CC BY
55
ОБЗОРЫ / REVIEW
Важные аспекты терапии остеоартрита в период пандемии C0VID-19
Лила А.М.1,2, Чучалин А.Г.3, Торшин И.Ю.4, Громова О.А.4
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва; 2кафедра ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва; 3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва; 4Институт фармакоинформатики ФИЦ
«Информатика и управление» Российской академии наук, Москва Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 2Россия, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1; 3Россия, 117198, Москва, ул. Островитянова, 1; 4Россия, 119333, Москва, ул. Вавилова, 44, корп. 2
Хроническое системное воспаление, существенно обостряющееся при COVID-19 или в условиях принудительной гиподинамии, отрицательно сказывается на состоянии пациентов с остеоартритом (ОА). И наоборот, заболевания, связанные с хроническим воспалением (ОА, ожирение, гиперхолестеринемия, бронхиальная астма, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, дефицит эссенциальных микронутриентов и др.), являются фоном для более тяжелого течения коронавирусной инфекции. У пациентов с таким коморбидным фоном инфицирование вирусом SARS-CoV-2 обостряет хроническое системное воспаление посредством активации инфламмасомы NLRP3 при участии толл-рецепторов (ТЛР). Активация инфламмасомы — центральный механизм формирования так называемого цитокинового шторма, приводящего к пироптозу различных типов клеток и развитию полиорганной патологии, характерной для COVID-19. Кроме того, принудительная гиподинамия (иммобилизационный стресс) способствует развитию саркопении и усилению боли при ОА. Хондропротекторы хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, неденатурированный коллаген, ингибируют ТЛР и активацию инфламмасомы, тормозят потерю мышечной массы и могут проявлять прямое противовирусное действие (тормозитьрепликацию вируса SARS-CoV-2).
Ключевые слова: хондропротекция; остеоартрит; инфламмасома; толл-рецепторы; хондроитина сульфат. Контакты: Ольга Алексеевна Громова; unesco.gromova@gmail.com Для ссылки: Лила АМ, Чучалин АГ, Торшин ИЮ, Громова ОА.
Важные аспекты терапии остеоартрита в период пандемии COVID-19. Современная ревматология. 2022;16(1):108—114. DOI: 10.14412/1996-7012-2022-1-108-114
Important aspects of osteoarthritis therapy during the COVID-19 pandemic Lila A.M.1,2, Chuchalin A.G.3, Torshin I.Yu.4, Gromova O.A.4
1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow; 2Department of Rheumatology, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow; 3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow; 4Institute of Pharmacoinformatics, Federal Research Center «Informatics and Management»
of the Russian Academy of Sciences, Moscow 134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia; 22/1, Barrikadnaya street, building 1, Moscow 125993, Russia; 31, Ostrovitianov Str., Moscow 117998, Russia; 444, Vavilova street, building 2, Moscow119333, Russia
Chronic systemic inflammation, which is significantly exacerbated by COVID-19 or in conditions of induced physical inactivity, has a great negative effect on the condition of patients with osteoarthritis (OA). Conversely, diseases associated with chronic inflammation (OA, obesity, hypercholesterolemia, bronchial asthma, diabetes mellitus, chronic kidney disease, deficiency of essential micronutrients, etc.) are the background for a more severe course of coronavirus infection. In patients with this comorbid background, infection with SARS-CoV-2 exacerbates chronic systemic inflammation through activation of the NLRP3 inflammasome with the involvement of toll receptors (TLRs). Inflammasome activation is the central mechanism for the formation of the so-called cytokine storm, which leads to pyroptosis of various cell types and the development of multiple organ pathologies characteristic of COVID-19. In addition, induced physical inactivity (immobilization stress) contributes to the development of sarcopenia and increased pain in OA. The chondroprotectors chondroitin sulfate, glucosamine sulfate, undenatured collagen inhibit TLR and inflammasome activation, inhibit muscle mass loss, and may exhibit a direct antiviral effect (inhibit the replication of the SARS-CoV-2 virus).
Key words: chondroprotection; osteoarthritis; inflammasome; toll receptors; chondroitin sulfate. Contacts: Olga Alekseevna Gromova; unesco.gromova@gmail.com
For reference: Lila AM, Chuchalin AG, Torshin IYu, Gromova OA. Important aspects of osteoarthritis therapy during the COVID-19 pandemic. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2022;16(1):108-114. DOI: 10.14412/1996-7012-2022-1-108-114
ОБЗОРЫ
Перегрузка систем здравоохранения многих стран во время пандемии СОУГО-19 негативно повлияла на пациентов с остеоартритом (ОА), независимо от того, заболели они коронавирусной инфекцией или нет [1]. В частности, в период локдаунов в связи с СОУТО-19 произошла массовая задержка плановых операций эндопротезирования суставов у пациентов с ОА [2]. Например, в Швеции частота таких операций снизилась на 54%, артроскопии — на 42% [3].
В настоящей работе представлены результаты анализа комплекса взаимодействий между ОА и СОУГО-19. Обсуждается патофизиология СОУГО-19, на молекулярном уровне описаны взаимосвязи более тяжелого течения СОУГО-19 с коморбидной патологией (в том числе с ОА и ожирением), рассмотрены перспективы применения хондропротекторов — хондроитина сульфата (ХС) и глюкозамина сульфата (ГС) — для ингибирования толл-рецепторов (ТЛР) при СОУГО-19, торможения развития саркопении и уменьшения боли у пациентов с ОА.
