CC BY
253
Врачу первичного звена
DOI: 10.24411/2071-5315-2018-11979
Варианты течения быстропрогрессирующего гломерулонефрита: как и чем лечить
И.Г. Гордеев, В.Н. Соболева, Н.А. Волов, Ю.М. Машукова, М.А. Селезнева
Кафедра госпитальной терапии № 1 Лечебного факультета ФГБОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
В статье обобщены данные об эпидемиологии, этиологии и основных звеньях патогенеза быстропрогрессирующего гломерулонефрита. Представлены 5 основных патогенетических типов экстракапиллярного гломерулонефрита, описаны клинические проявления, прогноз и влияние лечения на исход заболевания.
Ключевые слова: быстропрогрессирующий гломерулонефрит, антинейтрофильные цитоплаз-матические антитела, антитела к базальной мембране клубочков, подострая почечная недостаточность, иммуносупрессивная терапия.
Определение
Быстропрогрессирующий гломерулонеф -
рит (БПГН) является наиболее агрессивной формой гломерулонефрита. Он характеризуется подострой почечной недостаточностью, т.е. почечной недостаточностью, которая развивается в течение нескольких дней, недель (острое повреждение почек), месяцев или лет (хронические заболевания почек). Важно отметить, что при несвоевременных диагностике и лечении у пациентов очень быстро возникает пред-терминальная или терминальная почечная недостаточность и они становятся диализ-зависимыми [1].
Этиология и патогенез
В настоящее время среди причин развития БПГН возросла роль системных васкулитов, ассоциированных с антиней-трофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) (микроскопического полиан-гиита (МПА), гранулематоза Вегенера), и синдрома Гудпасчера, ассоциированного с
Контактная информация: Волов Николай Александрович, drvolov@yandex.ru
антителами к базальной мембране клубочков (БМК). В связи с этим были предприняты попытки объяснить патогенез БПГН воздействием АНЦА и антител к БМК.
А. Giorgini е! а1. проводили почечно-клеточную стимуляцию Toll-подобных ре-цепторов-4 (TLR4) на экспериментальной модели нефротоксического гломерулонеф-рита и установили, что такая стимуляция способна вызывать БПГН. Данные других исследований свидетельствуют о том, что TLR4 может быть активирован с помощью врожденного иммунного ответа на молекулы, оставшиеся от погибших клеток в результате какого-либо повреждения почек. Такие молекулы выполняют роль иммуностимуляторов для системы TLR, что приводит к развитию БПГН [2].
Н. Hopfer е! а1. важную роль в развитии БПГН отводят Т-хелперам 1-го и 17-го типов (ТИ-1 и ТЬ-17) CD4+. В экспериментах они выявили макрофагальную и Т-клеточную инфильтрацию интерстиция при развитии полулунного гломерулонеф-рита; при этом обнаруживались аутореак-тивные Т-лимфоциты и лимфоциты, продуцирующие интерферон-у, что усиливало
Быстропрогресснрующнн гломерулонефпнт
воспалительную реакцию и приводило к повреждению клубочков [3].
В настоящее время в развитии как БПГН, так и многих ревматических заболеваний определенная роль отведена интерлейкину-17А (ИЛ-17А), который синтезируется широким спектром иммуно-компетентных клеток, включая тучные клетки, нейтрофилы, дендритные клетки, уб-Т-лимфоциты, макрофаги, естественные киллеры [3]. Установлено, что в начале заболевания основным источником ИЛ-17А являются именно уб-Т-лимфоциты, в небольшой степени — нейтрофилы. На более поздних этапах воспаления основным источником, поддерживающим концентрацию ИЛ-17А, служат ТЫ7 CD4+. Кроме того, на экспериментальной модели гло-мерулонефрита выявлено, что истощение уб-Т-лимфоцитов, а также уменьшение продукции ИЛ-17А в них позволяет сократить нейтрофильную инфильтрацию клубочков и снизить образование полулуний, что можно в дальнейшем использовать при лечении заболевания [4].
