38]. В 2000 г. H. Yamagishi и соавт. опубликовали результаты своих клинических наблюдений за пациентами, перенесшими ОИМ [53]. Авторы обследовали 136 больных с ОИМ, которых разделили на 2 группы. В первую группу вошли пациенты, у которых за 0,5-72 ч до манифестации ОИМ имели место один или несколько ангинозных приступов, которые авторы расценивали как ишемическое прекон-диционирование. Во вторую группу (контроль) вошли больные, у которых за 72 ч до ОИМ не было ни одного случая стенокардии. Состояние коронарной перфузии оценивали сцинтиграфически, используя радиофармпрепарат 201TlCl. Исследователи пришли к заключению, что ИП не влияло на размер области риска (зону ишемии) [53]. Эти данные также можно рассматривать и как доказательство того, что ИП не увеличивает коллатеральный кровоток в зоне ишемии у человека. В 2004 г. французские кардиологи опубликовали результаты своих клинических наблюдений 36 пациентов, которым выполнялась коронарная ангиопластика [7]. Ангиопластику осуществляли с помощью двух раздуваний интракоронарного баллона. По сути дела, это были два эпизода ишемии с продолжительностью каждой окклюзии по 2,5 мин, разделенные реперфузией (5 мин). Подобное воздействие является клиническим эквивалентом ИП. Регистрировали смещение сегмента ST и оценивали коронарную перфузию сцинтиграфически с помощью радиофармпрепарата 99mTc-SESTAMIBI. Авторы отметили, что подъем сегмента ST во время второго раздувания был меньше, чем во время первого, то есть имел место эффект преконди-ционирования. Данные миокардиальной перфузии показали, что ИП не влияло на размер области риска [7].
Таким образом, ни один коллектив исследователей не смог доказать увеличения РМК в зоне коронароокклю-зии у прекондиционированных особей. Некоторые исследователи обнаружили отчетливую тенденцию к усилению коллатерального кровотока в зоне ишемии и у прекондиционированных животных [38], и у людей с клиническим эквивалентом ИП [23]. Возможно, что ИП действительно усиливает коллатеральное кровообращение в зоне ишемии, но эффект столь незначителен, что его можно обнаружить только на больших выборках, тогда как во многих цитированных работах, посвященных оценке влияния ИП на РМК, использовались небольшие выборки. Так, например, M. Kawasuji и соавт. [26] использовали группы всего из 6 собак.
Общеизвестно, что триггерами ИП являются аденозин и брадикинин [3, 4, 54], которые являются мощными сосудорасширяющими аутокоидами. Казалось бы, у пре-кондиционированных особей следует ожидать усиления регионального миокардиального кровотока в зоне ишемии, но на практике этого не наблюдается. Видимо, увеличение концентрации названных аутокоидов в интерстициальном пространстве имеет место при ИП, но не
во время длительной ишемии.
Влияние ишемического прекондиционирования на возникновение феномена no-reflow. Первая работа, посвященная влиянию ИП на проявления феномена noreflow, опубликована в 1993 г. [8]. Исследование проводилось на собаках, у которых выполняли коронароокклю-зию (1 ч) и реперфузию (4 ч). Авторам не удалось выявить увеличения реперфузионного РМК у прекондиционированных особей. Позже, в 1998 г. австралийские физиологи впервые обнаружили, что прекондиционирова-ние может предотвращать формирование феномена noreflow [32]. У собак вызывали коронароокклюзию (60 мин) и реперфузию (60 мин). Прекондиционирование воспроизводили с помощью двух циклов коронароокклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин). Кровоток регистрировали с помощью электромагнитного датчика протока, установленного на окклюзированную артерию. В группе контроля (ишемия + реперфузия без ИП) отмечались снижение РМК и увеличение коронарного сосудистого сопротивления. У прекондиционированных особей эти показатели не отличались от исходных значений [32]. В 1999 г. S.L. Hale и R.A. Kloner опубликовали свои результаты экспериментов на собаках, у которых моделировали коронароокклюзию (2 ч) и реперфузию (3 ч) [22]. Пре-кондиционирование обеспечивали 2 циклами ишемии (по 7 мин) и реперфузии (по 5 мин). Оказалось, что пре-кондиционирование не препятствует снижению РМК в реперфузионном периоде [22]. Согласно данным китайских физиологов, выполнявшим свои эксперименты на минисвиньях с 3-часовой коронароокклюзией и реперфузией (1 ч), прекондиционирование обеспечивало уменьшение области невосстановленного кровотока [55].