Взаимосвязь патогенетических механизмов ТОУШ-^ и коморбидных заболеваний
Коморбидность, т. е. наличие у одного пациента нескольких различных заболеваний, связана с тяжелым течением СОУГО-19, которое может приводить к необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии или летальному исходу [4].
Наличие в организме хронического воспаления сопровождается усилением синтеза провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ6, интерферон (ИФН) у, повышающих адгезию и активацию лейкоцитов и распад гранул тучных клеток. Эти процессы регулируются сигнальными каскадами шТОЯ, NF-кB и продуктами метаболизма простагландинов. Нарушения регуляции этих сигнальных каскадов возникают при дефиците цинка, витамина А и других ретиноидов, витамина РР. Использование таких нутри-цевтиков, как ХС, ГС и неденатурированный коллаген, может способствовать нормализации процессов регуляции сигнального каскада NF-кB [1]. Повышение обеспеченности микронутриентами (фолаты, витамин Б, витамин В1, магний, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, инози-тол, Ь-аскорбат и ГС) приводит к более легкому течению СОУТО-19 [1]. Принимая во внимание крайне низкое потребление перечисленных микронутриентов в разных странах, восполнение этого дефицита можно считать важным ресурсом повышения эффективности и безопасности профилактики и терапии СОУГО-19 [5, 6].
ОА, ожирение и цитокиновый шторм при COVШ-19
Связь между ОА и патогенезом СОУГО-19 наиболее наглядно проявляется при рассмотрении коморбидных заболеваний, встречающихся у больных ОА. Так, исследование мультиэтнической когорты россиян (п=655, средний возраст 43±14 лет) показало, что многие коморбидные заболевания, включая язвенный колит, атеросклероз, ожирение, мочекаменную болезнь, острый инфаркт миокарда, желчнокаменную болезнь, и др., сопровождаются выраженным воспалительным компонентом. Основными ассоциированными с ОА коморбидными заболеваниями являются желчнокаменная болезнь, хроническая ишемия мозга, атеросклероз, тромбофлебит. Наличие у пациента 2 из этих 4 болезней соответствует чрезвычайному повышению риска ОА (отноше-
/ Я Е V I Е Ш
ние шансов, ОШ 56,3; 95% доверительный интервал, ДИ 17,4—181,6; р<10—20) [7]. Связь между ОА, ожирением и другими заболеваниями, ассоциированными с хроническим воспалением, опосредована особыми молекулярными механизмами.
В частности, инфламмасома NLRP3 связывает хроническое воспаление, ожирение и утяжеление СОУТО-19. Ин-фламмасомы представляют собой многобелковые комплексы, участвующие в активации воспалительного ответа, синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (ИЛ1Р, ИЛ18 и др.), которые вызывают пироптоз — особый вид программируемой гибели клеток. Гипертриглицеридемия, сопутствующая ожирению, активирует инфламмасомы типа NLRP3, которые инициируют секрецию адипокинов и цитокинов. Инфицирование 8АЯ8-СоУ-2 ускоряет ранее существовавшее системное воспаление у пациентов с ожирением, ассоциированным с ОА, посредством активации инфламмасомы NLRP3 [8]. Инфламмасома NLRP3 присутствует преимущественно в макрофагах и дендритных клетках. В большинстве случаев активация NLRP3 регулируется так называемыми патоген-ассоциированными молекулярными паттернами, которые распознаются ТЛР (рис. 1).
В процессе активации инфламмасомы NLRP3 клетки врожденного иммунитета обнаруживают вирусную РНК 8АЯ8-СоУ-2 (с помощью ТЛР 3/7). Затем белки ТЯШ и МУЭ88 запускают каскады сигнальных путей, что приводит к активации факторов транскрипции NF-кB и фактора регуляции ИФН (см. рис. 1). Массивный выброс фактора некроза опухоли а (ФНОа), ИФНу, ИЛ1Р, ИЛ8, моноцитар-ного хемоаттрактантного протеина (МХП) 1, так называемый цитокиновый шторм, наблюдаемый в острой фазе у пациентов с СОУГО-19, связан с избыточной гибелью клеток вследствие пироптоза. 8АЯ8-СоУ-2 индуцирует NLRP3-за-висимый пироптоз в макрофагах, который запускается как через ионный канал виропорин 3а, так и через взаимодействие белка ORF8b с LRR-доменом инфламмасомы NLRP3. Именно эти молекулярные механизмы и связаны с индукцией цитокинового шторма, приводящего к тяжелому течению СОУТО-19 [8].
Для ингибирования инфламмасомы при СОУТО-19, особенно на фоне ожирения и ОА, могут использоваться фар-макотерапевтические и нутрицевтические средства. Например, молекулы акалабрутиниба ингибируют фермент тиро-зинкиназу Брутона, которая непосредственно активирует инфламмасому NLRP3. Применение данного препарата у пациентов с тяжелой формой СОУТО-19 способствовало снижению уровня биомаркеров воспаления в сыворотке крови [9]. Колхицин был успешно протестирован в качестве ингибитора инфламмасомы NLRP3: наблюдались повышение выживаемости пациентов с СОУТО-19, торможение активации каспазы 1 и последующего процессинга ИЛ1Р и ИЛ18 [10].
