CC BY
15
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК: 616.379-008.64-07
Код специальности ВАК: 14.01.11
ВАСКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНЫИ ФАКТОР РОСТА В ДИАГНОСТИКЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ
Т. А. Филимонова1, Ю. В. Каракулова1, А. О. Каракулов2,
1ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е. А. Вагнера», 2ГБУЗ ПК «Городская клиническая больница № 4», г. Пермь
Дата поступления 17.08.2018
Филимонова Тамара Андреевна - e-maii: 03tfh@maii.ru
Цель: определить прогностическую значимость васкулоэндотелиального фактора роста в диагностике макроангиопатических осложнений диабетической полинейропатии (ДПН) и профилактике синдрома диабетической стопы. Материалы и методы. Обследовано 68 пациентов с сахарным диабетом в возрасте 58,5±14,8 года. Среди обследованных было 45 женщин (66,2%) и 23 мужчины (33,8%). Длительность сахарного диабета в среднем составила 9,5±5,7 годка. Группа сравнения состояла из 11 практически здоровых лиц, аналогичных полу и возрасту основной группе. Проводилось анкетирование согласно шкал NSS, TSS, MNSI, неврологическое обследование по шкале NDS, электронейромиографическое исследование нижних конечностей (ЭНМГ), лабораторное определение гликированного гемоглобина, васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-A) в сыворотке. Результаты и обсуждение. У пациентов с клинически манифестированной ДПН среднее содержание сывороточного VEGF-A (46,4±13,75 пг/мл) значимо превысило соответствующие показатели пациентов без признаков ДПН (34,53±15,37 пг/мл, (p<0,05) и пациентов с синдромом диабетической стопы (20,55±7,11 пг/мл, р<0,001). Были получены корреляционные зависимости содержания VEGFA с длительностью сахарного диабета и степенью аксонального повреждения нервного волокна по данным ЭНМГ. Выводы. Полученные данные свидетельствуют о важной роли эндотелиальной дисфункции в прогрессировании аксонопатии, что позволяет рассматривать усиление экспрессии сосудистого фактора роста как маркер развивающейся диабетической полинейропатии и его дефицит в сыворотке как предиктор развития синдрома диабетической стопы.
Ключевые слова: диабетическая полинейропатия, синдром диабетической стопы,
васкулоэндотелиальный фактор роста.
Purpose of the study: to determine the prognostic significance of the vasculoendothelial growth factor in the diagnosis of macroangiopathic complications of diabetic polyneuropathy and the prevention of diabetic foot syndrome. Materials and methods. 68 patients with diabetes mellitus aged 58,5±14,8 years were examined. There were 66,2% women and 33,8% men. The duration of diabetes mellitus averaged 9,5±5,7 years. The comparison group consisted of 11 practically healthy individuals. Clinical examination included questionnaires NSS, TSS, MNSI scales, NDS scale neurological examination, lower limb electroneuromyography (ENMG), laboratory determination of glycated hemoglobin, vasculoendothelial growth factor (VEGF-A) in serum. Results. The serum level of VEGF-A in patients with clinically manifested DPN (46,4±13,75 pg/ml) significantly exceeded the serum VEGF of patients without DPN (34,53±15,37 pg/mL, p<0,05), and serum content VEGFA of patients with diabetic foot syndrome (20,55±7,11 pg/ml, p<0,001). Correlations between the quantitative contents of VEGF and the duration of diabetes mellitus and the degree of axonal damage of nerve fibers according to ENMG data were obtained. Conclusions. The study testify to the important role of endothelial dysfunction in the progression of axonopathy, which allows us to consider the enhancement of the expression of the vasculoendothelial growth factor as a marker of developing diabetic polyneuropathy and its deficiency in the serum as a predictor of the development of the diabetic foot syndrome.
Key words: diabetic polyneuropathy, diabetic foot syndrome, vascular endothelial growth factor.
