CC BY
9ВАСКУЛОЕНДОТЕЛ1АЛЬНИЙ ФАКТОР РОСТУ А ТА ПОЛ1МОРФ1ЗМ G634C ГЕНА ВЕФР-A У ХВОРИХ 1НФАРКТОМ М1ОКАРДА В ГОСТРИЙ ТА В1ДДАЛЕНИЙ ПЕР1ОДИ
Копиця М. П., д. мед. н. Кутя I. М., к. мед. н. Родюнова Ю. В.
Украгна, Харюв, ДУ «Нац^ональний институт тератг ¡м. Л.Т. Малог НАМН Украгни» DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30082018/6061
ARTICLE INFO
Received: 04 July 2018 Accepted: 22 August 2018 Published: 30 August 2018
KEYWORDS
Vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), acute myocardial infarction ST-elevation STEMI, VEGF-A gene polymorphism (G634C),
left ventricle remodeling.
ABSTRACT
Vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) promotes the survival of endothelial cells during acute myocardial infarction, accelerates the development of collateral blood supply to ischemic myocardium, and affects the size diminishing of the necrotic lesion area. The synthesis of the VEGF-A in response to standard stimuli is different between people that is genetically determined. The aim was to study the association of polymorphous variants of the VEGF-A gene (G634C) with the dynamics of structural and functional parameters of left ventricle in patients with acute ST elevation myocardial infarction (STEMI) during a 6-month period. A significantly higher VEGF-A concentration was determined in the carriers of the GG genotype compared to the GC genotype (p = 0.047) in the acute period. It has been established that the genotype GC in patients with acute myocardial infarction ST-elevation (STEMl) is associated with more pronounced changes in the left ventricular geometry during the acute period. The GC genotype is associated with a better blood pressure control and a decrease in the left ventricle mass after 6 months' observation.
Citation: Копиця М. П., Кутя I. М., Родюнова Ю. В. (2018) Vaskuloendotelialnyi Faktor Rostu a ta Polimorfizm G634c Hena Vefr-A u Khvorykh Infarktom Miokarda v Hostryi ta Viddalenyi Periody. World Science. 8(36), Vol.2. doi: 0.31435/rsglobal_ws/30082018/6061
Copyright: © 2018 Копиця М. П., Кутя I. М., Родюнова Ю. В. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ. Одним з важливих напрямюв дослщження в кардюлоги е вивчення рол1 анпогенезу в розвитку та прогресуванш серцево-судинних захворювань. Гострий шфаркт мюкарда (Г1М) являеться одним з основних та гр1зних прояв1в захворювання системи кровооб1гу та вносить вагомий внесок у р1вень смертносп в усьому свт. В лггератур1 накопичеш даш про суттев1 змши в систем1 артерю- та анпогенезу при гострш шеми, некротичному ураженш мюкарда, проте значення цих змш дотепер залишаеться не до кшця зрозумшим.
Васкулоендотел1альний фактор росту-А (ВЕФР-А) - специф1чний цитокш, що регулюе процеси анпо- та артерюгенезу при гострому шфаркп мюкарда (Г1М). Було показано, що р1зш типи клггин, в тому числ1 1 кардюмюцити [9, 20] здатш синтезувати даний бюмаркер у вщповщь на шемда тканин [5, 6]. ВЕФР-А сприяе виживанню ендотел1альних кл1тин, тдвищуе проникливють стшки судин, регулюе та прискорюе розвиток колатерального кровооб1гу 1шем1зованого мюкарда. ВЕФР-А впливае на шдвищення щшьностс кашлярно! мереж^ сприяе зменшенню розм1ру 1нфаркту м1окарда в моделях на тваринах [2].
Ta CHffre3 BEOP-A y BignoBigb Ha cniBcraBm craMynu Bigpi3HaeTbca Mm nrogbMu, TaK b nonyna^i 3ycTpinaroTbca aK cTa6inbHo HH3bK0 npogyKyroni, TaK i bhcoko npogyKyroni ^eHoranu npn He3MmmM crpyKTypi CHHTe30BaH0r0 6inKa, ^o e reHeTuHHo o6yMoBneHo [10]. reH BEOP-A po3TamoBaHHH Ha 6p21.3 xpoMOCOMi, Mae BiciM eK30HiB, BiggineHux ciMOMa iTpoHaMH. BugineHo 6nH3bKO 20 noniMop$i3MiB, HaM6inbme b np0M0T0pi 5'-HeipaHcnroeMiM o6nacTi (UTR) Ta 3'-UTR Eyno BCTaHOBneHO, ^o noniMop$i3M G634C reHa BEOP-A (rs 2010963) e ^yH^ioHarnHHM, to6to Mo^e BnnuBaTu Ha piBeHb Ta mBugKicTb ceKpeuji 6ioMapKepa [17].
