CC BY
65
УДК [616.33:616.342] -002.2-053.2:611.018.74:612.398.145.3: [612.13-053.13: [611.13/.16:57.032]] — 07 (045)
ВАСКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Завьялова О. В., Спиваковский Ю. М., Черненков Ю. В., Лукина О. А
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR AND SOME INDICATORS
OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION OF PATIENTS HAVING CHRONIC INFLAMMATORY DISEASES
OF THE GASTRO DUODENAL ZONE
Zavyalova O. V., Spivakovskiy Yu. M., Tchernenkov Yu. V., Lukina O. A.
Saratov State Medical University n.a. V I. Razumovsky
Завьялова
Ольга Владимировна, Zavyalova Olga V. 410054, г.Саратов, ул. Большая Садовая, 137 E-mail:
zavyalova. ov@yandex. ru
Завьялова Ольга Владимировна, аспирант кафедры госпитальной педиатрии и неонатологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, Россия, г. Саратов
Спиваковский Юрий Марксович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии и неонатологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, Россия, г. Саратов
Черненков Юрий Валентинович, профессор, доктор медицинских наук, кафедра госпитальнойт педиатрии и неонатологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России, г. Саратов
Лукина Ольга Александровна, аспирант кафедры госпитальной педиатрии и неонатологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, Россия, г. Саратов
О. V. Zavyalova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Hospital Pediatrics and Neonatology, Post-graduate;
Y. M. Spivakovsky — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Hospital Pediatrics and Neonatology, Assistant Professor, Candidate of Medical Science;
Y. V. Chernenkov — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Hospital Pediatrics and Neonatology, Professor, Doctor of Medical Science.
O. A. Lukina — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Hospital Pediatrics and Neonatology, Post-graduate.
Резюме
Целью исследования явилось определение содержания васкулоэндотелиального фактора роста и оксида азота у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. Обследовано 63 ребенка с хроническими воспалительными заболеваниями гастродуоденальной зоны. Субстратом исследования являлась сыворотка крови. Полученные данные сравнивались с показателями группы условно здоровых детей. Максимально высокое содержание васкулоэндотельного фактора роста отмечено в группе детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения и в группе хронического гастродуоденита ассоциированного с Helicobacter pylori. По результатам проведенного исследования установлена роль оксида азота и васкулоэндотелиального фактора роста в патогенезе заболеваний гастродуоденальной зоны.
Ключевые слова: васкулоэндотелиальный фактор роста, оксид азота, дети, хронический гастродуоденит, Helicobacter pylori, язвенная болезнь.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 116 (4):44-47
васкулоэндотелиальный фактор роста... | vascular endothelial growth factor.
Summary
The aim of the study was to determine the content of vaskuloendotelian growth factor and nitric oxide in children with chronic inflammatory diseases of the stomach and duodenum. The study involved 63 children with chronic inflammatory diseases of the gastroduodenal zone. Substrate study was serum. The data obtained were compared with a group of healthy children. The highest possible content vaskuloendotelian growth factor noted in the group of children with duodenal ulcer in the acute phase and in the group of chronic gastroduodenita associated with Helicobacter pylori. According to the results of the study established the role of nitric oxide and vaskuloendotelian growth factor in the pathogenesis of gastroduodenal diseases.
Keywords: vaskuloendotelialny growth factor, children, chronic gastro, nitric oxide Helicobacter pylori, peptic ulcer disease. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 116 (4):44-47
Болезни органов пищеварения занимают второе место в структуре детской заболеваемости, при этом до 70-90 % из них приходятся на хронические воспалительные заболевания гастродуоденальной зоны (ГЗ), выявляемые у каждого третьего ребенка [1].
Хроническое воспаление в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) характеризуется нарушением физиологи-чес-кой регенерации и местными нарушениями микроциркуляции [2].
Именно микроциркуляторное русло одним из первых реагирует на воздействие различных эндо-и экзогенных факторов. От системы микроциркуляции зависит поддержание жизнеспособности тканей и органов, течение воспалительных и ре-паративных процессов.
