CC BY
98
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ВАСКУЛОГЕННАЯ МИМИКРИЯ... 25
УДК 616-006-092:611.13/.16-018 И.Н. Григорьева, Т.К. Харатишвили, А.Ю. Барышников ВАСКУЛОГЕННАЯ МИМИКРИЯ: АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ МЕХАНИЗМ КРОВОСНАБЖЕНИЯ ОПУХОЛИ? РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контактная информация:
Григорьева Ирина Николаевна, научный сотрудник лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(495)324-10-65 e-mail: [email protected]
Статья поступила 19.04.2011., подписана в печать 05.05.2011.
Резюме
Роль васкулогенной мимикрии в качестве альтернативного механизма кровоснабжения злокачественных опухолей пока еще не определена. ВМ представляет собой процесс формирования опухолевыми клетками в отсутствии эндотелиальных клеток васкулярных каналов, ограниченных базальной мембраной. In vitro высокоагрессивные опухолевые клетки формируют сосудистоподобные и тубулярные структуры, схожие со структурами ВМ, присутствующими на гистологических срезах злокачественных опухолей. Структуры ВМ определяются с помощью метода PAS-окрашивания.
Ключевые слова: васкулогенная мимикрия, васкуляризация, PAS-окрашивание.
I.N. Grigorieva, T.K. Kharatishvili, A.Yu. Baryshnikov AN ALTERNATIVE MECHANISM IN TUMOR VASCULARIZATION: VASCULOGENIC MIMICRY
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow Abstract
The role of vasculogenic mimicry as an alternative tumor vascularization mechanism is still unclear. VM is a unique process when tumor cells form matrix-rich vessel-like channels without endothelial cells. Highly aggressive tumor cells are able to form capillary-like and vessel-like structures in vitro on Matrigel. Three-dimensional vessel-like structures are similar to VM channels visualized by PAS-staining.
Key words: vasculogenic mimicry, vascularization, PAS-staining.
Введение
Васкулогенная мимикрия - процесс формирования опухолевыми клетками в отсутствии ЭК каналов, ограниченных базальной мембраной. Базальный ламинарный матрикс был выявлен методом РЛБ-окрашивания. ВМ впервые была показана Ы. РоШещ на срезах меланомы глаза в 1999 г. [11] и была случайной находкой патолога.
Однако, еще до открытия феномена васкулогенной мимикрии, в 1940-х гг. были обнаружены структуры, отличные от кровеносных сосудов, выстланных эндотелиальными клетками. Первоначально были выявлены петли и арки, окружающие скопления опухолевых клеток на моделях опухолей мышей и на срезах высокоагрессивной меланомы. Обнаруженные на срезах петли и арки формировали сети, также выстланные опухолевыми клетками и богатые ламинином. Исследования срезов опухолей, в которых встречалась такие структуры показали, что скопления опухолевых клеток сферической формы могли содержать небольшое пространство между собой, в котором видны форменные элементы крови [37; 39; 41]. Превалирующей ранее гипотезой являлась предположение, что данные каналы являлись результатом слабости стенок кровеносных сосудов. Однако некоторые ученые предположили возможную взаимосвязь этих структур с доставкой крови в растущую опухоль. Было и другое предположение: возможно, эти каналы участвуют в диссеминации опухоли [18].
До настоящего времени не оценена роль васкулярных каналов в развитии кровоснабжения опухоли. Существуют противоречивые мнения. Некоторые авторы [30] не рассматривают данные структуры, как имеющие функциональное значение в качестве каналов, участвующих в кровотоке. Появление в этих каналах эритроцитов объясняется выходом форменных элементов крови в соединительную ткань [30].
Ы. Ро1Ье^ приводит исследования других авторов, которые свидетельствуют о возможном участии петлевых структур в кровоснабжении опухолей. Так, при проведении ангиографического исследования кровотока в ткани меланомы глаза были найдены петлевые структуры, которые в последующем [32; 33; 36] были подтверждены исследованием гистологических срезов опухолей с помощью РЛБ-реакции.