Однако эти фармакотерапевтические средства и их аналоги, ингибирующие активацию инфламмасомы, отличаются высокой токсичностью, которая ограничивает возможность их использования у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Поэтому у больных ОА с ожирением и другой коморбидной патологией для подавления связанной с СОУТО-19 активации воспаления целесообразно применять нутрицевтические средства: мелатонин, ^ацетилцистеин, цинк, ГС и ХС [11].
ОБЗОРЫ / REVIEW
Рис. 1. COVID-19, инфламмасома NLRP3 и пироптоз, стимулируемый ожирением. Пи-роптоз, в том числе у больных ОА с ожирением, характеризуется образованием пор в клеточной мембране с участием гасдермина D (GSDMD). Образование этих пор приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов. Вирус SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) и другие белки-рецепторы на поверхности клеточной мембраны, широко представленные в жировой ткани, для проникновения в клетки. Интернализациярецепторов с вирусными частицами приводит к активации внутриклеточных ТЛР, усилению экспрессии провоспалительных цитокинов и олигомеризации инфламмасомы NLRP3. Активация инфламмасомы NLRP3 наряду с образованием гасдерминовых пор стимулирует набухание клеточной мембраны и пироптоз клеток, особенно макрофагов и лимфоцитов. Гипертриглицеридемия, вызывая активацию ТЛР на поверхности мембраны клетки, усиливает эти эффекты. СЖК— свободные жирные кислоты; CD36 — мембранный белок, экспрессированный на поверхности макрофагов, компонент системы врожденного иммунитета; IRF7 — интерфе-
рон-регуляторный фактор; MAVS — противовирусный сигнальный белок; Mfn2 — митофузин 2; АФК — активные формы кислорода; NEK7 — киназа, важная для цикла деления клетки и образования митотического веретена; CASP1 — каспаза 1, протеоли-тический фермент, расщепляющий белки-предшественники ИЛ1 и ИЛ18, индуктор
пироптоза; ProCASPl — белок-предшедственник каспазы 1 Fig. 1. COVID-19, NLRP3 inflammasome and obesity-inducedpyroptosis. Pyroptosis, including in OA patients with obesity, is characterized by the formation of pores in the cell membrane with the participation ofgasdermin D (GSDMD). The formation of these pores leads to the release of pro-inflammatory cytokines. The SARS-CoV-2 virus uses angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and other receptor proteins on the cell membrane surface, widely present in adipose tissue, to enter cells. Internalization of receptors with viral particles leads to the activation of intracellular TLRs, increased expression of pro-inflammatory cytokines, and oligomerization of the NLRP3 inflammasome. Activation of the NLRP3 inflammasome, along with the formation of gasdermine pores, stimulates swelling of the cell membrane and pyroptosis of cells, especially macrophages and lymphocytes. Hypertriglyceridemia, by causing TLR activation on the cell membrane surface, enhances these effects. FFA, free fatty acids; CD36 is a membrane protein expressed on the surface of macrophages, a component of the innate immune system; IRF7, interferon-regulatory factor; MAVS, antiviral signaling protein; Mfn2, mitofusin 2; ROS, reactive oxygen species; NEK7 is a kinase important for the cell division cycle and the formation of the mitotic spindle; CASP1, caspase 1, proteolytic enzyme that cleaves IL1 and IL18 precursor proteins, pyroptosis inducer; Pro-CASP1, caspase 1 precursor protein
Глюкозамин ингибирует экспрессию ИЛ1в, нарушая сборку инфламмасомы NLRP3 и сохраняя целостность митохондрий. В результате уменьшаются образование активных форм кис-
лорода в митохондриях и активация NF-kB в макрофагах. Пероральный прием глюкозамина в эксперименте снижал концентрацию провоспали-тельных цитокинов RHlß, ИЛ6 и ФНОа в легких у мышей, которым вводили кристаллы мочевой кислоты. Эти результаты позволяют предположить, что использование глюкозамина может предотвращать осложнения, связанные с избыточной активацией инфламмасомы NLRP3 при COVID-19 [12].
Перспективы применения ХС для ингибирования ТЛР при COVID-19
Избыточная активность ТЛР приводит к хронизации воспаления при ОА. Как показано выше, при COVID-19 избыточная активация инфламмасомы является центральным механизмом формирования цитокинового шторма. Поэтому ингибирование ТЛР может быть перспективным для повышения эффективности терапии и снижения риска цитокинового шторма.
В работе И.Ю. Торшина и соавт. [13] проанализированы механизмы, посредством которых хондропротек-торы на основе стандартизированных форм ХС могут уменьшать активность ТЛР В частности, результаты хеморе-актомного анализа позволяют утверждать, что дисахариды ХС ингибируют ТЛР типов 2/4/7/8/9. С помощью антагонистов ТЛР4, основанных на производных глюкозамина, можно добиться более высокой стабилизации белок-белкового комплекса XnT4-MD2 и подавления липополисахарид-стимулиро-ванного сигнала ТЛР4. В эксперименте показано, что экзогенный ХС повышал экспрессию структурного белка COMP и снижал экспрессию провос-палительных ТЛР2, ТЛР4, NF-kB в хряще [14].