Ha cborogmmmö geHb HeMae gocnig^eHb, KOTpi 6 BuBHanu BnnuB noniMop$i3My reHa BEOP-A (G634C) Ha CHHTe3 Kogyro Horo hhm 6inKa y xBopux Ha TIM 3 nigöoMoM cerMeHTy ST (TIMnST), Ta acouia^ro noniMop^Hux BapiaHTiB 3i 3MiHoro reoMeTpii niBoro mnyHoHKy (HH).
MeToro Hamoi po6oTH cTano BuBHeHHa aco^a^i noniMop^Hux BapiaHTiB reHa BEOP-A (G634C) 3 ^aKTopaMH cep^Bo-cyguHHoro pH3HKy, ycKnagHeHHaMu Ta guHaMiKoro crpyKTypHo-^yHK^oHanbHHx napaMeTpiB MioKapga HH y xBopux Ha rocrpuH iH^apKT MioKapga 3 nigöoMoM cerMeHTa ST npoTaroM 6-MicaHHoro nepiogy.
MaTepia^H i MeTogu. flo gocnig^eHHa 6yno 3anyneHo 91 na^em-a 3 TIMnST, 70 (76,9%) HonoBiKiB Ta 21 (23,1%) mhok, y cepegHboMy вiцi (59,21.±8,92) poKiB. na^emu 6ynu rocniTani3oBam y 2016-2017 pp. y BiggineHHa iHTeHCHBHoi Tepanii flY «Ha^oHanbHuM iHCTHTyT Tepanii iMeHi H.T. Manoi HAMH YKpaiHH» npoTaroM nepmux Tpbox gi6 TIMnST nicna CTeHTyBaHHa iH$apKT-3ane^Hoi KopoHapHoi apTepii, KoTpe npoBogunu b iHCTHTyTi 3aranbHoi Ta HeBigKnagHoi xipyprii iM. B.T. 3aM^Ba Ta K303 «06nacHa KnimHHa niKapHa - ^mp eKcrpeHoi MegHHHoi gonoMoru Ta мegнцннн KaTacrpo^». Tpyny Komponro CKnanu 12 npaKTuHHo 3gopoBux oci6, cniBCTaBHHx 3a BiKoM Ta cTarrro, aK He Manu CKapr i 6ygb-aKux KnimHHo 3Hany^ux BigxuneHb 3 6oKy cep^Bo-cyguHHoi cucTeMH.
fliarHo3 TIMnST BcraHoBnroBanu BignoBigHo go peKoMeHga^ö CBponeöcbKoro ToBapucTBa KapgionoriB 3 giarHocTHKH Ta niKyBaHHa xbophx Ha TIMnST (2017p.) [4] Ta HaKa3y M03 YKpaiHH №455 Big 02.07.2014p "npo 3aTBepg^eHHa Ta BnpoBag^eHHa MeguKo-TexHonorinHux goKyMeHTiB 3i CTaHgapTH3a^i' MeguHHoi gonoMoru npu rocTpoMy KopoHapHoMy cuHgpoMi 3 eneBa^ero cerMeHTa ST". flocnig^eHHa npoBogunu 3rigHo nono^eHHaM TenbciHCbKoi geKnapauii, npoToKon gocnig^eHHa y3rog^eHo 3 KoMiciero 3 nuTaHb eTHKH Ta geomonorii flY «Ha^oHanbHuM mcrmyT Tepanii' iMeHi H.T. Manoi HAMH YKpaiHH» (npoToKon № 6 Big 30.05.2017 p). Cnocrepe^eHHa 3a xBopuMH 3giMcHroBanu npoTaroM 6 мicaцiв. flna noBTopHoro o6cre^eHHa 3BepHynocb 57 пaцieнтiв. Ha rocniTanbHoMy eTani noMep 1 xBopuö, npoTaroM 6 мicaцiв cnocTepe^eHHa - 2 xBopux.