РЛБ-положительные структуры
РЛБ-реакция - это неспецифический индикатор полисахаридов. Они содержатся в базальной мембране, включая базальную мембрану кровеносных сосудов.
РЛБ-реакция основана на окислении 1 %-ной периодической (периодной) кислотой, которая разрывает С-С связи 1,2-гликоля и превращает его в диальдегиды без дальнейшего окисления в карбоновые кислоты. Эти диальдегиды впоследствии могут сформировать циклическое окрашенное соединение с фук-син-сульфуровой кислотой (реактив Шиффа).
Установлено, что только 1% возможных мест окисляется под воздействием кислоты. Для улучшения окисления использовали усиленную PAS-реакцию. Она выглядела несколько размытой по сравнению со стандартно проведенной PAS-реакцией, что было вызвано сверхокислением. При меланоме кожи и глаза усиленная реакция была предпочтительнее.
С реактивом PAS часто реагируют протеогли-каны стромы, в связи с этим некоторые PAS-положительные структуры не представляют собой кровеносные сосуды и не имеют связи с кровеносными сосудами. Ранее в офтальмологии PAS-окрашивание использовали для выявления интраокулярных базальных мембран. Постановку реакции осуществляли без последующего докрашивания гематоксилин-эозином, визуализирующего ядра клеток. С применением такой модификации метода PAS-положительные структуры были заметнее.
В результате исследований с использованием PAS-окрашивания R. Folberg et al. [11] описали 7 типов структур, найденных на гистологических срезах первичной меланомы глаза:
■ прямые каналы, представляющие собой структуры, случайным образом распределенные в опухолевой ткани с отсутствием ответвлений и не соединенные между собой;
■ параллельные прямые каналы, представляющие собой каналы, идущие параллельно друг другу без ответвлений и пересечений;
■ прямые параллельные каналы с пересечением, связанные между собой;
■ арки, представляющие собой не полностью замкнутые петли;
■ арки с ветвлением, по типу ветвления деревьев;
■ петли, представляющие собой полностью замкнутые, округлые каналы (наличие хотя бы одной такой замкнутой петли позволяет считать эти структуры присутствующими в ткани опухоли);
■ сети, которые представляют собой как минимум три замкнутые петли, прилегающие одна к другой.
По виду преобладающих PAS+ структур опухоли условно могут быть разделены на 2 иерархические группы [11]:
1. Опухоли, которые содержат параллельные с пересечением каналы, параллельные и изолированные прямые каналы.
2. Опухоли, которые содержат сети, петли, арки с ветвлениями или арки без ветвления.
Для меланомы кожи характерен дополнительный тип PAS-структур - «дермальные гнезда» [42]. Он представляет собой скопление пакетов ме-ланомных клеток, которые окружены, хотя бы частично, дермой. Из-за своей округлой формы эти дермальные пакеты можно спутать с петлями, которые часто встречаются в ткани меланомы глаза.
Многие авторы подвергали сомнению факт участия PAS-структур в васкуляризации. Так, например, A.J.E. Foss et al. [12-14] считали, что петлевые структуры, определяемые PAS-окрашиванием в ткани меланомы глаза, не могут участвовать в вас-куляризации из-за их топологического разнообразия. Их аргументом было наблюдение, что кровеносные сосуды практически не формируют петлевые структуры на двухслойных гистологических срезах. Несмотря на это, предположение о том, что анастомозы или соединения между сетями, окруженными опу-
холевыми клетками, и кровеносными сосудами из эндотелиальных клеток могут играть роль в сохранении эритроцитов в микроциркуляторном русле не отвергалось. Отдифференцировать ангиогенные сосуды от структур ВМ можно при проведении окрашивания на маркеры эндотелиальных клеток.
Отличие структур
васкулогенной мимикрии от сосудов,
состоящих из эндотелиальных клеток
Первоначально проводили PAS-окрашивания и иммуногистохимический анализ маркеров васку-ляризации как два отдельных метода исследования.