ТЛР, которые участвуют в процессах активации инфламмасомы, могут ингибироваться посредством молекул ХС. Как известно, основной молекулярный механизм действия ХС, в том числе при ОА, — блокада провоспали-тельного каскада NF-kB [15]. Липопо-лисахариды (ЛПС) патогенных микроорганизмов распознаются ТЛР и приводят к активации NF-kB, что поддерживает воспаление при ОА и при COVID-19. ЛПС, полученные от пациентов с ОА, использовали для обработки макрофагов линии THP1 в культуре, что вызывало активацию передачи сигналов рецептора ТЛР2/4 и дозозависимое повышение уровня
ОБЗОРЫ / REVIEW
ИЛ1р. Данный эффект блокировался при введении раствора ХС в эти клеточные культуры [16].
Связанные с СОУГО-19 ограничения и саркопения, использование ХС и ГС
Специалисты по спортивной медицине бьют тревогу: негативное влияние гиподинамии, связанной с принудительным ограничением двигательной активности человека, весьма быстро проявляется сразу на нескольких уровнях: в мышечной, сердечно-сосудистой, метаболической, эндокринной и нервной системах [17]. В режиме принудительного ограничения подвижности населения истощение мышц происходит быстро и обнаруживается уже в течение 2 дней (!) вынужденной гиподинамии. Поэтому взрос- лым с ОА коленного сустава в период локдауна настоятельно рекомендуется ежедневное поддержание хотя бы минимального уровня физической активности (интенсивная ходьба в течение не менее 10 мин) [18].
Потеря мышечной массы при вынужденной гиподинамии связана с де-нервацией волокон, повреждением нервно-мышечных соединений, подавлением синтеза белков и усилением распада мышечного белка. Принудительная гиподинамия также отрицательно влияет на гомеостаз глюкозы, поскольку даже несколько дней уменьшения общего числа шагов или чрезмерно длительный постельный режим снижают чувствительность к инсулину (главным образом, в мышцах). Кроме того, аэробная емкость организма нарушается на всех уровнях усвоения кислорода: от сердечно-сосудистой системы (включая периферическое кровообращение) до окислительной функции скелетных мышц. Нарушения энергетического баланса при гиподинамии связаны с интенсификацией отложения жировой ткани и нарастающим системным воспалением, усугубляющим потерю мышечной массы. Важно отметить, что эти пагубные последствия принудительной гиподинамии могут быть уменьшены при регулярном выполнении индивидуально подобранного комплекса физических упражений [17]. При этом для поддержания анаболических процессов в мышцах необходимы не только адекватные физические нагрузки, но и диета, содержащая достаточное количество микронутриентов.
Молекулярные механизмы действия хондропротекторов ХС и ГС при саркопении исследовались в систематическом анализе 31 625 публикаций по данной проблеме [19]. Взаимодействуя с рецептором СБ44, молекулы ХС/ГС инактиви-руют провоспалительный фактор NF-кB, уровень которого повышен при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС предоставляют «строительный» материал для регенерации соединительной ткани вокруг миоцитов. ТЛР4 характеризуется повышенной экспрессией при старении, что сопровождается
Симптомы, связанные с COVID-19
Симптом
Одышка Боль в суставах Боль в груди Кашель Аносмия Синдром Сикки Ринит
Покраснение глаз Дисгевзия Головная боль Выделение мокроты Отсутствие аппетита Боль в горле Головокружение Миалгия Диарея
Острая фаза COVID-19
Наблюдение после COVID-19
Пациенты, % 80 60 4
Боль в позвоночнике — 70,7%
Боль в шее — 11,4%
Боль в спине — 30,4% Боль в пояснице — 16,1%
У 12,8% пациентов боль имелась более чем в одной области
У57,1% пациентов боль возникла или обострилась на фоне СОУШ-19
20 40 60
Артралгии — 43,6%
Плечо - 5,7%
Локоть - 0,7%
Бедро - 1,4% Кисть/запястье — 3,2% Колено — 12,1%
Стопа/лодыжка — 1,8%
У 18,6% пациентов боль имелась более чем в одной области
У36,1% пациентов боль возникла или обострилась на фоне СОУШ-19
Рис. 2. Частота болевой симптоматики (в том числе боли в суставах) при COVID-19[22-24] Fig. 2. Frequency of pain symptoms (including joint pain) in COVID-19 [22-24]
снижением чувствительности к инсулину, уменьшением объема и силы мышц [19].
У пациентов с ОА коленного сустава (п=36, возраст 50— 70 лет) прием ГСрег os (1500 мг/сут, 12 нед) уменьшал боль и увеличивал мышечную силу при проведении тренировок с отягощением. На фоне такой терапии максимальная работа концентрических мышц увеличивалась на 0,24 Дж/кг по сравнению с плацебо (95% ДИ 0,06—0,42; р=0,01) [20].
Эффективность терапии с использованием парентеральной формы ХС (Хондрогард) изучалась у пациентов с ОА коленного сустава II стадии и функциональной недостаточностью суставов 1-й степени (п=82). Пациенты 1-й группы (п=42) получали Хондрогард 100 мг в 1 мл внутримышечно через день, первые 3 инъекции — по 1 мл, при хорошей переносимости начиная с 4-й инъекции — по 2 мл (курс лечения — 25 инъекций, 50 дней); пациентам 2-й группы (п=40) назначали целекоксиб в дозе 200 мг/сут с возможностью ее снижения до 100 мг/сут и отказа от лечения. Терапия препаратом Хондрогард хорошо переносилась пациентами и сопровождалась значимым улучшением балльной оценки интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале — ВАШ (Ц-тест=7,79; р<0,0001), уменьшением степени тяжести ОА по индексам
20
0
80
ОБЗОРЫ
Лекена (И-тест=7,79; р=<0,0001) и WOMAC (И-тест=7,12; р=<0,0001). Показано уменьшение числа сочетанных признаков синовита и тендинита в 1-й группе в сравнении со 2-й. У пациентов, получавших Хондрогард, также зарегистрировано выраженное улучшение показателей подшкал индекса Лекена («Боль и дискомфорт», «Дистанция ходьбы», «Повседневная активность») и WOMAC [21].