Bci o6cre^em oTpuMyBanu MeguKaMeHTo3Hy Tepaniro BignoBigHo go gironux peKoMeHga^ö: eHoKcanapuH b niKyBanbHiö go3i 0.1Mr/Kr Baru 2 pa3a Ha geHb, a^Tuncan^unoBa KucnoTa 100 Mr oguH pa3 Ha geHb, Knonigorpenb 75 Mr oguH pa3 Ha geHb a6o THKarpenop 90 Mr gBinu, po3yBacTaTHH 40 Mr a6o aTopBacTaTHH 40-80 Mr 1 pa3 Ha geHb, ß-agpeHo6noKaTopu, iHri6iTopu AnO. Po3nogin пaцieнтiв 3rigHo TaKTHKH peBacKynaproa^i BurnagaB HacTynHHM hhhom: 57 - 6yno npoBegeHo nepBHHHe Hepe3mKipHe KopoHapHe BTpynaHHa (HKB) y Burnagi cremyBaHHa iH^apKT-3ane^Hoi KopoHapHoi apTepii, 22 - TpoM6onrraHHa Tepania 3 HacTynHuM HKB, 6 - TpoM6oniTuHHa Tepania $i6pннcпeцн$iнннм npenapaToM MeTani3e (tenecteplase)), 6 na^em-aM He 6yno npoBegeHo peвacкynapнзaцiro Hepe3 BigcyTHicTb TexHiHHux Mo^nuBocTeö.
YnbTpa3ByKoBe gocnig^eHHa пaцieнтiв npoBogunu Ha 3-5 geHb rocniTani3a^i Ta Hepe3 6 Mica^B cnocTepe^eHHa Ha anapaTi Medison Sono Ace X6 (Kopea), oцiнroвanн KiH^Bo-giacToniHHuM (KflO) Ta кiнцeвo-cнcтoniнннн (KCO) o6'eM Hffl, кiнцeвo-cнcтoniнннн (KCfl) Ta кiнцeвo-giacтoniнннн (Kflfl) giaMeTpu Hffl, Macy MioKapga Hffl (MM^H), ^paкцiro BuKugy (OB) Hffl 3a CiMncoHoM, giaMeTp niBoro nepegcepga (fl^n), giacToniHHy guc^yH^iro ^ffl -MaKcuManbHy mBugKicTb paHHboro giacToniHHoro HanoBHeHHa E (m/c), MaKcuManbHy mBugKicTb nepegcepgHoro giacToniHHoro HanoBHeHHa A (m/c), ix cniBBigHomeHHa E/A.
flna Bu3HaneHHa TonepaHTHocTi go ^i3uHHoro HaBama^eHHa BciM xBopuM npoBoguBca TecT 3 6-tu xBunuHHoro xogb6oro (T6XX).
flocnig^eHHa anenbHoro noniMop^i3My G634C reHa BEOP-A (rs 2010963) npoBogunu MeTogoM noniMepa3Hoi naнцroгoвol peaкцil (n^P) b peanbHoMy Haci 3 BuKopucTaHHaM Ha6opiB peaKTuBiB внpo6ннцтвa "CHHTOH" (PO).
PiBeHb BEOP-A Bu3HaHanu iMyHo^epMeHTHuM MeTogoM 3 BuKopucTaHHaM Ha6opy peaKTuBiB IBLINTERNATIONAL GMBH, (HiMennuHa). TeHeTuHHi Ta iMyHo-6ioxiMiHHi gocnig^eHHa npoBogunu y na6opaTopii iMyHo-6ioxiMiHHux i MoneKynapHo-reHeTuHHux gocnig^eHb flY «Haцioнanbннн iHcTuTyT Tepanii iM. H.T. Manoi HAMHY». KpoB gna Bu3HaneHHa BEOP-A b cupoBa^i 3a6upanu Ha 5-7 geHb TIMnST Ta Hepe3 6 мicaцiв Big nogii. PiBeHb BEOP-A b ochobmh rpyni cKnaB 160,33 [83,82 - 299,62] nr/Mn., b KoHTponbHiM - 112,30 [75,45-164,65] nr/Mn, ^o Mano
достовiрнi вщмшносп (Р=0,05). Артерiальну гiпертензiю було дiагностовано, якщо систолiчний артерiальний тиск пащента склав >140 мм рт.ст., та/або дiастолiчний артерiальний тиск - >90 мм рт.ст. зпдно до рекомендацш Свропейсько1 спiлки кардiологiв з дiагностики та лiкування артерiальноï гiпертензiï, 2013.