В качестве маркеров васкуляризации использовали UEA-1, CD31 и фактор Фон Виллебранда (VIII as.ag.). UEA-1 считался надежным маркером для определения структур, участвующих в кровоснабжении [4; 8; 9; 29], и использовался наиболее часто. Но для получения парафиновых блоков опухоли при применении UEA-1 в качестве маркера васкуляризации фиксировали стандартно с применением формалина, который усиливал естественную аутофлуоресценцию тканей [10] и желтую флуоресценцию в меланоцитах [31]. В связи с этим, несмотря на большую эффективность этого окрашивания, от дальнейшего использования UEA-1 пришлось отказаться. Предпочтение было отдано использованию VIII as.ag и СD31.
R. Folberg et al. при сравнении результатов PAS-реакции и окрашивания на маркеры васкуляризации, следуя протоколу, описанному N. Weidner et al. [12; 13; 43], пришли к выводу, что каждый участок, окрашенный маркером эндотелиальных клеток, представляет собой отдельный кровеносный сосуд, а соединения между ними - структуры васкулогенной мимикрии. В дальнейшем для выявления каналов, состоящих только из опухолевых клеток, был разработан специальный метод исследования, включающий в себя проведение окрашивания на маркеры эндотелиальных клеток и последующей PAS-реакции [11]. Поскольку эндотелиальные сосуды также окрашиваются положительно при проведении PAS-реакции, то этот метод является альтернативой при дифференцировании сосудов, образованных эндотелиальными и опухолевыми клетками. Было проведено исследование, посвященное сравнительной эффективности использования таких маркеров васкуляризации, как von Willebrand factor (VIII as.ag), CD34 и CD31 для определения ангиогенных сосудов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что более четкое определение сосудов достигается при использовании CD34 [44]. Сосуды, состоящие только из эндотелиальных клеток, обладают двойным CD34+/PAS+ окрашиванием. В то время как структуры васкулогенной мимикрии являются CD347PAS+-каналами.
Для проведения двойного окрашивания парафиновые блоки исследуемого материала нарезаются стандартным методом, подготавливаются к иммуногистохимическому исследованию, наносятся первичные антитела в необходимом уже известном разведении, используемом для окрашивания сосудов в опухоли. После окончания имуногисто-химической реакции проводится PAS-окрашивание.
После разработки методики двойного окрашивания стало понятно, что этот метод можно использовать как стандартный для определения структур васкулогенной мимикрии. В зависимости от задач поставленного исследования и типа опухоли, можно комбинировать маркеры для проведения иммуногистохимической реакции.
Так, можно, например, проводить двойное окрашивание с использования CD105. Нами было проведено изучение васкуляризации меланомы кожи с использованием комбинированного метода исследования. В качестве маркеров васкуляризации были выбраны CD31 и CD34. Были выявлены CD317CD347PAS+-структуры, которые представляют собой ВМ-структу-ры. Было также показано, что ВМ-структуры соединяются с сосудами крови (рис. 1; см. вклейку). На основании исследования сосудистой плотности опухоли нами отмечено достоверное уменьшение количества ангиогенных сосудов с 35+4 штук в поле зрения в зоне максимальной сосудистой плотности до 10+2 штук в поле зрения в зоне ВМ (p=0,05) (рис. 2 А, Б). Несмотря на значительное снижение числа микрососудов в зоне ВМ, некрозов не было выявлено, что косвенно свидетельствует о возможном участии каналов, состоящих из опухолевых клеток, в васкуляризации.
Способность формировать СПС
Открытие способности высокоагрессивных клеток метастатической меланомы формировать сосудистоподобные структуры привело к сравнению сформированных in vitro структур с каналами, выявляемыми на гистологических срезах первичной высокоагрессивной и метастатической меланомы глаза и кожи [40]. Показано, что данные структуры являются морфологически идентичными.
Исследование способности клеточных линий меланомы глаза формировать структуры ВМ проводили по аналогии с исследованием эндотелиальных клеток на ингибиторы и активаторы ангиогенеза [7]. ЭК, прикрепляясь к гелю, имитировали процесс формирования капилляров in vivo.