Усиление болевых ощущений у пациентов с ОА в период СОУГО-19
Результаты российского исследования пациентов с им-муновоспалительными ревматическими заболеваниями (п=156) показали негативное влияние перенесенного СОУГО-19 на течение заболеваний суставов, которое ухудшилось у 39,7% обследованных [22]. Боль в суставах встречается почти у 70% пациентов в острой фазе СОУГО-19 и у 18—27% при постковидном синдроме, миалгии — у 52—60% и у 10—20% больных соответственно (рис. 2) [23, 24].
Доказано негативное влияние локдаунов, вводимых для профилактики СОУГО-19, на выраженность болевых ощущений и функциональный статус пациентов с ОА тазобедренного и коленного суставов [25]. У пациентов с ОА коленного сустава наблюдалось более быстрое прогрессиро-вание боли, чем у страдающих ОА тазобедренного сустава [25]. При этом большинство пациентов с ОА готовы были принять повышенный риск заражения 8АКЗ-СоУ-2, но не откладывать плановую операцию эндопротезирования сустава [26].
Хондропротекторы ХС и ГС, подавляя воспалительные изменения, могут способствовать уменьшению болевых ощущений у пациентов с ОА в условиях принудительной гиподинамии. ХС и ГС взаимодействуют с рецепторами СЭ44, ТЛР4 и 1САМ1 на поверхности хондроцитов. Связываясь с рецептором СЭ44, ХС и ГС ингибируют провоспалительный транскрипционный фактор NF-кВ, цитокиновый сигнальный путь JAK/STAT, регулируют синтез IgA в кишечнике, миграцию лейкоцитов, активность рецепторов гематопоэ-тина и ИФН [27].
Применение ХС и ГС тормозит синтез провоспалитель-ных простагландинов, участвующих в формировании боли. Комбинация ГС и ХС приводит к снижению уровня проста-гландина Е2 в синовиальной жидкости. В рандомизированном исследовании пациенты с болезненностью в суставах и со смещением диска по данным магнитно-резонансной томографии получали комбинацию ГС 1500 мг/сут и ХС 1200 мг/сут или трамадол 50 мг/сут (контрольная группа). Через 8 нед отмечено значимое снижение уровня простагландина Е2 в группе ХС + ГС [28].
В метаанализе 8 контролируемых исследований (п=771, средний возраст 53,6±6,2 года) оценивались результаты применения стандартизированного препарата ХС (Хондрогард) в комплексной терапии ОА. На фоне лечения отмечались существенное уменьшение боли по ВАШ, а также положительная динамика по индексу Лекена и WOMAС [29].
Перспективным направлением лечения ОА является совместный прием ХС/ГС с неденатурированным коллагеном. Препараты коллагена применяются у пациентов с различными заболеваниями — ОА, саркопения, ревматоидный артрит. Они могут давать особенно благоприятные результаты при сочетании этих заболеваний с СОУГО-19 [30].
Стандартизированные экстракты неденатурированного
/REVIEW
коллагена II типа (HKII) являются основой современных хондропротекторных препаратов. Эпитопы нативного коллагена в структуре HKII способствуют уменьшению активности аутоиммунных реакций, индуцирующих деградацию хряща. Взаимодействуя с дискоидиновыми рецепторами, HKII ускоряет реконструкцию матрикса суставного хряща и подавляет провоспалительное действие эндогенных коллагенов. Этот эффект может быть усилен за счет назначения HKII в комбинации с ХС/ГС, которые имеют иные механизмы действия [30].
Другие аспекты терапевтического влияния ХС и ГС при COVID-19
Глюкозамин является неотъемлемым компонентом по-лисахаридных цепей ХС. При попадании ХС в организм происходит его последовательный гидролиз до олигосахаридов, затем дисахаридов, которые могут метаболизироваться до глюкозамина и глюкуроновой кислоты [15]. Поэтому ХС можно рассматривать как особую фармацевтическую форму, которая приводит к замедленному высвобождению глюкоза-мина в процессе биотрансформаций молекул ХС в организме.
Хемореактомный скрининг 2752 препаратов позволил выявить 20 микронутриентов, которые оказывают прямое противовирусное действие (ингибирование репликации вируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero E6) в сочетании с минимальными побочными эффектами [31]. Среди этих «ан-тикоронавирусных» микронутриентов ф-каротин, ретинол, UC и др.) ГС характеризовался наилучшим профилем безопасности, в том числе минимальным влиянием на виром здоровых людей.
Кроме того, ГС оказывает положительное действие на микробиом кишечника. Существующий у пациента дисбиоз кишечника облегчает инвазию коронавирусов [32].