Таким образом, только две публикации свидетельствуют о том, что прекондиционирование может препятствовать формированию феномена no-reflow, а в двух других работах утверждается, что ИП не является эффективным способом профилактики no-reflow. Следовательно, для окончательного решения вопроса о том, может ли ИП предотвратить стойкое нарушение коронарного кровообращения в реперфузионном периоде, необходимы дополнительные исследования.
Ишемическое прекондиционирование препятствует возникновению эндотелиальной дисфункции. Первая работа, посвященная эндотелийпротекторному эффекту ИП, опубликована в 1994 г. [25]. В экспериментах на изолированных перфузируемых сердцах крыс моделировали глобальную ишемию (25 мин) и реперфузию (40 мин). Прекондиционирование обеспечивали с помощью ишемии (2,5 мин) и реперфузии (10 мин). Оказалось, что в группе контроля (ишемия без ИП) реперфузионный коронарный проток составлял 74% от исходного значения, тогда как в группе прекондиционирования этот показатель был равен 118% от исходной величины [25]. Сходные данные в экспериментах на изолированном сердце получили S. Takeshima и соавт. [47]. Канадские физиологи [9] в условиях моделирования ишемии-реперфузии изолированного сердца оценивали сосудорасширяющий эффект серотонина, который является эндотелийзависи-мым вазодилататором. Оказалось, что ишемия-реперфузия нарушала реакцию коронарных сосудов на серото-
нин, однако, если сердце предварительно подвергалось прекондиционированию, эндотелийзависимая вазодила-тация сохранялась. Польские исследователи показали, что ишемия-реперфузия изолированного сердца уменьшала коронарный проток и препятствовала его увеличению в ответ на добавление в перфузат ацетилхолина [33]. При этом расширение коронарных сосудов в ответ на применение эндотелийнезависимого вазодилататора нитро-пруссида натрия оставалось неизменным. Прекондиционирование устраняло PЭД [33]. Другая группа польских физиологов [13] опубликовала результаты экспериментов на изолированных сердцах морских свинок, у которых моделировали 30-минутную ишемию низкого протока, уменьшая величину коронарного протока на 95% от нормы. Использовали три протокола прекондициони-рования:
1) один эпизод ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин);
2) один эпизод ишемии (10 мин) и реперфузии (5 мин);
3) два эпизода ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин).
Оценивали эндотелийзависимую вазодилатацию (аце-
тилхолин) и эндотелийнезависимую вазорелаксацию (нитропруссид). Авторы установили, что ишемия и реперфузия нарушала реакцию сосудов коронарного русла на ацетилхолин и нитропруссид. Прекондиционирова-ние в любом из использованных протоколов восстанавливало эндотелийнезависимую вазорелаксацию, однако только прекондиционирование с помощью 10-минутной ишемии препятствовало возникновению PЭД [13]. Следовательно, вазопротекторный эффект ИП во многом зависит от способа прекондиционирования сердца. Физиологи из Варшавы [31] выдвинули гипотезу, что эндоте-лийпротекторный эффект ИП связан с блокадой адгезии гранулоцитов в коронарных микрососудах во время реперфузии. В экспериментах на изолированном перфузи-руемом сердце морской свинки они воспроизводили глобальную ишемию (30 мин) и реперфузию (30 мин). Взвесь гранулоцитов вносили в перфузионный раствор на 15-й мин реперфузии [31]. Прекондиционирование индуцировали с помощью 3 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин). Гистологически оценивали ацетилхолин- и нитропруссид-индуцированную вазорелаксацию и адгезию гранулоцитов в микрососудах. Продукцию NO' определяли косвенно - по уровню нитратов в перфузате, оттекающем от сердца. Во время реперфузии ацетилхо-лин-индуцированная вазодилатация и продукция NO' оказались снижены на 55 и 69% соответственно, а 22% микрососудов оккупированы гранулоцитами. Pеперфузия не влияла на эндотелийнезависимую вазодилатацию. Прекондиционирование устраняло все перечисленные негативные эффекты ишемии-реперфузии, в том числе и адгезию гранулоцитов. Авторы заключили, что ишемия и реперфузия вызывает повреждение эндотелия, которое, в свою очередь, провоцирует адгезию нейтрофилов и тем самым усугубляет нарушение микроциркуляции [31]. Пре-кондиционирование предотвращает повреждение эндо-телиоцитов и, соответственно, прерывает всю цепочку патогенетических событий. Эти данные подтвердились в более поздней работе того же авторского коллектива [17], а способность ИП предотвращать появление реперфузи-онной эндотелиальной дисфункции - в ряде работ, вы-
полненных на изолированном сердце [6, 10, 17, 18, 34].