С помощью оптимизированной методики [3] показано, что клеточные линии метастатической меланомы кожи человека способны формировать СПС in vitro, когда в качестве матрикса использовался Матригель (компонент базальных мембран). Высокоагрессивные клетки меланомы при инкубации на Матригеле способны формировать не только СПС (при культивировании опухолевых клеток в низкой плотности в течение 8-24 ч), но и тубулярные структуры (при культивировании клеток в высокой плотности в течение 2-3 нед).
Способность формировать СПС клетками метастатической меланомы кожи была различной, что было обусловлено способностью экспрессировать белки, участвующие в процессе ВМ. Вовлечение VE-кадхерина в формирование васкулярных каналов было выявлено одним из первых [34]. Этот белок принадлежит к семейству трансмембранных протеинов, способствует гомотипическому межклеточному взаимодействию [17; 21; 23; 25]. Его роль в васкуляризации была подтверждена с использованием нокаута гена в эксперименте на мышах, что приводило к смерти в эмбриональном периоде из-за недостаточности кровообращения и отсутствия функциональных кровеносных сосудов [16]. Экспрессия VE-кадхерина и EphA2 требуются для формирования и поддержания кровеносных сосудов. Зарубежными исследователями продемонстрировано, что моноклональные антитела к VE-кадхерину ингибируют ангиогенез в карциноме легкого Льюис и эпидермо-идных опухолях. [5; 22; 26; 35; 42]. Другие исследования показали, что уменьшение экспрессии VE-кадхерина коррелирует с уменьшением способности формировать СПС in vitro [19].
В 2006 г. A.R. Hess et al. выявили, что при формировании ВМ VE-кадхерин колокализован с EphA2 в области межклеточных контактов и что в
процессе формирования васкулярных каналов происходит взаимодействие этих двух молекул [2Q].
Молекулярные механизмы ВМ
Гомотипическое связывание молекул VE-кад-херина близлежащих клеток приводит к транслокации EphA2 на плазматическую мембрану, где он связывается с мембранной формой субстрата - эфрином A1. Происходит фосфорилирование EphA2. Фосфорилиро-ванный EphA2 колокализован с VE-кадхерином так же как и с фосфорилированной FAK на мембране высокоагрессивных меланомных клеток. Сигнальные пути, запускаемые VE-кадхерином и EphA2, замыкаются на PI3K. Активация PI3K приводит к повышению активности металлопротеиназ MMP-1 и MMP-2, участвующих в расщеплении ламинина.
Ламинины являются важными компонентами базальной мембраны, которые участвуют в регуляции роста, опухолевого метастазирования, прикрепления клеток к матриксу и миграции [6; 27; 38]. Протеоли-тическое расщепление металлопротеиназами MMP-1 и MMP-2 ламининов на фрагменты, в частности на ламинин 5у2 может провоцировать интегрин-опос-редованную миграцию клеток, что является триггером прогрессии меланомы [15; 24; 28; 38].
Проведенное нами иммуноцитохимическое исследование клеток линий метастатической меланомы кожи, формирующих стабильные сосудистоподобные структуры, показало, что они экспрессировали VE-кадхерин и ламинин5у2 неодинаково (см. табл.). Это позволило выделить клеточную линию метастатической меланомы кожи mel Cher в качестве положительной модели васкулогенной мимикрии. Линия клеток получена из опухолевого образца метастатического лимфатического узла. Клеточная линия адаптирована к росту in vitro, особенностями клеточной линии является ее способность стабильно воспроизводить процесс ВМ in vitro на внеклеточных матриксах и in vivo на иммунодефицитных мышах [1]. Формирование СПС клеточной линией метастатической меланомы кожи mel Cher схоже со структурами, формируемыми клеточной линией эндотелиальных клеток SVEC-4-1Q [2]. Ранее нами было показано, что методика постановки исследования в случае эндотелиальных клеток SVEC-4-1Q и опухолевых клеток метастатической меланомы кожи не имеет существенных отличий. Холодный Матригель наносим на дно лунок 48-луночного планшета, полимеризуем гель при 37 °С в течение 2Q мин. Клетки наносим в количестве 1QQ QQQ на лунку в полной среде RPMI-164Q. В случае эндотелиальных клеток SVEC-4-1Q результат оцениваем через 4-5 ч. При исследовании опухолевых клеток метастатической меланомы кожи человека mel Cher результат можно оценивать через 4 ч.