Был проведен сравнительный хемомикробиомный анализ ГС, диклофенака, ацетилсалициловой кислоты и других пребиотиков. Ингибирование болезнетворных бактерий микробиома молекулой ГС способствует уменьшению выраженности хронического системного воспаления и гиперактивации ТЛР [33].
Заключение
Характерной чертой тяжелого течения COVID-19 у больных ОА является неконтролируемая воспалительная реакция организма, приводящая к обострению ОА. Принудительная гиподинамия усугубляет деструктивные процессы в хрящевой ткани суставов, ослабляет мышцы, снижает вентиляцию легких и сердечно-сосудистый кровоток. Профилактика обострений ОА в период COVID-19, как и последующая реабилитация пациентов с ОА, перенесших эту инфекцию, должны включать как адекватную двигательную активность, так и хондропротективную терапию.
ХС и ГС не только оказывают благоприятное воздействие на пораженный сустав, но и способствуют снижению активности системного воспаления. Вирусемия SARS-CoV-2 обостряет системное воспаление посредством активации ин-фламмасомы NLRP3 через ТЛР, а также индуцирует гибель клеток различных тканей за счет пироптоза. Системное противовоспалительное действие ХС и ГС заключается в инги-бировании биологических эффектов ТЛР2/4/8.
Представленные в настоящей работе перспективы при-
ОБЗОРЫ / REVIEW
менения хондропротекторов при ОА в условиях СОУГО-19 относятся только к препаратам на основе фармацевтических субстанций ХС/ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей и стандартизации состава. Например, препарат Хондрогард (ЗАО «ФармФирма Сотекс», Россия) производится на основе фармацевтической субстанции, содержащей 99,9% ХС, полученной из хрящей быка, стандартизированной по распределению молекулярных масс ХС (15—17 кДа) и по сульфатированию ХС (60% хондрои-тин-4-сульфата и 30% хондроитин-6-сульфата). Отсутствие гепатотоксичных и нефротоксичных примесей в данной субстанции ХС является одним из факторов безопасности дол-
говременного применения препарата. Более того, стандартизированные ХС/ГС могут проявлять гепатопротекторные (устранение гиперлипидемии, повышение экспрессии липо-литического гепатокина ФРФ21, таргетное действие на сигнальный путь FGF19-FGFR4, снижение уровня провоспа-лительных цитокинов ФНОа, ИЛф, ИЛ6, МХП1 и СРБ, влияние на каскад арахидоновой кислоты и нейтрализация аммиака) и нефропротекторные (восполнение дефицита гли-козаминогликанов при патологии уротелия, ингибирование синтеза провоспалительного оксида азота в макрофагах, модуляция активности процессов О-гликозилирования) свойства, что особенно важно в период COVID-19 [34, 35].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Чучалин АГ, редактор. Микронутриенты против коронавирусов. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 112 с. [Chuchalin AG, editor. Mikronutrienty protiv koronavirusov [Micronutrients against coronavi-ruses]. Moscow: GEOTAR-Media; 2020. 112 p.].
2. Dell'Isola A, Kiadaliri A, Turkiewicz A, et al. The impact of first and second wave of COVID-19 on knee and hip surgeries in Sweden. J Exp Orthop. 2021 Aug 13;8(1):60.
doi: 10.1186/s40634-021-00382-7.
3. Cherry L, Gates L, Culliford D, et al. COVID-19 lockdown disrupts support networks integral to maintaining foot health:
a mixed-methods study. J Foot Ankle Res. 2021 Jun 30;14(1):46. doi: 10.1186/s13047-021-00486-4.
4. Mendy A, Apewokin S, Wlls AA, Morrow AL. Factors Associated with Hospitalization and Disease Severity in a Racially and Ethnically Diverse Population of COVID-19 Patients. medRxiv. 2020 Jun 27:2020.06.25.20137323. doi: 10.1101/2020.06.25.20137323.
5. Гусев ЕИ, Захарова ИН, редакторы. Витамин D. Смена парадигмы. 2-е издание. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2021. 736 с. [Gusev EI, Zakharova IN, redaktory. Vitamin D. Smenaparadigm [Vitamin D. Paradigm shift]. 2nd edition. Moscow: GEOTAR-Media; 2021. 736 p.].
6. Громова ОА, Торшин ИЮ. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. Руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 672 c. [Gromova OA, Torshin IYu. Mikronutrienty i reproduktivnoezdorov'e. Rukovodstvo [Micro-nutrients and reproductive health. Guide]. Moscow: GEOTAR-Media; 2019. 672 p.].
7. Торшин ИЮ, Лила АМ, Наумов АВ и др. Перспективы персонификации профилактики и терапии остеоартрита на основании анализа коморбидного фона, генетических полиморфизмов и микроэлементного статуса. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармако-эпидемиология. 2021;14(1):28-39. [Torshin IYu, Lila AM, Naumov AV, et al. Prospects of personification of prevention and therapy of osteoarthritis based on the analysis of comorbid background, genetic polymorphisms and trace element status. FARMAKOEKONO-MIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farma-koepidemiologiya. 2021;14(1):28-39. (In Russ.)].
8. Lj^ez-Reyes A, Martinez-Armenta C, Espi-nosa-Vel6zquez R, et al. NLRP3 Inflamma-
some: The Stormy Link Between Obesity and COVID-19. Front Immunol. 2020 Oct 30;11: 570251. doi: 10.3389/fimmu.2020.570251.