Введение
Диабетическая нейропатия (ДПН) является одним из наиболее частых осложнений сахарного диабета (СД) и представляет собой глобальную медико-социальную проблему [1, 2]. Поражение нервной системы патогенетически связано с эндотелиальной дисфункцией, что может привести к развитию синдрома диабетической стопы (СДС). Диабетическая стопа развивается в 15% случаев ДПН, является независимым предиктором смертности пациентов с СД от сердечно-сосудистых осложнений [3]. Результаты мета-анализа, включившего 8 исследований, проведенных за период 2006-2011 гг., подтверждают более высокую распространенность инсультов, ишемии миокарда, артериальной гипертензии, гиперхо-лестеринемии среди пациентов с язвенными дефектами стоп [3, 4]. Ампутации конечностей, связанные с СДС, являются
наиболее частой причиной всех нетравматических ампутаций и обусловливают высокую инвалидизацию и смертность населения от инфекционных осложнений [5].
В настоящее время патогенез диабетической нейропатии рассматривается с позиций сосудистых расстройств и нейро-трофических нарушений, объединенных ключевым звеном -оксидативным стрессом, который модулирует как активацию биохимических патологических путей, связанных с непосредственным повреждением нервных клеток, так и эндо-телиальную дисфункцию, гиперкоагуляционные и ишемиче-ские состояния [6, 7]. Доказано, что особую роль в модуляции нейропластических процессов играют факторы роста -обширное семейство цитокинов, участвующие в долговременном выживании и дифференциации клеток [8].
▲1
SSM
Особого внимания заслуживает эндотелиальный фактор роста сосудов (vascular endothelial growth factor -VEGF), который в эксперименте показал возможность одновременного воздействия на сосудистый и метаболический компоненты, что делает его перспективным в изучении именно в рамках патогенеза ДН. VEGF был описан в 1983 году и изначально считался основным пусковым фактором ангиогенеза. Экспрессия фактора осуществляется эндотелиальными клетками различных тканей и прогрессивно снижается после рождения. В настоящий момент известно, что усиленная выработка активной формы VEGF-А происходит в ответ на гипоксию, что достаточно подробно изучено при многих заболеваниях сосудистой системы: артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, ишемических инсультах, онкологической патологии с высокой неоваскуляризацией [9, 10].
Накопленные теоретические знания позволяют предположить способность VEGF влиять на нейронные и глиаль-ные клетки, стимулировать их рост и выживаемость. Данное предположение было подтверждено в экспериментальных моделях диабетической нейропатии на лабораторных животных [11-13].
Однако неизученной остается проблема количественного содержания на разных стадиях развития диабетической полинейропатии с учетом степени поражения нервных структур, выраженности неврологического дефицита, длительности заболевания, компенсации углеводного обмена, наличия болевой симптоматики, что обеспечивает актуальность и научную новизну исследования.
Цели исследования: определить прогностическую значимость васкулоэндотелиального фактора роста в диагностике макроангиопатических осложнений диабетической полинейропатии и профилактике синдрома диабетической стопы.
Материалы и методы
Были обследованы 68 пациентов с сахарным диабетом 1-го (22%) и 2-го типов (78%) в возрасте 58,5±14,8 года. Среди обследованных было 45 женщин (66,2%) и 23 мужчины (33,8%). Длительность сахарного диабета в среднем составила 9,5±5,7 года. Группа сравнения состояла из 11 практически здоровых лиц, аналогичных полу и возрасту основной группе.
Критерии включения в исследование: наличие сахарного диабета, подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения: сопутствующая онкопатология, беременность, недееспособность пациента.
Степень компенсации углеводного обмена определялась по уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1C). Клиническое обследование включало оценку жалоб, анамнеза, болевого статуса с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), шкалы Pain Detect. Субъективная оценка выраженности полинейропатии проводилась согласно опросникам общего симптоматического счета (Total Symptom Score, TSS), неврологического симптоматического счета (Neurological Symptoms Score, NSS), Мичиганской шкалы скрининга нейропатии (MNSI). Неврологическое обследование осуществлялось согласно шкале нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Disability Score, NDS) c количественной оценкой нарушений болевой, тактильной, вибра-
ционной чувствительности, изменения сухожильных рефлексов. Наличие полинейропатии подтверждалось путем проведения электронейромиографического исследования (ЭНМГ) нижних конечностей. Согласно стандартной методике, электрофизиологически изучались скорость распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам, амплитуда М-ответа малоберцового и икроножного нервов на приборе «Viking Quest». Уровень VEGFA в сыворотке пациентов исследовались методом твердофазного иммуно-ферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных наборов тест-систем (Cloud-Clone Corp). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica.v10. С целью выявления взаимосвязи различных факторов применяли коэффициент корреляции по Спирме-ну, критический уровень значимости при проверке статистических гипотез считался равным 0,05. Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовался критерий Манна-Уитни.