В исследовании G. Во11ее е! а1. в аспекте развития БПГН изучали гепаринсвязыва-ющий эпидермальный фактор роста. Полученные результаты показали, что дефицит и блокада рецептора эпидермального фактора роста предотвращали развитие почечной лейкоцитарной инфильтрации, появление полулуний и интерстициальных повреждений, из чего следует, что этот путь способствует повреждению почек на ранних стадиях [5].
Эпидемиология
На долю БПГН приходилось 13% случаев в когорте из 13 835 пациентов, которым проводилась биопсия почек в течение 7 лет в Италии [6]. Хотя БПГН может возникать в любом возрасте, люпус-нефрит характерен для женщин детородного возраста, пурпура Шенлейна—Геноха чаще встречается в детском и подростковом возрасте, смешанная криоглобулинемия — между 5-й и 7-й де-
кадой жизни. Синдром Гудпасчера чаше встречается в возрасте 10—30 лет (у мужчин) и 50—60 лет (у женщин), преимущественно в скандинавских и англосаксонских странах. Ежегодная заболеваемость синдромом Гудпасчера в Европе составляет 0,5—1 случай на 1 млн. населения [7].
Во французском исследовании распространенность системных васкулитов с поражением почек на 1000 взрослого населения была следующей: 30,7 случая узелкового полиартериита, 25,1 случая МПА, 23,7 случая гранулематоза Вегенера и 10,7 случая синдрома Черджа—Стросс. Среди представителей европеоидной расы распространенность системных васкулитов в 2 раза выше [8]. В британском исследовании ежегодная заболеваемость АНЦА-васкулитом составила 18 случаев на 1 млн. населения, грану-лематозом Вегенера — 7,9 случая, МПА — 7,5 случая, узелковым полиартериитом — 7 случаев, синдромом Черджа—Стросс — 1,3 случая [9]. За исключением синдрома Черджа—Стросс, при котором поражение почек не является характерной особенностью, заболевание почек имеется примерно у 70% пациентов с гранулематозом Вегенера и почти у 100% больных МПА.
Классификация
В зависимости от лабораторных показателей, ведущего механизма повреждения и клинической картины выделены 5 основных иммунопатогенетических типов экстракапиллярного гломерулонефрита (ЭКГН), который является морфологическим эквивалентом БПГН:
• I тип ("антительный", "анти-БМК-неф-рит") опосредован антителами к БМК. При иммуногистологическом исследовании ткани почек выявляются линейные отложения иммуноглобулина G (IgG). Протекает в виде идиопатической болезни почек или синдрома Гудпасчера;
• II тип ("иммунокомплексный") характеризуется наличием гранулярных отложений иммуноглобулина в клубочках
Врачу первичного звена
Патогенетические типы ЭКГН
Тип Иммунофлюоресцентная микроскопия почечной ткани (тип свечения) Сыворотка
антитела к БМК снижение уровня комплемента АНЦА
I Линейное + - -
II Гранулярное - + -
III - - - +
IV V Линейное + - +
Обозначения: "— " - отсутствие, "+" - наличие.
почки. Этот тип наиболее характерен для БПГН, связанных с инфекциями, криоглобулинемией, системной красной волчанкой;
• III тип ("малоиммунный") характеризуется отсутствием иммунных отложений при иммуногистологическом исследовании, в сыворотке крови выявляются АНЦА к протеиназе-3 или миелоперок-сидазе. Этот тип ЭКГН служит проявлением АНЦА-ассоциированного васкули-та (МПА, гранулематоз Вегенера);
• IV тип представляет собой сочетание I и III типов;
• V тип (истинный "идиопатический") — крайне редкий тип, при котором иммунные факторы повреждения не удается выявить ни в крови (антитела к БМК и АНЦА отсутствуют, уровень комплемента нормальный), ни в почечном биоптате. Предполагается, что в его основе лежит клеточный механизм повреждения почечной ткани.
В таблице представлены иммунопатологические критерии классификации на основе типа свечения антител в почечном биоптате и наличия в сыворотке крови больного антител к БМК, активации комплемента, АНЦА [10].