Одной из причин нарушения микроциркуляции является дисфункция эндотелия (ЭД), представляющая собой дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку [3]. ЭД всегда предшествует повреждению или нарушению функционирования любого сосуда независимо от его органной локализации. В основе ее развития лежит изменение синтеза оксида азота (N0) в эндотелиоцитах [4]. N0 не только характеризует ЭД, но и, относится к медиаторам неспецифической защиты СОЖ, регулирует моторику пищеварительного тракта, желудочную секрецию, стимулирует секрецию слизи и в физиологических условиях оказывает цито-протективное действие. Изменение концентрации N0 приводит к функциональному и структурному повреждению органа и нарушениям микроциркуляции [5]. Нарушения микроциркуляции приводят к развитию гипоксии в пораженных тканях. В ответ
Материал и методы исследования
В исследование были включены 63 больных с хроническими воспалительными заболеваниями ГЗ в возрасте 10-16 лет. Всех пациентов обследовали в стадии обострения заболевания. В группе
на гипоксию эндотелий начинает продуцировать большие количества NO, необходимого для расслабления клеток гладкомышечной ткани. Оказывая вазодилатирующее действие, NO способствует улучшению тканевой перфузии, противодейство-вует агрегации и адгезии тромбоцитов, адгезии нейтрофилов к стенкам сосудов. Оксид азота также обладает способностью тормозить пролиферацию гладкомышечных клеток. Однако под воздействием различных экзогенных факторов, таких как инфекция Helicobacter pylori (НР), выделяется большое количество медиаторов воспаления. Под действием последних в клетках эндотелия, макрофагах экспрессируется индуцибельная NO-синтаза, под воздействием которой синтезируются еще большие количества NO. В результате этого высокие концентрации NO способны оказывать не регуляторное, а цитотоксическое действие. Повышенная и длительная продукция NO на фоне тканевой гипоксии, и синтеза противовоспалительных цитокинов, может способствовать повышенной выработке васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) [6,7]. VEGF способен оказывать антиапоптиче-ский эффект в отношении эндотелия, способствуя выживанию эндотелиоцитов. Снижение уровня VEGF обуславливает апоптоз эндотелия, ведущий к обструкции просветов сосудов [8].
В этой связи представляет значительный клинический интерес изучение уровня NO и VEGF в сыворотке крови при хронических воспалительных заболеваниях ГЗ у детей, возможности их определения в качестве маркера для оценки активности воспалительного процесса в СОЖ и ДПК.
Цель исследования: изучение роли VEGF и NO в сыворотке крови при хронических воспалительных заболеваниях ГЗ.
обследованных мальчиков было 40 детей, девочек — 23. Группу контроля составили 20 здоровых детей соответствующего возраста, которые в течение последнего месяца не переносили острых
заболеваний и не имели хронической патологии воспалительного генеза.
Проведение исследования получило одобрение локального Этического комитета. От законных представителей обследованных детей или от пациентов при достижении ими четырнадцатилетнего возраста было получено письменное информированное согласие на обследование.
Алгоритм обследования включал: изучение жалоб, данных анамнеза, методы общеклинического обследования и дополнительное исследование УБОБ и N0 в сыворотке крови.
У 100 % больных верификация диагноза проводилась по данным фиброгастродуоденоско-пии (ФГДС) с морфологическим исследованием гастробиоптата. Определение наличия НР проводилось при помощи цитологического исследования биоптата СОЖ, дыхательного хелик-теста и методом определения антител к НР в сыворотке крови. Определение антител проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов ЗАО «Вектор Бест» (Новосибирск) [9].
Для определения общего количества N0, эндогенного нитрита и нитрата в сыворотке крови использовали наборы реактивов фирмы «Я&П8181ет8То1аШ0/№1гй:е/№1га1еА88ау». Результаты выражали в микромолях на литр (мкмоль/л).
Концентрацию УБОБ в сыворотке крови определяли твердофазным иммуноферментным методом с использованием реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) на иммуноферментном анализаторе «^а^Бах 2010» (США). Результаты выражали в пикограммах в литре (пг/л).
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Вк^аИзИса 4.03. Описание количественных признаков представляли в виде медианы, 25 и 75 процентилей (С25 и С75).