Проведенное нами исследование васкуляриза-ции меланомы кожи на парафиновых срезах опухолей показало наличие соединений между каналами из опухолевых клеток (СD317СD347PAS+-структурами) и кровеносными сосудами (CD31+/CD34+/PAS+-структу-рами). После создания положительной модели васку-логенной мимикрии клеточной линии метастатической меланомы кожи mel Cher нами проанализирована возможность образования соединений между эндотелиальными и опухолевыми клетками в процессе формирования СПС на внеклеточном матриксе Мат-ригеле in vitro. Опухолевые клетки клеточной линии метастатической меланомы кожи mel Cher предварительно окрашивались витальным флуоресцентным красителем флуоресцеином (CFSE), связывающимся с внутриклеточными белками.
28 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ВАСКУЛОГЕННАЯ МИМИКРИЯ...
Таблица
Экспрессия клеточными линиями, стабильно формирующими СПС, сопряженных с ВМ белков______
Клеточные линии Ламинин 5у2 VE-кадхерин Формирование СПС
mel Cher Окрашивание средней интенсивности цитоплазмы и мембраны 90 % опухолевых клеток Окрашивается цитоплазма 100 % опухолевых клеток со средней интенсивностью Формирование стабильных СПС
mel P Окрашивание средней интенсивности цитоплазмы и мембраны 60 % опухолевых клеток Окрашивается цитоплазма 90 % опухолевых клеток со слабой интенсивностью Формирование стабильных СПС
mel Ch Окрашивание средней интенсивности цитоплазмы и мембраны 40-50 % опухолевых клеток Отсутствует окрашивание опухолевых клеток Формирование стабильных СПС
Матригель наносили на предметное стекло тонким слоем, после полимеризации геля эндотелиальные клетки линии SVEC-4-10 и опухолевые клетки линии mel Cher инкубировали на подготовленном матриксе в течение 4-5 ч. Результат оценивали под световым микроскопом. Подтверждение соединения эндотелиальных клеток и опухолевых клеток проводили с помощью иммунофлуоресценции. Ядра клеток окрашивали бис-бензимидом (Hoechst 33342). Результат исследования представлен на рис. 3. Нами было выявлено, что действительно происходит формирование СПС, состоящих из комбинации эндотелиальных и опухолевых клеток. Совместное формирование СПС свидетельствует о возможности формирования единой васкулярной сети с участие компонента васкулогенной мимикрии.
Заключение
Альтернативные механизмы кровоснабжения могут играть существенную роль в васкуляризации опухоли. Ангиографическое подтверждение наличия петлевых структур в ткани меланомы глаза свидетельствуют в пользу участия ВМ в кровоснабжении.
Результаты нашего исследования, описывающие формирование комбинированных сосудистоподобных структур на внеклеточном матриксе и уменьшение С031+/С034+ сосудов в зоне васкуло-генной мимикрии при отсутствие некрозов в этой области, также косвенно свидетельствует о значении ВМ для сохранения кровотока в опухоли.
Литература
1. Григорьева И.Н., Степанова Е.В., Вартанян А А. и др. Применение клеточной линии меланомы кожи человека mel Cher в качестве положительной модели васкулогенной мимикрии, заявка 09115731/10(021559), срок действия патента с 27.04.2009.
2. Григорьева И.Н., Бурова Е.В., Степанова Е.В. и др. Способность клеточных линий метастатической меланомы кожи к васкулогенной мимикрии // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 97-102.
3. Степанова Е.В., Вартанян А А, Личиницер М.Р. Васкулярная мимикрия при злокачественных образованиях // Молекулярная медицина . - 2006. - № 1. - С. 23-30.