В 1998 г. B.L. Bufkin и соавт. [11] получили доказательства того, что ИП может предотвращать возникновение эндотелиальной дисфункции и в экспериментах in vivo. Исследователи вызвали коронароокклюзию (30 мин) и реперфузию (3 ч) у собак. Прекондиционирование моделировали с помощью ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин). В группу контроля вошли животные с коронаро-окклюзией и реперфузией, но без ИП. У этих особей ре-перфузионный PМк в зоне риска составлял 56% от исходной величины. У прекондиционированных животных реперфузионного снижения PМК выявить не удалось [11]. Физиологи из США моделировали коронароокклюзию (30 мин) и реперфузию (60 мин), а прекондиционирова-ние обеспечивали с помощью трех сеансов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) у свиней [49]. В группу контроля включили животных, у которых индуцировали только ишемию-реперфузию. После ишемии-реперфузии изолировали полоски коронарных артерий из зоны риска и оценивали сосудорасширяющий эффект изопротерено-ла, вызывающего вазодилатацию за счет активации ß-адренорецепторов в гладких мышцах. Кроме того, определяли реакцию изолированных сегментов коронарных артерий на АДФ, который индуцирует эндотелийза-висимую вазорелаксацию. После ишемии и реперфузии вазодилатация в ответ на добавление в среду инкубации артериальных полосок изопротеренола или АДФ нарушалась. Прекондиционирование устраняло это нарушение [49]. Следовательно, ИП не только предупреждало возникновение PЭД, но и защищало гладкие мышцы сосудов от патогенного действия ишемии-реперфузии.
В представленном ранее эксперименте K.E. Loke и
O.L. Woodman (1998) прекондиционирование воспроизводили с помощью двух циклов коронароокклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин), и оценивали реакцию коронарной артерии на интракоронарные инфузии ацетил-холина и нитроглицерина (эндотелийнезависимый вазо-дилататор) [32]. Оказалось, что ишемия и реперфузия снижали сосудистую реакцию на 50% как при введении ацетилхолина, так и на нитроглицерин. Прекондициони-рование не устраняло выявленных нарушений [32]. Отсутствие эндотелийпротекторного эффекта ИП в этом случае, по-видимому, связано с тем, что авторы использовали слишком длительную ишемию (60 мин), которая вызывала необратимые повреждения коронарных сосудов [29]. В вышеупомянутых работах, в которых прекон-диционирование предотвращало возникновение PЭД, использовали ишемию продолжительностью 25-40 мин. Для такой продолжительности ишемии характерно отсутствие необратимых повреждений сосудистого русла [28, 29]. Физиологи из Атланты [48] моделировали коронароокклюзию (30 мин) и реперфузию (3 ч) у собак. Пре-кондиционирование моделировали с помощью одного сеанса 5-минутной ишемии и 5-минутной реперфузии [48]. Авторы установили, что ишемия и реперфузия вызывали нарушение вазодилатации в ответ на инфузию ацетилхолина, а прекондиционирование предотвращало возникновение PЭД. Эти данные в очередной раз показали, что прекондиционирование предотвращает возникновение реперфузионной эндотелиальной дисфункции.
Аналогичные результаты получены в некоторых более поздних работах, выполненных in vivo [41].
Анализируя литературные данные, нельзя не остановиться на публикации, авторы которой утверждают, что прекондиционирование само по себе может быть причиной PЭД [21]. В этом исследовании прекондициониро-вание воспроизводили у собак с помощью 4 циклов 5-минутной окклюзии ЛHКА - 5-минутной реперфузии, с последующей длительной реперфузией (60 мин). Затем изолировали полоски ЛHКА. Оказалось, что прекондици-онирование вызывало нарушение эндотелийзависимой вазорелаксации в ответ на применение ацетилхолина и брадикинина, тогда как реакция на эндотелийнезависи-мый вазодилататор нитропруссид натрия оставалась неизменной. Отдельной группе животных в левое предсердие инфузировали физиологический раствор, содержащий СОД и каталазу, начиная за 5 мин до ИП. Подобная антиоксидантная защита предупреждала возникновение PЭД. Авторы заключили, что ИП вызывает PЭД за счет индукции окислительного стресса [21]. Казалось бы, данная работа опровергает вышеприведенные данные о вазопротекторном эффекте ИП. Однако следует отметить, что никто из вышеупомянутых авторов не использовал для прекондиционирования 4 цикла ишемии и реперфузии. Обычно для профилактики PЭД используются 1 или
2 цикла ишемии и реперфузии, иногда 3 цикла ишемии и реперфузии [17, 31, 34]. Видимо, 4 цикла ишемии-реперфузии действительно вызывают эндотелиальную дисфункцию.