Клиническая картина и прогноз
Клиническая картина БПГН характеризуется острым нефритическим синдромом с быстро нарастающей (в течение нескольких недель или месяцев) почечной недо-
статочностью. Морфологической основой БПГН, как указано выше, является ЭКГН, т.е. наличие более чем в 50% клубочков клеточных или фиброзно-клеточных по-лулуний. Почечная недостаточность при этой патологии по темпам потери функции почек занимает промежуточное положение между острой и хронической, т.е. подразумевает развитие уремии в течение 1 года с момента первых проявлений болезни. Таким темпам прогрессирования соответствует удвоение уровня креатинина в сыворотке крови каждые 3 мес. Однако чаще потеря функции происходит всего за несколько недель, что соответствует критериям острой почечной недостаточности [10, 11]. Следует подчеркнуть необходимость своевременной диагностики указанной патологии, поскольку она может рассматриваться как ургентная, требующая проведения срочных диагностических и лечебных мероприятий.
Прогноз больных БПГН в первую очередь определяется количеством клубочков, имеющих полулуния. Почечная выживаемость не превышает 6—12 мес при наличии полулуний в >50% клубочков, в этом случае спонтанная ремиссия БПГН происходит редко. При поражении <30% клубочков функция почек может спонтанно восстанавливаться, особенно если БПГН наслаивается на уже имеющийся гломерулонеф-рит. Функция почек снижается медленнее, но при поражении 30—50% клубочков и отсутствии лечения всё равно развивает-
Быстропрогресснрующнн гломерулонефпнт
ся БПГН. Исходя из изложенного, имму-носупрессивная терапия показана всем больным БПГН, если только клинические и морфологические факторы не свидетельствуют о необратимости процесса и терапия не сопряжена с высоким риском осложнений [11].
При активной иммуносупрессивной терапии клинико-лабораторная ремиссия регистрируется у 80% пациентов, без лечения терминальная стадия почечной недостаточности в течение 1-го года после возникновения БПГН формируется в 100% случаев [10].
Лечение
Классическое лечение БПГН базируется на применении циклофосфамида и глю-кокортикостероидов (ГКС) в сочетании с плазмаферезом. Ниже представлены расширенные варианты лечения и перспективные препараты, которые могут быть использованы у пациентов с БПГН.
Ритуксимаб
В настоящее время ритуксимаб прочно утвердил свои позиции в качестве средства для лечения АНЦА-ассоциированных васкулитов и представляет реальную альтернативу для пациентов с противопоказаниями к циклофосфамиду. Данные исследования RAVE (n = 197) свидетельствуют о том, что в отношении индукции ремиссии применение ритуксимаба и ГКС было так же эффективно, как использование цикло-фосфамида для индукции и азатиоприна для поддержания ремиссии. У пациентов с рецидивирующим течением наиболее эффективным оказался ритуксимаб. Однако пациенты, у которых уровень креатинина превышал 354 мкмоль/л, исключались из этого исследования [12].
У 28 пациентов с резко сниженной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин/1,73 м2), которые получали ритуксимаб и ГКС (n = 9) или ритуксимаб, ГКС и циклофосфамид (n = 19), результаты в отношении развития терми-
нальнои почечной недостаточности, смерти, улучшения функции почек и инфекционных осложнений оказались эквивалентными [13]. Учитывая небольшой объем выборки, достоверно судить о долгосрочном преимуществе использования ритуксимаба без циклофосфамида у больных БПГН не представляется возможным.
Имеется один опубликованный отчет об успешном применении ритуксимаба у пациента с лекарственно-индуцированным иммунокомплексным васкулитом и IgA-нефропатией, резистентными к ГКС, циклофосфамиду и плазмаферезу. В начале лечения уровень креатинина в сыворотке крови составлял 177 мкмоль/л, по данным почечной биопсии 38% клубочков имели полулуния. После лечения ритуксимабом уровень креатинина в сыворотке крови снизился до 141 мкмоль/л [14].