Статистичну обробку отриманих даних проведено за допомогою пакета програм Statistica 8.0 (Stat Soft Inc, США), Microsoft Office Ехсе1 2003. Даш представлеш у виглядi медiани (Ме), значеннями верхнього (UQ) та нижнього (LQ) квартилей вибiрки, а також у виглядi середнього ± стандартна похибка середнього (М±с). Для ощнки мiжгрупових вiдмiнностi застосовували U - кртерш Манна Уiтнi, х2. Для вшх видiв аналiзу вiдмiнностi вважали статистично значущими при р<0,05.
Результати та ïx обговорення. Розподш алелей i генотипiв за полiморфним маркером G634C гена ВЕФР-А (rs 2010963) у хворих на Г1М^Т вiдповiдав закону Хард>Вайнберга. Спостерiгалась наступна частота алелей: G - 76% та C - 24%, генотитв GG, GC - 52% та 48%. Гомозиготи за генотипом CC не виявили, тому подальший аналiз проводився у двох групах - у носив GG (n= 48) та GC-генотипу (n=43).
Таблиця 1. Ктшчна характеристика пащенпв обох груп залежно вiд генотипiв полiморфних варiантiв G634C гена ВЕФР-A (rs 2010963)
Показник GG N=48 (52,7%) GC N= 43 (47,3%) 2 x2 ,р
Вш, роюв 59,08±8,55 59,35±9,42 0,886
Стать ч/ж - n (%) 37/11 (77,1%/22,9% 33/10 (76,7%/23,3%) 0,04 р=0,833
Артерiальна гiпертензiя в анамнез^ n (%) 43 (89,6%) 35 (81,4%) 0,66 р=0,415
Цукровий дiабет 2 типу- n (%) 13 (27,1%) 12 (27,9%) 0,01 р=0,930
Палшня- n (%) 20 (41,7%) 17 (39,5%) 0,04 р=0,836
Обтяжена спадковють- n (%) 33 (68,8%) 26 (60,5%) 0,68 р=0,409
IM до 55 роюв, n (%) 1 (2,1%) 1 (2,3%) 0,41 р=0,524
IMT>25 кг/м2, n (%) 42 (87,5%) 33 (76,7%) 1,14 р=0,285
Стабiльна стенокардiя в анамнезi, n (%) 15 (31,3%) 20 (46,5%) 2,23 р=0,135
Нестабiльна стенокардiя до IM, n (%) 16 (33,3%) 20 (46,5%) 1,65 р=0,199
IM в анамнез^ n (%) 7 (14,6%) 9 (20,9%) 0,27 р=0,604
Ускладнення IM в гострий перюд
ФК СН по Killip I-II, n (%) 40 (83,3 %) 40 (93,0%) 1,20 р=0,274
ФК СН по Killip III-IV, n (%) 8 (16,7 %) 3 (7,0 %)
При проведенш порiвняльного аналiзу в групах хворих на riMnST статистично значущих вiдмiнностей для факторiв серцево-судинного ризику та частоти ускладнень не було виявлено.
Таблиця 2. Клiнiко-бiохiмiчна характеристика пацieнтiв обох груп залежно вщ генотипiв полiморфних варiантiв G634C гена ВЕФР-A (rs 2010963) в гострий перюд та через 6 мюящв (М±с)
Показник GG N= 48 (52,7%) GC N =43 (47,3%) M-U, p
1 5,14±1,49 4,93±1,19 0,799
ЗХ, ммоль/л 2 3,98±1,10 4,38±1,19 0,194
р 0,0003 0,032
1 3,11±1,30 2,96±1,00 0,897
ХСЛПНЩ, ммоль/л 2 2,25±0,90 2,64±1,12 0,179
р 0,002 0,104
1 1,19±0,27 1,18±0,21 0,678
ХСЛПВЩ, ммоль/л 2 1,04±0,25 1,05±0,24 0,862
р 0,011 0,035
1 1,86±0,93 1,72±0,34 0,354
ТГ, ммоль/л 2 1,60±0,70 1,46±0,75 0,471
р 0,118 0,942
Продолжение таблицы 1
ШКФ (Кокрофт-Голт), мл/мин/1,73м2 1 71,50 [60,50-89,501 72,00 [59,00-91,001 0,970
КФК-МВ, ммоль/л 1 129,20 [44,90-319,101 81,80 [44,90-275,801 0,448
Тропонш, нг/мл 1 16,75 [5,41-115,001 23,70 [6,34-75,501 0,408
ВЕФР-А, пг/мл 1 194,10 [115,02-398,861 148,44 [68,84-221,281 0,047
2 300,58 [154,50-459,921 444,18 [236,42-685,581 0,220
р 0,246 0,003
Примаки: 1 - даш обстеження у перюд первинно! госттатзацл, 2 - данi через 6 мюящв спостереження.