Таким образом, многочисленные исследования показали, что ишемическое прекондиционирование является эффективным способом профилактики реперфузионной эндотелиальной дисфункции. Поскольку защитный эффект прекондиционирования удается воспроизвести не только in vivo, но и in vitro, есть основания полагать, что в механизме эндотелийпротекторного эффекта ИП ключевую роль играют события, происходящие на уровне сердца.
Механизмы эндотелийпротекторного эффекта классического ишемического прекондиционирования. Первые работы, посвященные вазопротекторному эффекту ИП, появились в 1998 г. [9, 33, 49]. В экспериментах на изолированном сердце канадские физиологи установили, что прекондиционирование предупреждает появление PЭД [9]. Селективная блокада брадикининовых В1-рецепторов устраняла этот эффект ИП, в то время как селективный антагонист В2-рецепторов Hoe 140 не влиял на эндотелийпротекторн2 ый эффект ИП. Способность экзогенного брадикинина оказывать вазопротекторный эффект была подтверждена в дальнейшем [19]. Следует обратить внимание на то, что инфарктлимитирующий эффект прекондиционирования принято связывать с активацией В2-рецепторов [4, 54]. Следовательно, рецепторный механизм кардиопротекторного и вазопротекторного эффекта ишемического прекондиционирования могут различаться.
Исследователи из США [49] в опытах in vivo показали, что способность прекондиционирования устранять PЭД не проявляется в условиях блокады АТФ-чувствительных К+-каналов (КАТф-каналов) глибенкламидом. В другой ра-
боте - экспериментах на изолированном перфузируемом сердце - также получены данные, что вазопротекторный эффект ИП связан с активацией КАТф-каналов [33]. Авторы установили, что применение акАтТиФватора КАТФ-каналов пинацидила еще предупреждает и появление ]^ЭД. Кроме того, они показали [33], что профилактический эффект прекондиционирования в отношении PЭД сохраняется в условиях блокады аденозиновых рецепторов.
Эти данные заслуживают отдельного обсуждения. Дело в том, что активация аденозиновых рецепторов обеспечивает инфарктлимитирующий эффект ишемического прекондиционирования. Триггерная роль аденозина в ИП является общепризнанным фактом и изложена в ряде обзоров [4, 54], поэтому данные польских физиологов свидетельствуют о том, что рецепторный механизм ан-тинекротического и эндотелийпротекторного эффектов прекондиционирования могут принципиально различаться. В 2000 г. J.F. Bouchard и соавт. в экспериментах на изолированном перфузируемом сердце показали, что профилактический эффект ИП в отношении реперфузи-онной эндотелиальной дисфункции не проявляется в условиях блокады циклооксигеназы индометацином [10]. Указанный эффект прекондиционирования не удалось зафиксировать и после применения ингибитора проте-инкиназы С (ПКС) хелеритрина. Эти данные говорят о том, что в вазопротекторном эффекте прекондициони-рования принимает участие ПКС и продукты, синтезируемые циклооксигеназой. Авторы пришли к выводу, что таким соединением является простагландин Е2, поскольку он обладает сосудорасширяющим действ2ием, а его уровень в перфузате, оттекающем от сердца, снижается после применения индометацина [10].
Польские физиологи предположили, что профилактический эффект прекондиционирования в отношении PЭД связан с усилением антиоксидантной защиты эндотелия [34]. В экспериментах на изолированном перфузи-руемом сердце они моделировали глобальную ишемию (30 мин) и реперфузию (30 мин). Прекондиционирова-ние воспроизводили с помощью трех сеансов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин), а эндотелиальную дисфункцию оценивали по реакции коронарного русла на аце-тилхолин. В перфузате, оттекающем от сердца, определяли уровень супероксидных радикалов (O2;) и гидроксильных радикалов (OH') [34]. Во время реперфузии изолированного сердца в перфузате был зафиксирован подъем уровня O2; и OH'. Пик пришелся на первую минуту реперфузии. Прекондиционирование предупреждало появление PЭД. Так же действовали “открыватель” митохондриальных КАТф-каналов (митоКАТф-каналов) диазоксид и СОД. Авторы показали, что ИП на 30% снижает продукцию O2:, но при этом на 25% усиливает генерацию OH' [34]. Ос2новываясь на этих данных, исследователи заключили, что вазопротекторный эффект ИП связан с уменьшением продукции O2;, а реперфузионная генерация OH' не имеет отношения к PЭД. Кроме того, их данные свидетельствовали о том, что открытие митоКАТф-каналов предупреждает появление PЭД.