4. Bissell M.J. Tumor plasticity allows vasculogenic mimicry, a novel form of angiogenic switch: A rose by any other name? Commentary // Am. J. Pathol. - 1999. - 155. - P. 675-679.
5. CarmelietP. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Nat. Med. - 2000. - 6. - P. 389-95.
6. Colognato H., Yurchenco P.D. Form and function: the laminin family of heterotrimers // Dev. Dynamics -2000. - 218. - P. 213-34.
7. Donovan D, Brown N.J., Bishop E.T., Lewis C.E. Comparison of three in vivo human angiogenesis assays with capillaries formed in vivo // Angiogenesis. - 2001. - 4. - P. 113-21.
8. Folberg R. The morphologic characteristics of tumor blood vessels as a marker of tumor progression in primary human uveal melanoma: a matched case-control study // Hum. Pathol. - 1992. - 23. - P. 1298-305.
9. Folberg R. The prognostic value of tumor bloodvessel morphology in primary uveal melanoma // Ophthalmology. - 1993. - 100. - P.1389-98.
10. FolbergR. Tumor progression in ocular melanomas // J. Invest. Dermatol. - 1993. - 100. - P. 326S-331S.
11. Folberg R., Hendrix M.J.C., Maniotis A.J. Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis // Am J Pathol. -2000. - 156 - P. 361-81.
12. Foss A.J.E, Alexander RA, Jefferies LW, et al. Microvessel count predicts survival in uveal melanoma // Cancer Res. - 1996. - 56. - P. 2900-3.
13. Foss A.J.E, Alexander RA., Hungerford J. et al. Re-assessment of the PAS patterns in uveal melanoma // Br J Ophthalmol. - 1997. - 81. - P. 240-6.
14. Foss A.E, Cree I.A. Reassessment of the PAS patterns in uveal melanoma - reply // Br J Ophthalmol. -
1998. - 82. - P.101-2.
15. Giannelli G., Jutta Falk-Marzillier, Oronzo Schiraldi et al. Induction of cell migration by matrix metallo-protease-2 cleavage of laminin-5 // Science. - 1997. - 277. - P. 225-8.
16. Gory-Faure S., Prandini MH, Pointu H et al. Role of vascular endothelial-cadherin in vascular morphogenesis // Development. - 1999. - 126. - 2093-102.
17. Gumbiner B.M. Cell adhesion: the molecular basis of tissue architecture and morphogenesis // Cell. - 1996.
- 4. - P. 345-57.
18. Hashizume, H, Peter Baluk, Shunichi Morikawa et al. Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness //Am. J.Pathol. - 2000. - 156. - P.1363-80.
19. Hendrix M.J,. Seftor EA, MelZer PS et al. Expression and functional significance of VE-cadherin in aggressive human melanoma cells: role in vasculogenic mimicry // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2001. - 98. -P. 8018-23.
20. Hess A.R., Seftor EA, Gruman LM et al. VE-cadherin regulates EphA2 in aggressive melanoma cells through a novel signaling pathway: implications for vasculogenic mimicry // Cancer Biol. Ther. - 2006. - 5.
- P. 228-33.
21. Hynes R.O. Specificity of cell adhesion in development: the cadherin superfamily // Curr. Opin. Genet. Dev.
- 1992. - 2. - P. 621-4.
22. Hynes R.O,, Bader B.L., Hodivala-Diike K. Integrins in vascular development // Braz. J. Med. Biol. Res. -
1999. - 32. - P. 501-10.
23. Kemler R. Classical cadherins // Semin. Cell Biol. - 1992. - 3. - P. 149-55.
24. Koshikawa N., Giannelli G, Cirulli Vet al. Role of cell surface metalloprotease MT1-MMP in epithelial cell migration over laminin-5 // J. Cell Biol. - 2000. - 148. - P. 615-24.
25. LampugnaniM.G. A novel endothelial-specific membrane protein is a marker of cell-cell contacts // J. Cell Biol. - 1992. - 118. - P. 1511-22.