9. Roschewski M, Lionakis MS, Sharman JP, et al. Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severeCOVID-19. Sci Immunol. 2020 Jun 5;5(48):eabd0110. doi: 10.1126/sci-immunol.abd0110. Epub 2020 Jun 5.
10. Scarsi M, Piantoni S, Colombo E, et al. Association between treatment with colchicine and improved survivalin a single-centre cohort of adult hospitalised patients with COVID-19 pneumonia and acuterespiratory distress syndrome. Ann Rheum Dis. 2020 Oct;79(10):1286-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217712. Epub 2020 Jul 30.
11. McCarty MF, Iloki Assanga SB, Lewis Lujan L, et al. Nutraceutical Strategies for Suppressing NLRP3 Inflammasome Activation: Pertinence to the Management of COVID-19 and Beyond. Nutrients. 2020 Dec 25;13(1):47. doi: 10.3390/nu13010047.
12. Chiu HW, Li LH, Hsieh CY, et al. Glucosamine inhibits IL-1 expression by preserving mitochondrial integrity and disrupting assembly of the NLRP3 inflammasome. Sci Rep. 2019 Apr 3;9(1):5603. doi: 10.1038/s41598-019-42130-z.
13. Торшин ИЮ, Громова ОА, Лила АМ и др. Толл-подобные рецепторы как компонент патофизиологии остеоартрита: противовоспалительное, анальгетическое и нейропро-текторное действие. Неврология, нейропси-хиатрия, психосоматика. 2021;13(4):123-9. [Torshin IYu, Gromova OA, Lila AM, et al. Toll-like receptors as a part of osteoarthritis pa-thophysiology: anti-inflammatory, analgesic and neuroprotective effects. Nevrologiya, ne-iropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(4): 123-9. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-27112021-4-123-129
14. Korotkyi O, Huet A, Dvorshchenko K, et al. Probiotic Composition and Chondroitin Su-fate Regulate ТЛР-2/4-Mediated NF-kB Inflammatory Pathway and Cartilage Metabolism in Experimental Osteoarthritis. Probiotics Anti-microb Proteins. 2021 Aug;13(4):1018-32. doi: 10.1007/s12602-020-09735-7. Epub 2021 Jan 18.
15. Лила АМ, Громова ОА. Торшин ИЮ и др. Молекулярные эффекты хондрогарда при остеоартрите и грыжах межпозвоночного диска. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(3):88-97.
[Lila AM, Gromova OA. Torshin IYu, et al. Molecular effects of chondroguard in osteo-arthritis and herniated discs. Nevrologiya, neiro-psikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuro-psychiatry, Psychosomatics. 2017;9(3):88-97. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2017-3-88-97
16. Stabler TV, Huang Z, Montell E, et al. Chondroitin sulphate inhibits NF- B activity induced by interaction of pathogenic and damage associated molecules. Osteoarthritis Cartilage. 2017 Jan;25(1):166-74. doi: 10.1016/ j.joca.2016.08.012
17. Narici M, Vito G, Franchi M, et al. Impact of sedentarism due to the COVID-19 home confinement on neuromuscular, cardiovascular and metabolic health: Physiological and pa-thophysiological implications and recommendations for physical and nutritional counter-measures. Eur J Sport Sci. 2021 Apr;21(4): 614-35. doi: 10.1080/17461391.2020.1761076. Epub 2020 May 12.
18. Jakiela JT, Waugh EJ, White DK. Walk At Least 10 Minutes a Day for Adults With Knee Osteoarthritis: Recommendation for Minimal Activity During the COVID-19 Pandemic.
J Rheumatol. 2021 Feb;48(2):157-9. doi: 10.3899/jrheum.200914. Epub 2020 Aug 15.
19. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ и др. Молекулярные механизмы миопротектив-ного действия хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при саркопении. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(1):117-24.
[Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, et al. Molecular mechanisms of myoprotective action of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in sarcopenia. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(1):117-24. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2019-1-117-124
20. Petersen SG, Beyer N, Hansen M, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug or gluco-samine reduced pain and improved muscle strength with resistance training in a randomized controlled trial of knee osteoarthritis patients. Arch Phys Med Rehabil. 2011 Aug;92(8): 1185-93. doi: 10.1016/j.apmr.2011.03.009.
21. Сарвилина ИВ. Об эффективности применения парентеральной формы хондрои-тина сульфата у пациентов с остеоартитом при функциональной недостаточности суставов 1-й степени. Врач. 2022;33(1):31-40. [Sarvilina IV. On the effectiveness of the parenteral form of chondroitin sulfate in patients
with osteoarthritis with functional joint insufficiency of the 1st degree. Vrach. 2022;33(1): 31-40. (In Russ.)].
22. Насонов ЕЛ, Белов БС, Лила АМ и др. Течение и исходы COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями: предварительные данные регистра НИИР/АРР COVID-19 и обзор литературы. Научно-практическая ревматология. 2021;59(6):666-75.
[Nasonov EL, Belov BS, Lila AM, et al. The course and outcomes of COVID-19 in patients with immuno-inflammatory rheumatic diseases: preliminary data from the COVID-19 NIIR/ARR register and literature review. Na-uchno-prakticheskaya revmatologiya. 2021;59(6): 666-75. (In Russ.)].
23. Carfi A, Bernabei R, Landi F. Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA. 2020 Aug 11;324(6):603-5. doi: 10.1001/jama.2020.12603.