В 2005 г. A. Andelova и соавт. попытались выяснить роль NO-синтазы в механизме эндотелийпротекторного эффекта прекондиционирования [6]. В экспериментах на
изолированном сердце крысы моделировали глобальную ишемию (25 мин) и реперфузию (35 мин). Прекондици-онирование воспроизводили с помощью двух циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин). Ишемическое прекондиционирование обеспечивало полное восстановление коронарного протока в реперфузионном периоде. Однако, если в перфузат во время прекондиционирова-ния добавляли ингибитор NO-синтазы L-NAME, то восстановления коронарного протока не наблюдалось. Авторы заключили, что в механизме вазопротекторного эффекта ИП важную роль играет NO'. Польские исследователи выдвинули гипотезу, что эндотелин-I во время ишемии-реперфузии усиливает продукцию O2:, а он, в свою очередь, вызывает повреждение эндотели2я и адгезию нейтрофилов [17]. В экспериментах на изолированном сердце морской свинки моделировали глобальную ишемию (30 мин) и реперфузию (35 мин). Прекондици-онирование вызывали с помощью 3 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин). Было установлено, что ишемия-реперфузия обеспечивала увеличение выброса эн-дотелина-I и O2- в перфузат, оттекающий от сердца. Одновременно усиливалась экспрессия P-селектина, адгезия нейтрофилов и усугублялось нарушение реакции коронарного русла на ацетилхолин. P-селектин - молекула, которая обеспечивает адгезию клеток на поверхности эндотелия [44]. В норме P-селектин отсутствует на поверхности эндотелиоцитов и появляется на клеточной мембране только при активации эндотелиоцитов [44]. Прекондиционирование и диазоксид (активатор мито-КАТф-каналов) устраняли или ослабляли эти негативные эффекты ишемии и реперфузии [17]. Селективный бло-катор митоКАТф-каналов - 5-гидроксидеканоат, в свою очередь, нивелировал позитивные эффекты прекондиционирования и диазоксида. Тезосентан (антагонист эндо-телиновых ЕТ1-рецепторов) и СОД предупреждали возникновение PЭД. Авторы сделали вывод, что эндотели-ниндуцированная генерация O2: вызывает повреждение эндотелия, что ведет к усилению экспрессии P-селекти-на и, соответственно, адгезии нейтрофилов [17]. Активация митоКАТф-каналов после прекондиционирования прерывает эту патогенетическую цепочку событий. Эти данные были подтверждены в более поздней работе того же коллектива исследователей [18].
В 2007 г. T. Duda и соавт. попытались выяснить механизм эндотелининдуцированного усиления продукции O2; [18]. Они установили, что ишемия и реперфузия способствуют повышению активности в ткани миокарда HАДФH-оксидазы и ксантиноксидазы, участвующих в синтезе O2:. Ингибитор HАДФH-оксидазы апоцинин и бло-катор 2ксантиноксидазы аллопуринол устраняли репер-фузионное усиление синтеза O2:. Авторы пришли к выводу, что реперфузионное усиление генерации O2: связано с активацией эндотелиновых ЕТ1-рецепторов и последующим повышением активности названных ферментов, а прекондиционирование блокирует этот процесс за счет активации митоКАТф-каналов [18].
Заключение
Таким образом, существующие в настоящее время данные позволяют с уверенностью говорить о том, что пре-
кондиционирование предупреждает возникновение ре-перфузионной эндотелиальной дисфункции. Вопрос о влиянии прекондиционирования на проявления феномена no-reflow остается открытым. Pецепторные механизмы кардиопротекторного и вазопротекторного эффекта ишемического прекондиционирования различаются. Способность прекондиционирования предупреждать ре-перфузионную эндотелиальную дисфункцию связана с активацией брадикининовых В1-рецепторов и не зависит от стимуляции аденозиновых рецепторов. В формировании вазопротекторного эффекта классического пре-кондиционирования важную роль играет активация про-теинкиназы С, NO-синтазы, циклооксигеназы, открытие митоКАТф-каналов и усиление антиоксидантной защиты сердца.
