Вариабельность концентраций ванкомицина у пациентов с сохранной функцией почек и с почечной недостаточностью при его применении в рутинной клинической практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ КОНЦЕНТРАЦИЙ ВАНКОМИЦИНА У ПАЦИЕНТОВ С СОХРАННОЙ ФУНКЦИЕЙ ПОЧЕК И С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПРИ ЕГО ПРИМЕНЕНИИ В РУТИННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

М. А. Костицына, К. А. Загородникова, В. Ю. Ряснянский, А. А. Мурзина Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова

Резюме: В условиях растущей проблемы резистентности микроорганизмов к важным антибактериальным препаратам крайне важно обеспечить их рациональное использование. Ванкомицин является важнейшим средством лечения жизнеугрожающих инфекций; в нашей стране применяются методы его дозирования, разработанные около 40 лет назад. В ходе нашего исследования мы оценили концентрации ванкомицина, достигаемые при его рутинном применении согласно стандартной инструкции у 67 пациентов. Полученные значения равновесной концентрации варьировали в широких пределах (2,3-28 мкг/мл). В 36% случаев значения были экстремально низкими (<5 мкг/мл). В группе пациентов с сохранной функцией почек наблюдались более низкие концентрации ванкомицина, в то время как у пациентов со сниженной функцией почек и пациентов, получающих заместительную почечную терапию — более высокие, в том числе в диапазоне потенциальной токсичности. В группе пациентов со значениями концентрации ванкомицина <5 мкг/мл достоверно чаще наблюдались летальные исходы инфекционного заболевания. Результаты нашего исследования говорят о необходимости персонализации подхода к дозированию ванкомицина с целью улучшения исходов заболевания и предотвращения роста резистентности микроорганизмов.

Ключевые слова: ванкомицин, остаточная сывороточная концентрация, MRSA, летальность.

Введение.

На сегодняшний день, несмотря на широкие возможности антимикробной терапии, инфекции остаются важной проблемой здравоохранения. Причиной во многом является стремительный рост роли устойчивых к антибиотикам микроорганизмов в этиологии вну-трибольничных и внебольничных инфекций. В 2015 м году Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в очередной раз подчеркнула эту проблему и сформулировала глобальный стратегический план по борьбе с устойчивостью к антимикробным препаратам (АМП) [1]. Среди основных проблем ВОЗ подчеркивает возрастающую частоту встречаемости особой формы устойчивого золотистого стафилококка — MRSA [1]. Частота летальных исходов при инфекции, вызванной MRSA, выше, чем в случае обнаружения чувствительных к метициллину штаммов (MSSA), при этом спектр антимикробных препаратов, способных воздействовать на MRSA, ограничен [2].

В Российской Федерации доля MRSA составляла 33,5% в 2001 г. и увеличилась до 54,4% к 2006-2008 гг., а в отделениях интенсивной терапии по результатам исследования РИОРИТА 2009 года составила 61,7% от всех выделенных штаммов S.aureus [3,4,5]. Существует несколько

групп АМП, используемых для терапии инфекций, вызванных MRSA, среди них средством первого ряда является ванкомицин — представитель группы гликопептидов [6]. В России в ОРИТ частота назначения ванкомици-на составляет 6,3% от всех назначаемых АМП [3]. Антибактериальный эффект ванкомицина в клинической практике зависит от концентрации препарата в очаге инфекции, и степени чувствительности возбудителя, отражающейся значением минимальной концентрации, инги-бирующей его рост (МИК). Также от концентраций ванкомицина зависят и его токсические, неблагоприятные эффекты [6]. Согласно консенсусу Американского общества фармацевтов в здравоохранении, Американского общества по инфекционным болезням, и общества фармацевтов в инфекционных болезнях по терапевтическому лекарственному мониторингу (ТЛМ) ванкомицина, опубликованному в 2009, в качестве лабораторного предиктора эффективности терапии следует использовать показатель отношения площади под фармакокинетической кривой ванкомицина к минимальной концентрации, ингибирующей рост микроорганизма, вызывающего инфекцию (AUC/MIC), а суррогатным маркером, позволяющим оценить AUC/MIC, является остаточная сывороточная