На данный момент существует ограни -ченное количество исследований по изучению использования ритуксимаба при гломерулонефрите с антителами к БМК. В последние 5 лет успешное использование ритуксимаба было документировано в 7 случаях, при которых либо стандартное лечение было неэффективным, либо к нему имелись противопоказания [15—18]. Y. Shah et al. сообщили о двух случаях улучшения функции почек: в одном случае у диализзависимого пациента уровень креатинина сыворотки крови снизился до 26 мкмоль/л, в другом — до 100 мкмоль/л [17]. По данным G. Bandak et al., у диализ-зависимого пациента после лечения уровень креатинина сыворотки крови снизился до 182 мкмоль/л [15].
В настоящее время успешность применения ритуксимаба при люпус-нефрите остается сомнительной. Так, R.J. Davies et al. сообщили о плохом ответе на комбинированную терапию БПГН ритуксимабом и низкой дозой циклофосфамида с ГКС внутривенно (в/в) у пациентов с III—V классом люпус-нефрита. Всего было обследовано 18 больных с люпус-нефритом, из которых у 4 имел место БПГН. Ни у одного из 4 па-Лечебное дело 1.2018
Врачу первичного звена
циентов не было ответа на терапию, и в последующем у них развилась терминальная почечная недостаточность [19].
В ретроспективном исследовании, проведенном во Франции, 3 из 20 пациентов с люпус-нефритом страдали БПГН и получали ритуксимаб в сочетании с циклофос-фамидом и ГКС, однако терапия оказалась неэффективной. Впоследствии 2 пациента стали диализзависимыми, а у 1 пациента спустя 6 мес после лечения развилась терминальная почечная недостаточность [20]. Подобные результаты наблюдались и в других рандомизированных клинических исследованиях [21, 22].
Микофенолата мофетил
Результаты применения микофенолата мофетила (ММФ) для лечения АНЦА-ас-социированного васкулита с развитием гломерулонефрита довольно противоречивые. В одном случае было отмечено преимущество ММФ в отношении темпов ремиссии по сравнению со стандартной терапией [13]. В другом, более обширном рандомизированном контролируемом исследовании не было выявлено разницы между использованием циклофосфамида и ММФ [23]. При этом из всех исследований данного препарата исключались больные АНЦА-васкулитами с БПГН, что не позволяет судить о возможности применения ММФ при указанном заболевании.
Результаты исследований в отношении применения ММФ при IgA-нефропатии с БПГН более обнадеживающие. По данным китайского ретроспективного исследования, применение ММФ, циклофосфами-да и ГКС у 119 пациентов было связано с более благоприятным прогнозом: 5-летняя почечная выживаемость составила 95, 80 и 70% при терапии ММФ/ГКС, циклофос-фамидом/ГКС и ГКС соответственно [24]. Микофенолата мофетил может применяться для лечения БПГН с антителами к БМК, но доказательная база на текущий момент сформирована недостаточно и не выходит за рамки отдельных сообщений.
Плазмаферез
В рандомизированном исследовании у 137 больных АНЦА-васкулитом с поражением почек отмечалось существенное преимущество плазмафереза по сравнению с применением высоких доз метил-преднизолона [25]. Однако при последующем наблюдении в этой когорте разницы в почечной выживаемости не выявлено, а общий уровень смертности был высоким в обоих случаях [26]. Хотя применение плазмафереза связано со значительным снижением риска развития терминальной почечной недостаточности и смерти при АНЦА-васкулите с поражением почек и БПГН, имеющихся в настоящее время данных немного [27].
Опубликованные данные о применении плазмафереза при пурпуре Шенлейна-Ге-ноха с серповидным гломерулонефритом также ограничены. Так, в одном из исследований применялись ГКС в сочетании с плазмаферезом. У 9 из 11 пациентов был отмечен ответ на лечение, спустя 6 лет 2 больных умерли, у одного развилась терминальная почечная недостаточность [28].
Препараты, имеющие перспективу для лечения БПГН
Фостаматиниб является ингибитором селезеночной тирозинкиназы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что препарат способен полностью предотвращать индукцию воспроизведения антител к БМК, что служит профилактикой повреждения почек и легочных кровотечений. Вторая фаза испытаний для лечения IgA-нефропатии была начата в 2014 г. Тем не менее пациенты с БПГН исключены из исследования [29, 30].