Работа подготовлена при поддержке Федерального агентства по науке и инновациям: государственный контракт № 02.J40.11.0J14, контракт № 11519.11.2016; РФФИ гранты: 10-04-00288, 11-04-00467,11-04-98001,11-04-98000,11-04-98004. Авторы выражают признательность за техническую помощь НА. Данильченко, М. Октопусу, И.С. Хохловой.
Литература
1. Казаков В.А., Суходоло И.В., Шипулин В.М. и др. Поиск молекулярных маркеров послеоперационного ремоделирования левого желудочка у больных ишемической кардиоми-опатией // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2010.
- Т. 25, № 2, вып. 2. - C. 34-37.
2. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. - М. : Медицина, 1994. - 320 с.
3. Маслов ЛЕ. Швые подходы к профилактике и терапии ишемических и реперфузионных повреждений сердца при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2010. - Т. 25, № 2. - C. 17-24.
4. Маслов Л.Е, Лишманов Ю.Б., Соленкова ЕВ. Адаптация миокарда к ишемии. Первая фаза ишемического прекондиционирования // Успехи физиол. наук. - 2006. - Т. 37, № 3. - C. 25-41.
5. Шипулин В.М., Козлов Б.Е, Евтушенко А.В. и др. Современные стратегии лечения сердечной недостаточности в кардиохирургии // Сибирский медицинский журнал (Томск).
- 2010. - Т. 25, № 2, вып. 2. - C. 4-12.
6. Andelova E., Bartekova M., Pancza D. et al. The role of NO in ischemia/reperfusion injury in isolated rat heart // Gen. Physiol. Biophys. - 2005. - Vol. 24, No. 4. - P. 411-426.
7. Argaud L., Rioufol G., Lievre M. et al. Preconditioning during coronary angioplasty: no influence of collateral perfusion or the size of the area at risk // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, No. 22. - P. 2019-2025.
8. Bauer B., Simkhovich B.Z., Kloner R.A. et al. Does preconditioning protect the coronary vasculature from subsequent ischemia/reperfusion injury? // Circulation. - 1993.
- Vol. 88, No. 2. - P. 659-672.
9. Bouchard J.F., Chouinard J., Lamontagne D. Role of kinins in the endothelial protective effect of ischaemic preconditioning // Br. J. Pharmacol. - 1998. - Vol. 123, No. 3. - P. 413-420.
10. Bouchard J.F., Chouinard J., Lamontagne D. Participation of prostaglandin E2 in the endothelial protective effect of ischaemic preconditioning in isolated rat heart // Cardiovasc. Res. - 2000.
- Vol. 45, No. 2. - P. 418-427.
11. Bufkin B.L., Shearer S.T., Vinten-Johansen J. et al. Preconditioning
during simulated MIDCABG attenuates blood flow defects and neutrophil accumulation // Ann. Thorac. Surg. - 1998. -Vol. 66, No. 3. - P. 726-732.
12. Butler M.J., Chan W., Taylor A.J. et al. Management of the noreflow phenomenon // Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 132, No. 1. - P. 72-85.
13. Chlopicki S., Lomnicka M., Gryglewski R.J. Reversal of the postischaemic suppression of coronary function in perfused guinea pig heart by ischaemic preconditioning // J. Physiol. Pharmacol. - 1999. - Vol. 50, No. 4. - P 605-615.
14. Cutrn J.C., Perrelli M.G., Cavalieri B. et al. Microvascular dysfunction induced by reperfusion injury and protective effect of ischemic preconditioning // Free Radic. Biol. Med. - 2002. -Vol. 33, No. 9. - P 1200-1208.
15. Dauber I.M., VanBenthuysen K.M., McMurtry I.F. et al. Functional coronary microvascular injury evident as increased permeability due to brief ischemia and reperfusion // Circ. Res. - 1990. -Vol. 66, No. 4. - P. 986-998.
16. Dauber I.M., Lesnefsky E.J., VanBenthuysen K.M. et al. Reactive oxygen metabolite scavengers decrease functional coronary microvascular injury due to ischemia-reperfusion // Am. J. Physiol. - 1991. - Vol. 260, No. 1, Pt. 2. - P. H42-H49.
17. Duda M., Czarnowska E., Kurzelewski M. et al. Ischemic preconditioning prevents endothelial dysfunction, P-selectin expression, and neutrophil adhesion by preventing endothelin and O2- generation in the post-ischemic guinea-pig heart // J. Physiol. Pharmacol. - 2006. - Vol. 57, No. 4. - P. 553-569.