При повторному обстеженш було визначено зменшення показникiв ттдного обмiну, але при порiвняннi двох груп хворих статистично значущих вщмшностей виявлено не було, як в гострому перiодi хвороби так i через пiвроку. Також не спостерталось достовiрних вiдмiнностей в показниках карiдiоспецифiчних ферментiв, таких як тропонiн, креатин-фосфокiназа (КФК), швидкiсть клубочково! фшьтраци (табл. 2).
При оцiнюваннi показниюв рiвня ВЕФР-А були визначенi достовiрно бiльш високi концентраци цього цитокшу в гострий перiод захворювання у носив генотипу GG 194,10 [115,02-398,86] пг/мл в порiвняннi з власниками GC генотипу 148,44 [68,84-221,28] пг/мл, (р=0,047) (табл. 2). В той час як через 6 мюящв вщзначаеться достовiрне збшьшення ВЕФР-А в груш GC полiморфного варiанту G634C гена з 148,44 [68,84-221,28] пг/мл до 444,18 [236,42-685,58] пг/мл (р=0,003) (табл. 2). Щдвищення бюмаркеру спостерюалося i у носив групи GG, але воно було менш значимим.
В лггературних джерелах думки науковщв розiйшлися, ряд публiкацiй свiдчать, що носiйство генотипу GG асоцiюeться з шдвищеною концентрацieю ВЕФР-А в сироватщ кровi пацieнтiв [17], iншi вказують на те, що алель С (генотипи GC, CC) е запорукою бiльш високих показникiв бiомаркера у хворих на ХСН [15]. В дослщженш проведеному на популяци здорових людей, рiзницi мiж носiями полiморфних варiантiв гена ВЕФР-A (rs 2010963) виявлено не було [4].
Отримаш нами результати можуть вказувати на те, що носи генотипу GG бшьш швидко реагують на виникнення гостро! шеми, про що свщчить достовiрно вища концентрацiя ВЕФР-А в гострий перюд розвитку шфаркту мюкарда в порiвняннi з нолями GC генотипу. Через 6 мюящв нами було визначено достовiрне тдвищення бiомаркера в групi GC, а мiжгруповi розбiжностi за рiвнем ВЕФР-А втратили достовiрнiсть.
Таблиця 3. Ктшко-шструментальна характеристика обстежених хворих залежно вщ генотипiв полiморфних варiантiв G634C гена ВЕФР-A (rs 2010963) в гострий перюд 1М та через 6 мюящв.
Показник GG GC M-U, х2 ,Р
N= 48 (52,7%) N =43 (47,3%)
1 2 3 4
1 25 (52,1 %) 16 (37,2 %) 2,03 p=0,154
САТ > 140 мм рт.ст. 2 18 (37,5 %) 7 (16,3 %) 4,12 р=0,043
р 0,151 0,028
1 12 (12,5 %) 15 (30,2 %) 4,32 p=0,038
ДАТ > 90 мм рт.ст. 2 18 (37,5 %) 6 (14,0 %) 5,32 р=0,021
р 0,187 0,045
1 139,22±36,16 154,73±38,01 р=0,049
КДО ЛШ, мл 2 142,73±34,42 149,04±33,60 р=0,497
P 0,779 0,667
1 62,03±21,85 71,68±23,45 Р=0,045
КСО ЛШ, мл 2 66,50±20,83 71,69±26,55 р=0,421
P 0,509 0,845
Продолжение таблицы 2
1 2 3 4
КДД ЛШ, см 1 5,37±0,63 5,68±0,74 р=0,034
2 5,33±0,61 5,44±0,67 р=0,508
P 0,897 0,815
КСД ЛШ, см 1 3,61±0,60 3,92±0,78 р=0,035
2 3,85±0,54 4,04±0,53 р=0,272
P 0,870 0,358
ДЛП, см 1 4,08±0,48 4,16±0,54
2 4,16±0,54 4,19±,53 р=0,847
P 0,475 0,541
ФВ, % 1 52,58±13,48 52,98±9,58 р=0,544
2 54,15±6,65 51,84±11,19 р=0,331
P 0,475 0,331
Е/А 1 0,95±0,69 1,00±0,38 р=0,299
2 1,18±0,50 1,05±0,52 р=0,379
Р 0,249 0,701
ММЛШ, г 1 214,27±75,43 249,97±87,68 р=0,0397
2 262,35±77,92 213,96±53,03 р=0,011
P 0,737 0,039
Т6ХХ, м 437,41±133,30 448,22±139,17 0,792
Повтори коронарш поди через 6 мю 16 (33,3%) 22 (51,1%) 2,96 р=0,085
При повторному обстеженш у пащенпв - носив генотипу GC виявлено достовiрне зниження САТ (р=0,028) та ДАТ (р=0,045), та в порiвняннi з власниками GG генотипу (р=0,043) i (р=0,021) вiдповiдно.