26. Liao F., Li Y, O'Connor W, et al. Monoclonal antibody to vascular endothelial cadherin is a potent inhibitor of angiogenesis, tumor growth, and metastasis // Cancer Res. - 2000. - 60. - P.6805-10.
27. Malinda K.M, Kleinman H.K. The laminins // Int. J.Biochem. Cell Biol. - 1996. - 28. - P. 957-9.
28. Malinda K.M, Nomizu M, Chung M et al. Identification of laminin a1 and p1 chain peptides active for endothelial cell adhesion, tube formation, and aortic sprouting // FASEB J. - 1999. - 13. - P. 53-62.
29. Maniotis A.J., Folberg R, Hess A, et al. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry // Am. J. Pathology. - 1999. - 155. - P. 739-52.
30. McDonald D.M., Lance Munn, Rakesh K.J. Vasculogenic Mimicry: How Convincing, How Novel, and How Significant? // American Journal of Pathology - 2000. - 156(2). - P. 383-8.
31. McLean I.W. The biology of haematogenous metastasis in human uveal malignant melanoma // Virchows Arch A. Pathol. Anat. - 1993. - 422. - P. 433-7.
32. Mueller A.J., Bartsch DU, Folberg R et al. Imaging the microvasculature of choroidal melanomas with con-focal indocyanine green scanning laser ophthalmoscopy // Arch Ophthalmol. - 1998. - 116. - P. 31-9.
33. Mueller A.J., Freeman WR. Folberg R. et al. Evaluation of microvascularization pattern visibility in human choroidal melanomas: comparison of confocal fluorescein with indocyanine green angiography. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1999. - 237. - P. 448-56.
34. Paulis Y.W.J., Soetekouw P.M.M.B, Tjan-Heijnen V.C.G. et al. Signalling pathways in vasculogenic mimicry // Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - P. 11. doi:10.1016/j.bbcan.2010.01.001.
35. Rummelt V, M G Mehaffey, R J Campbell et al. Microcirculation architecture of metastases from primary ciliary body and choroidal melanomas // Am. J. Ophthalmol. - 1998. - 126. - P. 303-5.
36. Schneider U, Gelisken F, Inhoffen W, Kreissig I. Indocyanine-green videoangiography of malignant melanomas of the choroid using the scanning laser ophthalmoscope // Ger J Ophthalmol. - 1996. - 5. - P. 6-11.
37. Shubik P, Warren B.A. Additional literature on ‘vasculogenic mimicry’ not cited // Am. J. Pathol. - 2000. -156. - P. 736.
38. Straume O, Akslen, L.A. Importance of vascular phenotype by basic fibroblast growth factor, and influence of the angiogenic factors basic fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor-1 and Ephrin-A1/EphA2 on melanoma progression // Am. J. Pathol. - 2001. - 160. - P. 1009-19.
39. Timar, J, Toth, J. Tumor sinuses - vascular channels // Pathol. Oncol. Res. - 2000. - 6. - P. 83-6.
40. Vailhe B, Vittet D, Fiege J. In vitro models of angiogenesis and vasculogenesis // Lab. Invest. - 2001. - 7.
- P. 473-7.
41. Warren B.A., Shubik P. The growth of the blood supply to melanoma transplants in the hamster cheek pouch // Lab. Invest. - 1966. - 15. - P. 464-78.
42. Warso M.A., Maniotis A J; Chen X et al. Prognostic significance of periodic acid-Schiff-positive patterns in primary cutaneous melanoma // Clin. Cancer Res. - 2001. - 7. - P. 473-77.
43. Weidner N, Semple J.P, Welch W.R., Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis—correlation in inva-
sive breast carcinoma // N. Engl. J. Med. - 1991. - 324(1). - P. 1-8.
44. Wei-Ying Y, Zhong-Ping C. Does Vasculogenic Mimicry Exist in Astrocytoma? // Journal of Histochemis-
try & Cytochemistry. - 2005. - 53(8). - P. 997-1002.
НАУЧНЫЕ ЖУРНАЛЫ РОНИ ИМч Н-Нг БЛОХИНА РАМН