18. Duda M., Konior A., Klemenska E. et al. Preconditioning protects endothelium by preventing ET-1-induced activation of NADPH oxidase and xanthine oxidase in post-ischemic heart // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2007. - Vol. 42, No. 2. - P. 400-410.
19. Feng J., Bianchi C., Li J. et al. Bradykinin preconditioning preserves coronary microvascular reactivity during cardioplegia-reperfusion // Ann. Thorac. Surg. - 2005. - Vol. 79, No. 3. -P. 911-916.
20. Funaro S., Galiuto L., Boccalini F. et al. Determinants of microvascular damage recovery after acute myocardial infarction: results from the acute myocardial infarction contrast imaging (AMICI) multi-centre study // Eur. J. Echocardiogr. -2011. - Vol. 12, No. 4. - P. 306-312.
21. Gross G.J., O’Rourke S.T., Pelc L.R. et al. Myocardial and endothelial dysfunction after multiple, brief coronary occlusions: role of oxygen radicals // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 263, No. 6, Pt. 2. - P. H1703-H1709.
22. Hale S.L., Kloner R.A. Ischemic preconditioning and myocardial hypothermia in rabbits with prolonged coronary artery occlusion // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276, No. 6, Pt. 2. -P. H2029-H2034.
23. Hirai T., Fujita M., Yoshida N. et al. Importance of ischemic preconditioning and collateral circulation for left ventricular functional recovery in patients with successful intracoronary thrombolysis for acute myocardial infarction // Am. Heart J. -1993. - Vol. 126, No/ 4. - P. 827-831.
24. Horwitz L.D., Kaufman D., Keller M.W. et al. Time course of coronary endothelial healing after injury due to ischemia and reperfusion // Circulation. - 1994. - Vol. 90, No. 5. - P 24392447.
25. Kaplan L.J., Bellows C.F., Blum H. et al. Ischemic preconditioning preserves end-ischemic ATP, enhancing functional recovery and coronary flow during reperfusion // J. Surg. Res. - 1994. -Vol. 57, No. 1. - P. 179-184.
26. Kawasuji M., Ikeda M., Sakakibara N. et al. Near-infrared monitoring of myocardial oxygenation during ischemic preconditioning // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - Vol. 69, No. 6.
- P. 1806-1810.
27. Kim Y.D., Fomsgaard J.S., Heim K.F. et al. Brief ischemia-reperfusion induces stunning of endothelium in canine coronary artery // Circulation. - 1992. - Vol. 85, No. 4. - P. 1473-1482.
28. Kloner R.A., Ganote C.E., Jennings R.B. The “no-reflow” phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog // J. Clin. Invest. - 1974. - Vol. 54, No. 6. - P. 1496-1508.
29. Kloner R.A., Rude R.E., Carlson N. et al. Ultrastructural evidence of microvascular damage and myocardial cell injury after coronary artery occlusion: which comes first? // Circulation. -1980. - Vol. 62, No. 5. - P 945-952.
30. Kloner R.A., Alker K.J. The effect of streptokinase on intramyocardial hemorrhage, infarct size, and the no-reflow phenomenon during coronary reperfusion // Circulation. -1984. - Vol. 70, No. 3. - P. 513-521.
31. Kurzelewski M., Czarnowska E., Maczewski M. et al. Effect of ischemic preconditioning on endothelial dysfunction and granulocyte adhesion in isolated guinea-pig hearts subjected to ischemia/reperfusion // J. Physiol. Pharmacol. - 1999. -Vol. 50, No. 4. - P. 617-628.
32. Loke K.E., Woodman O.L. Preconditioning improves myocardial function and reflow, but not vasodilator reactivity, after ischaemia and reperfusion in anaesthetized dogs // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1998. - Vol. 25, No. 7-8. - P. 552-558.
33. Maczewski M., Beresewicz A. The role of adenosine and ATP-sensitive potassium channels in the protection afforded by ischemic preconditioning against the post-ischemic endothelial dysfunction in guinea-pig hearts // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1998.
- Vol. 30, No. 9. - P 1735-1747.
34. Maczewski M., Duda M., Pawlak W. et al. Endothelial protection from reperfusion injury by ischemic preconditioning and diazoxide involves a SOD-like anti-O2- mechanism // J. Physiol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 55, No. 3. - P. 537-550.
35. Mehta J.L., Nichols W.W., Donnelly W.H. et al. Impaired canine coronary vasodilator response to acetylcholine and bradykinin after occlusion-reperfusion // Circ. Res. - 1989. - Vol. 64, No. 1. - P. 43-54.