Для сравнения количественных признаков использовали критерий Манна-Уитни. Достоверным считали различие более 95 % (р<0,05). Для оценки взаимосвязи величин определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г). При этом 0,1< г <0,5 указывал на слабую связь между параметрами, 0,5-0,7 — на среднюю степень корреляции, при г > 0,7 имела место сильная связь между сравниваемыми показателями.
Результаты исследования и их обсуждение
При анализе преморбидного фона выявлено, что 43 ребенка (68 %) имели наследственную отягощен-ность по заболеваниям органов пищеварения. Каждый третий ребенок в анамнезе перенес кишечную инфекцию, глистную инвазию.
При поступлении в стационар 54 ребенка (85 %) предъявляли жалобы на боли в животе, преимущественно в эпигастральной области, после приема пищи. Каждый третий ребенок предъявлял жалобы на тощаковые боли. Диспептический синдром (отрыжка, изжога, чувство тяжести в желудке после прием пищи, тошнота) отмечался у 32 больных (50,7 %).
При анализе характера питания обследованных детей выявлены нарушения у 58 больных (92 %). Они были представлены нарушениями, как режима приема пищи, так и рациона питания, что выражалось в употреблении в пищу различных продуктов быстрого питания, содержащими легкоусвояемые углеводы, жиры и вкусовые добавки. Обращало на себя внимание низкое содержание клетчатки в рационе питания обследованных детей с воспалительными заболеваниями ГЗ.
В зависимости от установленного диагноза все обследованные нами дети (п=63) были распределены на три группы. Первую группу составили дети с язвенной болезнью ДПК (ЯБ ДПК) (п=10), вторую группу — дети с эрозивным гастродуоденитом (п=10), третью — дети с хроническим неэрозивным гастродуоденитом (п=43). При обследовании пациентов первых двух групп было выявлено 100 % инфицирование бактериями НР. В третьей группе в зависимости от подтверждения обсеменения бактериями НР пациенты были разделены следующим образом: у 21 ребенка ХГД, ассоциировался с НР, у 22 детей с ХГД он протекал без микробной ассоциации с НР.
Группу сравнения по показателям УБОБ и N0 сыворотки крови составили 20 клинически здоровых детей, у которых с согласия их родителей
анализ крови на исследование забирался из куби-тальной вены при профилактическом смотре.
В периоде обострения заболевания уровень N0 сыворотки крови был достоверно выше (р=0,002) в группе больных с впервые выявленной ЯБ ДПК (Ме 13,2 мкмоль/л, С25 4,05 мкмоль/л, С75 24,3 мкмоль/л), что превысило в 2,3 раза показатели группы детей с хроническим эрозивным гастродуоденитом (Ме 5,59 мкмоль/л, С25 3,2 мкмоль/л, С75 7,2 мкмоль/л) (р=0,001) и в 5,7 раз группы детей с неэрозивной формой ХГД не ассоциированного с НР (Ме 2,3 мкмоль/л, С25 1,12 мкмоль/л, С75 4,15 мкмоль/л).
Наиболее высокие показатели УБОБ также отмечались в группе детей с впервые выявленной ЯБ в активной фазе заболевания (Ме 513 пг/л, С25 195 пг/л, С75 1360 пг/л), что превысило показатели детей группы сравнения в 3,5 раза (р=0,001) (Ме 145 пг/л, С25 78,9 пг/л, С75 182 пг/л), группы детей с эрозивным гастродуоденитом (Ме 230,75 пг/л, С25 128 пг/л, С75 439 пг/л) в 2,2 раза (р=0,02) и группы детей с неэрозивным ХГД неассоциированным с НР (Ме 160,9 пг/л, С25 59 пг/л, С75 268 пг/л).
Сравнение показателей в зависимости от этиологии хронического гастродуоденита выявило значительные отличия показателей концентрации N0 и УБОБ при НР-ассоциированном ХГД по сравнению с пациентами, у которых НР не выявлялся. Так, например, уровень N0 и УБОБ в сыворотке крови у НР-позитивных пациентов достоверно превышал аналогичный показатель у пациентов без обсеменения бактериями НР (у пациентов при обнаружении НР показатели составили: Ме 4,64 мкмоль/л, С25 2,77 мкмоль/л, С75 7,13мкмоль/л и Ме 419 пг/л, С25 103 пг/л, С75 952 пг/л соответственно; у пациентов с ХГД без признаков инфекции НР: Ме 3,14 мкмоль/л, С25 1,46 мкмоль/л; С75 6,5 мкмоль/л и Ме 160 пг/л, С25 111 пг/л, С75 268 пг/л), что составило достоверное отличие (р=0,032 и р=0,001 соответственно).