Результаты и их обсуждение
Углеводный обмен был декомпенсирован у 48 человек (69,76%). Средний уровень гликированного гемоглобина составил 11,57±6,25%. Согласно проведенному клинико-нейрофизиологическому обследованию все пациенты с ДПН были разделены на три группы: в первую вошли 12 пациентов без электрофизиологических признаков ДПН, вторую группу составили 46 человек с умеренным преимущественно аксональным повреждением нервных волокон, третья группа была представлена 10 пациентами с тяжелыми проявлениями диабетической нейропатии в виде синдрома диабетической стопы. В трех случаях среди пациентов 3-й группы ранее были выполнены ампутации пальцев нижних конечностей.
Средние показатели шкал-опросников MNSI, TSS, NSS в группе пациентов без ЭНМГ-признаков полинейропатии равнялись 1,24±1,03, 2,72±2,18 и 2,06±1,17, соответственно, что значимо отличалось от соответствующих показателей пациентов с умеренной (5,79±2,57, 6,72±3,14 и 5,87±2,44) и тяжелой степенью нейропатии (6,55±2,17, 7,01 ±2,81 и 6,24±1,94, соответственно). Показатели объективной оценки неврологического статуса согласно шкале NDS значимо отличались среди пациентов 1-й (5,6±3,95 баллов) и 2-й групп (10,8±4,21), однако средние значения 3-й группы статистически не отличались от группы пациентов с умеренной полинейропатией (14,82±2,6, р=0,116). Несмотря на наличие болевой симптоматики, среди пациентов 1-й группы не было обнаружено признаков нейропатической боли (ВАШ=5,3±2,77, Pain Detect=8,45±3,24). В группе пациентов с умеренной нейропатией клиническая симптоматика была представлена нейропатическим болевым синдромом различной степени выраженности (7,5±2,35 по ВАШ, по шкале PainDetect 22,84±4,86 баллов). В группе пациентов с СДС превалировала безболевая форма нейропатии (средние значения по ВАШ составили 3,15±2,56 баллов по ВАШ и 10,7±3,87баллов по шкале PainDetect).
Как было обозначено ранее, у пациентов 1-й группы электронейромиографические показатели не выходили за пределы нормальных значений. У всех исследуемых 2-й группы электрофизиологические показатели (С-ответ, М-ответ, СРВ) аксонально-демиелинизирующего поражения периферических нервных волокон соответствовали
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
преимущественно умеренной степени полинейропатии, составив в среднем 2,89±1,48, 2,04±1,82, 46,21±7,24 м/с соответственно. В группе пациентов с СДС данные показатели равнялись 1,25±1,47, 1,12±1,75, 32,7±5,14 мВ, что соответствует тяжелому демиелинизирующему процессу.
Сывороточный уровень VEGF-A у пациентов первой группы составил в среднем 34,53±15,37 пг/мл, что значительно меньше (р<0,001) среднего соответствующего показателя пациентов второй группы (46,4±13,75 пг/мл, р<0,05). Среднее количество сывороточного VEGF-A у пациентов с СДС составило 20,55±7,11 пг/мл, что значимо меньше соответствующего показателя 1-й и 2-й основных групп (р<0,05), но не отличается статистически от среднего значения группы контроля (21,06±4,74 пг/мл, р=0,01).
При проведении корреляционного анализа выявлена прямая зависимость между сывороточным содержанием VEGFA и длительностью заболевания сахарным диабетом ^=0,392, R=0,246, соответственно, р<0,05).
Степень аксонального повреждения, представленная снижением амплитуды М-ответа малоберцового нерва, показала обратную зависимость от содержания VEGFА ^=-0,241, р<0,05). Прочих корреляционных зависимостей не выявлено.
Заключение
При комплексном обследовании пациентов с сахарным диабетом у 83% были выявлены признаки сенсомоторной полинейропатии различной степени выраженности аксонально-демиелинизирующего процесса, среди 17% обследованных не было обнаружено признаков ДПН. В 15% случаев полинейропатия была ассоциирована с синдромом диабетической стопы.