36. Miyamae M., Fujiwara H., Kida M. et al. Preconditioning improves energy metabolism during reperfusion but does not attenuate myocardial stunning in porcine hearts // Circulation. - 1993. -Vol. 88, No. 1. - P. 223-234.
37. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. - 1986. - Vol. 74, No. 5. - P. 1124-1136.
38. Murry C.E., Richard V.J., Jennings R.B. et al. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning // Am. J. Physiol. - 1991. - Vol. 260, No. 3, Pt. 2. - P. H796-H804.
39. Ostadal B., Kolar F. Cardiac ischemia: from injury to protection.
- Boston : Kluwer Academic Publishers, 1999. - 173 p.
40. Ouyang P., Becker L.C., Effron M.B. et al. Hemodynamic vascular forces contribute to impaired endothelium-dependent vasodilation in reperfused canine epicardial coronary arteries // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 23, No. 5. - P. 1216-1223.
41. Reffelmann T., Kloner R.A. Is microvascular protection by cariporide and ischemic preconditioning causally linked to myocardial salvage? // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003.
- Vol. 284, No. 4. - P. H1134-H1141.
42. Reffelmann T., Kloner R.A. The no-reflow phenomenon: a basic mechanism of myocardial ischemia and reperfusion // Basic Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 101, No. 5. - P. 359-372.
43. Reimer K.A., Murry C.E., Yamasawa I. et al. Four brief periods of myocardial ischemia cause No. cumulative ATP loss or necrosis // Am. J. Physiol. - 1986. - Vol. 251, No. 6, Pt. 2. - P. H1306-H1315.
44. Ryan U.S., Worthington R.E. Cell-cell contact mechanisms // Curr. Opin. Immunol. - 1992. - Vol. 4, No. 1. - P. 33-37.
45. Saito T., Fushimi E., Abe T. et al. Augmented contractile response to endothelin and blunted endothelium-dependent relaxation in post-ischemic reperfused coronary arteries // Jpn. Circ. J. -1992. - Vol. 56, No. 7. - P. 657-670.
46. Summers W.K, Jamison R.L. The NO^ reflow phenomenon in
renal ischemia // Lab. Invest. - 1971. - Vol. 25, No. 6. - P. 635643.
47. Takeshima S., Vaage J., Valen G. Preconditioning the globally ischaemic, isolated rat heart: the impact of the preconditioning model on post-ischaemic systolic and diastolic function // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1997. - Vol. 57, No. 7. - P. 637-646.
48. Thourani V.H., Nakamura M., Duarte I.G. et al. Ischemic preconditioning attenuates postischemic coronary artery endothelial dysfunction in a model of minimally invasive direct coronary artery bypass grafting // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1999. - Vol. 117, No. 2. - P. 383-389.
49. Tofukuji M., Metais C., Li J. et al. Effects of ischemic preconditioning on myocardial perfusion, function, and microvascular regulation // Circulation. - 1998. - Vol. 98, No. 19, suppl. - P. II197-II204.
50. Tsao P.S., Aoki N., Lefer D.J. et al. Time course of endothelial dysfunction and myocardial injury during myocardial ischemia and reperfusion in the cat // Circulation. - 1990. - Vol. 82, No. 4. - P. 1402-1412.
51. VanBenthuysen K.M., McMurtry I.F., Horwitz L.D. Reperfusion after acute coronary occlusion in dogs impairs endothelium-dependent relaxation to acetylcholine and augments contractile
reactivity in vitro // J. Clin. Invest. - 1987. - Vol. 79, No. 1. -P. 265-274.
52. Wu X., Mintz G.S., Xu K. et al. The relationship between attenuated plaque identified by intravascular ultrasound and no-reflow after stenting in acute myocardial infarction: the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) trial // JACC Cardiovasc. Interv. - 2011. - Vol. 4, No. 5. -P. 495-502.
53. Yamagishi H., Akioka K., Hirata K. et al. Effects of preinfarction angina on myocardial injury in patients with acute myocardial infarction: a study with resting 123I-BMIPP and 201T1 myocardial SPECT // J. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 41, No. 5. - P 830-836.
54. Yellon D.M., Downey J.M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology // Physiol. Rev. - 2003.
- Vol. 83, No. 4. - P 1113-1151.
55. Zhao J.L., Yang Y.J., You S.J. et al. Beneficial effects of ischemic preconditioning on myocardial no-reflow in a mini-swine model of acute myocardial infarction and reperfusion // Acta Acad. Med. Sin. - 2005. - Vol. 27, No. 4. - P. 486-490.
Поступила 28.02.2012