Порiвнюючи ехокардiографiчнi показники в гострий перюд хвороби в групi GC-генотипу спостерпались достовiрнi розбiжностi по КДО ЛШ (Р=0,049), КСО ЛШ (Р=0,045), КДР ЛШ (Р=0,034), КСР ЛШ (Р=0,035) та маси мiокарда ЛШ (Р=0,04). Однак, через 6 мюящв пiсля поди достовiрних вiдмiнностей в розмiрах порожнини ЛШ не виявлено. Необхщно вiдзначити зменшення маси мюкарда ЛШ через 6 мiсяцiв з 249,97±87,68 г до 213,96±53,03 г (р=0,039) у носив GC- генотипу. В той час в груш GG генотипу цей показник хоча i не достовiрно, але збшьшився (з 214,27±75,43 до 262,35±77,92, р=0,737), що призвело до достовiрних мiжгрупових змiн (р=0,011) на користь хворих з GC генотипом. Пщвищення рiвня ВЕФР-А в поeднаннi зi зменшенням ММЛШ, стабiлiзацieю показникiв геометри ЛШ (КДО, КСО) та ФВ через 6 мю в груш GC свщчить про позитивну роль бюмаркера в патогенетичних мехашзмах пiсляiнфарктного ремоделювання.
Нами не виявлено вiдмiнностей мiж пацieнтами обох груп у величиш показникiв тесту з 6-ти хвилинно! ходьбою та частотi повторних коронарних подш. Можливо це пов'язано з коротким термшом спостереження
Залишаеться не до кшця вивченi точнi мехашзми пiдйому рiвня ВЕФР-А в плазмi хворих 1М в гострому та вщдаленому перiодi. Так, гiпоксiя та iшемiя е сильним стимулом продукци цитокiну [2]. Запалення е ще одним важливим фактором активаци рiвня ВЕФР в плазмi кровi хворих на Г1М [1]. Також, е ряд клшко-експериментальних дослiджень, що свщчать про пiдвищення синтезу ВЕФР-А при мехашчному розтягненнi кардiомiоцитiв та збшьшенню дiастолiчного тиску в ЛШ. Li J. Та ствав. (1997), повщомляли, що iндукцiя мiокардiального розтягнення шляхом нагштання в порожнинi ЛШ тиску до 35 мм.рт.ст протягом 30 хвилин призвела майже до шестикратного збшьшення продукцii ВСФР-А не тшьки в порожнинi ЛШ, а й системно [9]. Поим щ результати шдтвердили Zheng W. та ствавт (2001), було виявлено в експериментальних умовах, що концентрацiя ВЕФР-А збшьшуеться в двiчi пiсля 1 часу розтягнення кардюмюципв. В цьому дослщженш було встановлено, що ВЕФР здатен збшьшити щiльнiсть капiлярноi сiтки на 23% [20]. Згодом Leychenko А. та сшвавтори (2011) в експериментальному дослiдженнi виявили, що при ци^чному механiчному розтягненнi кардiомiоцитiв, iмiтуючи гiпертрофiчнi реакцii, вiдбуваеться троекратне пiдвищення секреци ВЕФР-А в порiвняннi з контролем без розтягнення [8]. Хоча роль ппокси та шеми в шдвищенш концентрацii ВСФВ-А добре вiдома, даш дослiдження показують, що
збшьшення дiастоличного тиску в ЛШ та слщом за цим розмiрiв камер серця забезпечyють механiчнi стимули та призводять до адаптацiйноï активацiï процесiв ангiогенезy.