Выраженность полинейропатии коррелирует с количественным содержанием васкулоэндотелиального фактора роста и его рецептора и зависит от длительности сахарного диабета. При этом на ранней стадии полинейропатии отмечается тенденция к увеличению содержания VEGFА в сыворотке, которое достигает максимума в стадии развернутой клинической симптоматики, что может отражать проявление компенсаторных процессов, направленных на улучшение васкуляризации поврежденных нервных волокон. Поздняя стадия ДПН, представленная СДС, характеризуется истощением сывороточного уровня VEGFА, что коррелирует со степенью аксонального повреждения нервного волокна. Полученные данные свидетельствуют о важной роли эндотелиальной дисфункции в прогрессиро-вании аксонопатии, что позволяет рассматривать усиление экспрессии VEGFА как маркера развития ДПН и его дефицит в сыворотке как предикторы развития СДС.
Полученные данные полезны не только для решения диагностических проблем, но также могут использоваться в разработке инновационных подходов к лечению заболевания и восстановлению утраченных сенсомоторных функций на основе использования факторов роста, что улучшит качество жизни и социальную адаптацию больных сахарным диабетом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранцевич Е.Р.. Посохина О.В. Подходы к терапии неврологических проявлений сахарного диабета. Журнал неврологии и психиатрии. 2010. № 4. С. 63-66.
Barancevich E.R., Posoxina O.V. Podxody k terapii nevrologicheskix proyav-lenijsaxarnogo diabeta. Zhurnal nevrologii ipsixiatrii. 2010. № 4. S. 63-66.
2. American Diabetes Association 2014 Scientific Sessions.2014.Abstract 221-OR.
3. Brownrigg J.R.W. et al. The association of ulceration of the foot with cardiovascular and all-cause mortality in patients with diabetes: a metaanalysis. Diabetologia. 2012.
4. Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) study: a multicenter study of diabetes in managed care. Diabetes Care. 2002. № 25. Р. 386-389.
5. Javed S., Alam U., Malik R.A. Treating Diabetic Neuropathy: Present Strategies and Emerging Solutions. The Review of Diabetic Studies: RDS. 2015. № 12 (1-2). Р. 63-83.
6. Chammas N.K., Hill R.L.R., Edmonds M.E. Increased Mortality in Diabetic Foot Ulcer Patients: The Significance of Ulcer Type. Journal of Diabetes Research. 2016. № 2016: 2879809.
7. Albers J.W., Pop-Busui R. Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Emerging Treatments, and Subtypes. Current neurology and neuroscience reports. 2014. № 14 (8). Р. 473. doi:10.1007/s11910-014-0473-5.
8. Каракулова Ю.В., Селянина Н.В. Мониторирование нейротрофических факторов и когнитивных функций у пациентов с черепно-мозговой травмой. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017. № 117 (10). С. 34-37.
Karakulova Yu.V., Selyanina N.V. Monitorirovanie nejrotroficheskix faktorov i kognitivnyx funkcij u pacientov s cherepno-mozgovoj travmoj. Zhurnal nevrologii ipsixiatrii im. S.S. Korsakova. 2017. № 117 (10). S. 34-37.
9. Feldman E.L., Bennett D.L.H., Nave K.-A., Jensen T.S. New Horizons in Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Bioenergetics, and Pain. Neuron. 2017. № 93 (6). Р. 1296-1313.
10. Vempati P., Popel A.S., Mac Gabhann F. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning. Cytokine & growth factor reviews. 2014. № 25 (1). Р. 1-19. doi:10.1016/j.cytogfr.2013.11.002.
11. Choi S.H., Ruggiero D., Sorice R. et al. Six Novel Loci Associated with Circulating VEGF Levels Identified by a Meta-analysis of Genome-Wide Association Studies. Zeggini E, ed. PLoS Genetics. 2016. № 12 (2): e1005874.
12. Schratzberger P., Walter D.H., Rittig K. et al. Reversal of experimental diabetic neuropathy by VEGF gene transfer. Journal of Clinical Investigation. 2001. № 107 (9). Р. 1083-1092.
13. Gupta N. et al. Diabetic Retinopathy and VEGF. The Open Ophthalmology Journal. 2013. № 7. Р. 4-14. [JJJ