24. Bakilan F, Gokmen IG, Ortanca B, et al. Musculoskeletal symptoms and related factors in postacute COVID-19 patients. Int J Clin Pract. 2021 Nov;75(11):e14734.
doi: 10.1111/ijcp.14734. Epub 2021 Aug 18.
25. Endstrasser F, Braito M, Linser M, et al. The negative impact of the COVID-19 loc-kdown on pain and physical function in patients with end-stage hip or knee osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2020 Aug;28(8):2435-43. doi: 10.1007/s00167-020-06104-3. Epub 2020 Jun 18.
26. Alhassan E, Siaton BC, Hochberg MC. Did COVID-19 impact osteoarthritis — clinical perspective? Curr Opin Rheumatol. 2022 Jan 1;34(1):68-72. doi: 10.1097/BOR 0000000000000851.
27. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ, Громов АН. Молекулярные механизмы глю-козамина сульфата при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника: результаты проте-омного анализа. Неврология, нейропсихи-атрия, психосоматика. 2018;10(2):38-44. [Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, Gro-mov AN. Molecular mechanisms of action of glucosamine sulfate in the treatment of degene-
ОБЗОРЫ / REVIEW
rative-dystrophic diseases of the joints and spine: results of proteomic analysis. Nevrolo-giya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018;10(2):38-44. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 2074-2711-2018-2-38-44
28. Damlar I, Esen E, Tatli U. Effects of gluco-samine-chondroitin combination on synovial fluid M-1beta, ИЛ-6, TNF-alpha and PGE2 levels in internal derangements of temporomandibular joint. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2015;20(3):e278-e283.
29. Торшин ИЮ, Лила АМ, Наумов АВ и др. Метаанализ клинических исследований эффективности лечения остеоартита препаратом Хондрогард. ФАРМАКОЭКОНО-МИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2020;13(4):18-29. [Torshin IYu, Lila AM, Naumov AV, et al. Meta-analysis of clinical studies of the effectiveness of osteoarthritis treatment with Chond-rogard. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremen-naya Farmakoekonomika i Farmakoepidemiolo-giya. 2020;13(4):18-29. (In Russ.)].
30. Wang H. A Review of the Effects of Collagen Treatment in Clinical Studies.Polymers (Basel). 2021 Nov 9;13(22):3868. doi: 10.3390/polym13223868. PMID: 34833168
31. Торшин ИЮ, Громова ОА, Чучалин АГ, Журавлев ЮИ. Хемореактомный скрининг воздействия фармакологических препаратов на SARS-CoV-2 и виром человека как информационная основа для принятия решений по фармакотерапии COVID-19. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021;14(2):191-211.
[Torshin IYu, Gromova OA, Chuchalin AG, Zhuravlev YuI. Chemoreactomic screening of the effects of pharmacological drugs on SARS-CoV-2 and human virom as an information basis for decision-making on COVID-19 pharmacotherapy. FARMAKOEKONOMIKA. Sovre-mennaya farmakoekonomika i farmakoepidemio-logiya. 2021;14(2):191-211. (In Russ.)].
32. Громова ОА, Торшин ИЮ, Чучалин АГ, Максимов ВА. Микробиом, пробиотики и COVID-19: перспективные подходы к поддержке систем врожденного и приобретен-
ного иммунитета. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 188(4):66-73.
[Gromova OA, Torshin IYu, Chuchalin AG, Maksimov VA. Microbiome, probiotics and COVID-19: promising approaches to support innate and acquired immunity systems. Ekspe-rimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2021;188(4):66-73. (In Russ.)].
33. Громова ОА, Торшин ИЮ, Наумов АВ, Максимов ВА. Хемомикробиомный анализ глюкозамина сульфата, пребиотиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(3):270-82. [Gromova OA, Torshin IYu, Naumov AV, Maksimov VA. Chemomicrobiomic analysis of glucosamine sulfate, prebiotics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farma-koepidemiologiya. 2020;13(3):270-82. (In Russ.)].
34. Торшин ИЮ, Лила АМ, Громова ОА. Гепатопротекторные эффекты хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата. ФАР-МАКОЭКОНОМИКА. Современная фар-макоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021;14(4):515-25.
[Torshin IYu, Lila AM, Gromova OA. Hepato-protective effects of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepi-demiologiya. 2021;14(4):515-25. (In Russ.)].
35. Торшин ИЮ, Лила АМ, Лиманова ОА, Громова ОА. Перспективы применения хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при остеоартрите в сочетании с патологией почек и мочевыделительной системы. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпи-демиология. 2020;13(1):23-34.
[Torshin IYu, Lila AM, Limanova OA, Gromova OA. Prospects for the use of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in osteoarthritis in combination with pathology of the kidneys and urinary system. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya Farmakoekonomika i Farmakoe-pidemiologiya. 2020;13(1):23-34. (In Russ.)].
Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
5.11.2021/21.12.2021/29.12.2021
Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement
Статья опубликована при поддержке компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
Publication of this article has been supported by Sotex PharmFirma. The article expresses the position of the authors, which may differ from that of Sotex PharmFirma. The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.
Лила А.М. https://orcid.org/0000-0002-6068-3080 Торшин И.Ю. https://orcid.org/0000-0002-2659-7998
Чучалин А.Г. https://orcid.org/0000-0002-5070-5450 Громова О.А. https://orcid.org/0000-0002-7663-710X