Shimokawahara H. та спiвавт. (2014 г.) також вивчали вплив рiвня ВЕФР на розмiри ЛШ тсля перенесеного Г1М. Прийшли до висновку, що чiм вищi показники рiвня ВЕФР в гострiй фазi захворювання, тим менше змiнюються розмiри ЛШ в хрошчний перiод (через 6 мюящв спостереження) хвороби [12].
Вивчення генетичного полiморфiзмy гена ВЕФР-A e актуальною проблемою на сьогоднiшнiй день, так як дослщжуваний нами гаплотип G634C являеться фyнкцiональним та впливае на секрецiю бiомаркера. Нашi даш, яю ми отримали через 6 мюящв тсля перенесеного Г1М, ствпадають з рядом дослiджень, де показано що алель С (генотипи GC/CC) асощюеться з пiдвищенною концентрацieю цитокша в сиворотцi кровi при хрошчнш серцевiй недостатностi [18], IXC [17] та Ar [7]. Проте, в лтературних джерелах немае дослщжень де б вивчали асощащю полiморфних варiантiв гена ВЕФР-A з структурною перебудовою мiокардy в гострий перiод хвороби. Ми спостер^али достовiрно вищi показники рiвня дослiджyваного бiомаркера в груш GG в гострий перюд (на 5-7 день) розвитку шфаркту мюкарда. Це може вказувати на те, що при гострш шеми тканин носи генотипу GG бшьш швидко реагують на провокyючi стимули в результат чого концентрацiя бiомаркерy зростае. Разом з тим, в щй груш не спостерюалось значних змш в геометрiï ЛШ. Та протягом 6-мiсячного перiодy, власники полiморфного генотипу GC мають достовiрно вищу концентращю ВЕФР-A в сиворотцi кровi. Також, Oliveira-Paula G. (2015 р.) повщомляють що полiморфнi варiанти гена ВЕФР-A можуть впливати на антигшертинзивну вщповщь при лiкyваннi iнгiбiторами ангютензин-перетворюючого ферменту (IAПФ) [11]. Показано, що ^ПФ, в свою чергу, сприяють збiльшенню концентрацiï ВЕФР-A [3, 5, 13]. Сукупнють даних факторiв в поеднанш з збiльшенням розмiрiв порожнини ЛШ яку ми спостертали в гострий перюд захворювання, iмовiрно, вплинули на суттеве пiдвищення цитокiна в данш грyпi хворих у вщдаленому перiодi. Таким чином, активуеться процес ангюгенезу та покращення фyнкцiï ендотелда судин, що позитивно впливае на рiвень AT, сприяе зменшенню маси мюкарда ЛШ у вщдалений перюд.
Висновки.
1. Визначено достовiрно вищу концентращю ВЕФР-A у носив генотипу GG в порiвняннi з власниками GC генотипу (р=0,047) в гострий перюд TIMrôT.
2. Встановлено, що носшство генотипу GC у хворих на ГIMпST асощюеться з бшьш вираженими змiнами геометрiï ЛШ в гострий перюд,
3. Генотип GC асощюеться з кращим контролем AT та зменшенням маси мюкарда ЛШ через 6 мюящв спостереження.
Л1ТЕРАТУРА
1. Ebrahimian TG, Tamarat R, Clergue M, Duriez M, Levy BI, Silvestre JS (2005) Dual effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on angiogenesis in type i diabetic mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(1):65-70
2. Ferroni P, Della-Morte D, Palmirotta R, Rundek T, Guadagni F, Roselli M (2012) Angiogenesis and hypertension: the dual role of anti-hypertensive and anti-angiogenic therapies. Curr Vasc Pharmacol 10(4):479-493
3. Hagikura K, Fukuda N, Yokoyama S, Yuxin L, Kusumi Y, Matsumoto T, et al. Low invasive angiogenic therapy for myocardial infarction by retrograde transplantation of mononuclear cells expressing the VEGF gene. Int J ardiol 20i0.-№. - р. 142:56- 64.
4. Heba H. Al-Habboubi, Mai S. Sater, Ahmad W. Almawi, Ghada M. Al-Khateeb, Wassim Y. Almawi. Contribution of VEGF polymorphisms to variation in VEGF serum levels in a healthy population// Eur. Cytokine Netw. 2011.- Vol. 22 n» 3, р. 154-8
5. Hervas, A. et al. Intracoronary Infusion of Thioflavin-S to Study Microvascular Obstruction in a Model of Myocardial Infarction. Rev Esp Cardiol. - 2015. № 68.- р. 928-934.