васкулоэндотелиальный фактор роста. | vascular endothelial growth factor.
Достоверных различий концентрации VEGF в группе детей с ХГД без признаков обсеменения НР по сравнению с нормальными показателями нами выявлено не было (p=0,07).
Заключение
Таким образом, у больных с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК выявлены существенные различия содержания VEGF и NO в сыворотке крови в зависимости от формы и этиологии заболевания, тяжести поражения ГЗ. Можно предположить, что рост новых кровеносных сосудов из существующих эндотели-альных клеток предшественников является одним из патофизиологических механизмов, вовлеченных в патогенез воспалительных и язвенно-эрозивных поражений ГЗ. При этом высокий уровень VEGF можно расценить как один из необходимых факторов способствующих репарации СО после ее повреждения. Наиболее высокие концентрации VEGF и NO выявлены при инфицировании НР. Полученные результаты позволяют констатировать тот факт, что обострение ЯБ и эрозивного ХГД сопровождаются ЭД и активацией факторов ангиогенеза. Эти изменения свидетельствуют
Литература
1. Щербаков П.Л., Лобанов Ю. Ф. Детская гастроэнтерология — настоящее и будущее. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.— 2011.— № 1. С. 3-8.
2. Бельмер С. В. Хронический гастродуоденит у детей. Спорные вопросы. Российский вестник перинатоло-гии и педиатрии.— 2009.— № 3.— С.80-83.
3. Циммерман Я. С. Проблема растущей резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии и перспективы эрадикации Helicobacter pylori-инфекции // Циммерман Я. С. В кн.: Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии.— М.: МЕДпресс-информ, 2013. С.147-166.
4. Звягинцева Т. Д., Гриднева С. В. Современные представления о сосудистом эндотелии в норме и при патологии желудочно-кишечного тракта. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.— 2005.— № 4.— С. 6-12.
5. Осадчук М. А., Кулиджанов А. Ю. Мелатонинпроду-цирующие и NO-синтазоположительные клетки желудка и процессы клеточного обновления при
Проведенный корреляционный анализ выявил положительную взаимосвязь между содержанием УБОГ в сыворотке крови и концентрацией оксида азота у пациентов представленных групп (г=0,695; р =0,004).
о выраженных трофических нарушениях в СО ГЗ. Колебания концентрации N0 и УБОГ зависят, в том числе, от инфицирования НР.
В связи с вышеизложенным определение концентрации N0 и УБОГ в сыворотке крови в динамике в комплексе с другими клинико-эндоскопическими и морфологическими методами является, несомненно, информативным в оценке эффективности медикаментозной и эрадикационной терапии.
На наш взгляд, следует учитывать тот факт, что высокие уровни экспрессии УБОГ, по данным литературы, наблюдаются при онкологически опасных поражениях СОЖ у взрослых, таких как хронический атрофический гастрит и кишечная метаплазия. Из этого следует целесообразность выделения детей и подростков с нарушениями в системе ангиогенеза и наличием инфекции НР в отдельную диспансерную группу, что определит повышенное внимание гастроэнтеролога к их состоянию здоровья.
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Клиническая Медицина.— 2005.— № 9.— С.34-37.
6. Гавриленко Т.И., Рыжкова Н. А., Пархоменко А. Н. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его практическое значение. Украинский кардиологический журнал.— 2011.— № 4.— С.87-95.
7. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases. J. Biochem.— 2013.— vol. 153.— no. 1.— pp 13-19.
8. Осадчук A. M., Коган Н. Ю., Кветной И. М. Роль маркеров клеточного обновления и апоптоза эпителио-цитов при заболеваниях желудка, ассоциированных с Н^к^Вес™. ВолГМУ.— 2007.— Т 1.—№ 21.— С. 29-33.
9. Метельская В. А., Гуманова Н. Г. Скрининг — метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови. Клиническая лабораторная диагностика.— 2005.— № 6.— С.15-18.