Иматиниб — ингибитор тирозиновой протеинкиназы, используется при лечении некоторых опухолей и лейкозов. В экспериментальных исследованиях было установлено, что препарат способен тормозить острое и хроническое повреждение почек антителами к БМК [31, 32]. Опубликован единственный случай успешного применения
Быстропрогресснрующнн гломерулонефрнт
препарата у пациента с мембранозно-про-лиферативным гломерулонефритом (уровень креатинина до лечения 248 мкмоль/л, после лечения — 133 мкмоль/л), однако данные об использовании препарата при БПГН отсутствуют [33].
Бортезомиб — противоопухолевое средство, протеасомный ингибитор. Препарат продемонстрировал свою эффективность на моделях АНЦА-ассоциированного гло-мерулонефрита у мышей [34]. В США проводится пилотное исследование препарата при тяжелой IgA-нефропатии.
Эрлотиниб ингибирует рецептор эпи-дермального фактора роста. Введение эр-лотиниба способствовало уменьшению повреждения почек при моделировании анти-БМК-гломерулонефрита у мышей [5].
Лечение БПГН следует начинать еще до получения результатов диагностических исследований (серологических, морфологического) с пульс-терапии метилпред-низолоном в дозе до 1000 мг в течение 1—3 дней. Такая тактика полностью оправданна даже в случае невозможности проведения биопсии почки у тяжелых больных. Сразу после верификации диагноза БПГН к ГКС следует добавить алкилирующие препараты (циклофосфамид в сверхвысоких дозах), особенно у больных с васкули-том (локально-почечным или системным), циркулирующими АНЦА и волчаночным нефритом. Интенсивный плазмаферез целесообразно сочетать с иммуносупрессан-тами в следующих случаях:
1) у больных с анти-БМК-нефритом при условии начала лечения до возникновения потребности в гемодиализе;
2) у больных с не анти-БМК-ЭКГН, у которых имеются признаки почечной не-
достаточности, требующей проведения гемодиализа, на момент постановки диагноза (уровень сывороточного креатинина более 500 мкмоль/л), при отсутствии признаков необратимого повреждения почек по данным биопсии (более 50% клеточных или фиброзно-клеточных полулуний).
Терапия БПГН зависит от его иммунопа-тогенетического типа и потребности в диализе на момент постановки диагноза [35]. Пациентам, имеющим противопоказания к лечению циклофосфамидом, в качестве альтернативного режима следует назначать ритуксимаб и ГКС. Терапия ритуксимабом при АНЦА-гломерулонефрите сопоставима по эффективности и частоте побочных эффектов с циклофосфамидом.
Поскольку сравнительных исследований различных режимов дозирования ритуксимаба не проводилось, могут использоваться оба режима: в/в по 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед или в/в по 1000 мг дважды с интервалом в 2 нед. Для снижения риска инфузионных реакций ритуксимаб следует вводить на фоне пре-медикации метилпреднизолоном в/в по 250—500 мг и антигистаминными препаратами (хлоропирамина гидрохлорид по 20 мг внутримышечно) [35].
В заключение следует отметить, что на сегодняшний день имеются большие возможности для лечения БПГН, а для индивидуализации подхода к назначению иммуносупрессивной терапии и оценки прогноза необходима морфологическая верификация поражения почек.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Different Types of Rapidly Progressive Glomerulonephritis: the Aspects of Treatment I.G. Gordeev, V.N. Soboleva, N.A. Volov, Yu.M. Mashukova, and M.A. Selezneva
The article summarizes data on epidemiology, etiology and pathogenesis of rapidly progressive glomerulonephritis. The authors discuss clinical manifestations, prognosis and effect of treatment on the outcome of five main pathogenetic types of extracapillary glomerulonephritis.
Key words: rapidly progressive glomerulonephritis, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, anti-glomerular basement membrane antibodies, subacute renal failure, immunosuppressive therapy.