6. Hojo Y, Ikeda U, Zhu Y, Okada M, Ueno S, Arakawa H, Fujikawa H, Katsuki T, Shimada K. Expression of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. - 2000.-№ 35.-р. 968-73.
7. Lacchini R., Luizon M. R., Gasparini S., Ferreira-Sae M.S, Schreiber R., Nadruz W., Tanus-Santos J. E. Effect of Genetic Polymorphisms of Vascular Endothelial Growth Factor on Left Ventricular Hypertrophy in Patients with Systemic Hypertension. Am J Cardiol 2014; 113:491e496 http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.10.034
8. Leychenko A., Konorev E., Jijiwa M., Matter M. Stretch-Induced Hypertrophy Activates NFkB-Mediated VEGF Secretion in Adult Cardiomyocytes. PLoS ONE. - December 13,2011.- № 6. https://doi.org/10.1371/joumal.pone.0029055
9. 52.Li J., Hampton T., Morgan J P, Simons M. Stretch-induced VEGF expression in the heart. J Clin Invest. 1997 Jul 1; 100(1): 18-24. doi: 10.1172/JCI119510.
10. Li P, Kondo T, Numaguchi Y, Kobayashi K, Aoki M, Inoue N, Okumura K, Murohara T (2008) Role of bradykinin, nitric oxide, and angiotensin II type 2 receptor in imidapril-induced angiogene- sis. Hypertension 51(2):252-258
11. Oliveira-Paula G., Lacchini R, Fontana V, Silva PS, Biagi C, Tanus-Santos JE. Polymorphisms in VEGFA gene affect the antihypertensive responses to enalapril. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Aug;71(8):949-57. doi: 10.1007/s00228-015-1872-5. Epub 2015 May 24. doi:10.1007/s00228-015-1872-5
12. Shimokawahara H., Jougasaki H., Setoguchi M. et al. Relationship between vascular endothelial growth factor and left ventricular dimension in patients with acute myocardial infarction// J Cardiol. - 2014 № 5. Р. 360-365. D0I:10.1016/j.jjcc.2014.02.017
13. Silvestre JS, Kamsu-Kom N, Clergue M, Duriez M, Levy BI (2002) Very-low-dose combination of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril and the diuretic indapamide induces an early and sustained increase in neovascularization in rat ischemic legs. J Pharmacol Exp Ther 303(3):1038-1043
14. Soeki T., Tamura Y., Shinohara H., Tanaka H., Bando K., Fukuda N., Serial Changes in Serum VEGF and HGF in Patients with Acute Myocardial Infarction. Cardiology 2000;93: 168-174. DOI: 10.1159/000007022
15. Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность. Клинико-генетические аспекты ишемического ремоделирования и апоптоза миокарда в развитии сердечной недостаточности. Томск: STT, 2015. — 400 с. — ISBN 978-5-93629-542-3
16. Toblli JE, Cao G, DeRosa G, Di Gennaro F, Forcada P (2004) Angiotensin-converting enzyme inhibition and angiogenesis in myocardium of obese Zucker rats. Am J Hypertens 17(2):172-180
17. Watson C. J., Webb N. J., Bottomley M. J., Brenchley P. E. C. Identification of polymorphisms within the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein production. Cytokine. - 2000.-№ 12(8). - р.1232-1235. doi:10.1006/cyto.2000.0692.
18. Wojakowski W, Maslankiewicz K, Ochala A, Wyderka R, Zuk-Popiolek I, Flak Z, Mroz I, Tendera M. The pro- and anti-inflammatory markers in patients with acute myocardial infarction and chronic stable angina.Int J Mol Med. 2004 Aug;14(2):317-22.
19. Yazawa H, Miyachi M, Furukawa M, Takahashi K, Takatsu M, Tsuboi K, Ohtake M, Murase T, Hattori T, Kato Y, Murohara T, Nagata K (2011) Angiotensin-converting enzyme inhibition pro- motes coronary angiogenesis in the failing heart of Dahl salt- sensitive hypertensive rats. J Card Fail 17(12):1041-1050
20. Zheng W, Seftor EA, Meininger CJ, Hendrix MJ, Tomanek RJ. Mechanisms of coronary angiogenesis in response to stretch: role of VEGF and TGF-beta. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001 Feb;280(2):H909-17.