концентрация (ОСК) — концентрация в момент перед введением очередной дозы препарата на фоне стабилизированной ФК. При этом значения ОСК в диапазоне 15-20 мкг/мл рассматриваются как целевые при эндокардите, менингите, остеомиелите и при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких [6]. По данным James с соавт. при любой тяжелой инфекции, вызванной грамположительной флорой, целевое значение ОСК должно составлять 20 мкг/мл [7]. Стандартные методы дозирования ванкомицина без использования ТЛМ, описанные в инструкциях по применению препарата, основаны на ранних исследованиях ФК, и направлены на достижение ОСК только 5-10 мкг/мл [8,9]. Однако современные данные говорят о том, что при поддержании ОСК ванкомицина <10 мкг/мл возможна селекция штаммов со сниженной чувствительностью к гликопептидам [10]. Исследования последних лет так же свидетельствуют о том, что при ОСК < 15 мкг/мл увеличивается вероятность неэффективности терапии, а так же о росте частоты летальных исходов при пневмонии, вызванной MRSA, при низких концентрациях ванкомицина [11]. Таким образом, наблюдается очевидное расхождение традиционной практики назначения ванкомицина и современных представлений о его эффективном и безопасном использовании в условиях ухудшающейся чувствительности микроорганизмов. Учитывая малую доступность ТЛМ в стационарах РФ и повсеместный рост устойчивости S.aureus к АМП, нельзя исключить, что важным фактором, способствующим этому росту, является недостаточность концентраций ванкомицина, достигаемых вследствие использования традиционных методов его дозирования в клинической практике, и не принятие во внимание изменяющихся индивидуальных особенностей его ФК у пациентов. Целью нашего исследования было оценить значения ОСК ванкомици-на, достигаемые при стандартных методах его дозирования в рутинной клинической практике, и их влияние на исход инфекционных заболеваний.

Материалы и методы

Исследование проведено на базе 2х многопрофильных стационаров всех уровней медицинской помощи емкостью 1200 коек и 1050 коек, и 1 многопрофильного стациона-

ра специализированной медицинской помощи на 300 коек, все стационары были схожи по профилю госпитализированных больных и возможностям оказания помощи инфекционным больным. В исследование включали всех пациентов, получающих терапию ван-комицином по назначению лечащего врача, включая пациентов с разными степенями нарушения функции почек. Ввиду отсутствия возможности рутинного проведения ТЛМ, во всех стационарах при назначении ван-комицина использовался стандартный режим дозирования, описанный в инструкции по применению. Плазму для определения концентрации ванкомицина отбирали на фоне достижения стационарной концентрации: у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек — через 5 периодов полувыведения ванкомицина (T1/2), у пациентов, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), образцы плазмы забирали через 6 дней терапии перед процедурой диализа, после которой было запланировано введение очередной дозы ванкомицина в соответствии с выбранным режимом дозирования.

Концентрацию ванкомицина в плазме определяли методом ВЭЖХ обратной фазы на хроматографе Agilent 1200. С этой целью модифицировали метод Backes с соавт. (1998). Использовали аналитическую колонку Eclipse XDB С184,6х15 мм, диаметр частиц 5 микрон, с предколонкой. В качестве внутреннего стандарта использовали цефазолин [12]. Образцы плазмы готовили с помощью твердофазной экстракции. Детекцию осуществляли флуо-риметрическим методом при длине волны 210 нм. Мобильная фаза представляла собой гра-диентно изменяющееся соотношения калий-фосфатного буфера и ацетонитрила. Время удержания ванкомицина составило 5,1 мин, внутреннего стандарта — 9,3 мин. Перекрытия пиков, соответствующих ванкомицину и це-фазолину, другими соединениями не наблюдалось (рис.1).

Расчет концентраций осуществляли по калибровочной кривой, построенной в диапазоне концентраций от 2,5 мкг/мл до 40 мкг/мл ван-комицина. В каждой серии анализов использовали контрольные образцы в диапазоне низких (2,5-5 мкг/мл) и высоких (30 мкг/мл) концентраций. Допустимым считали предел колебаний концентраций +/ — 15%.

Значения ОСК оценивали следующим образом:

<5 мкг/мл — экстремально низкие концентрации;

5-10 мкг/мл — в терапевтическом интервале согласно ранним рекомендациям по дозированию ванкомицина, но способствующие селекции штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину и резистентных штаммов;

10-15 мкг/мл интервал был отдельно выделен как эффективный при нетяжелых инфекциях, и не связанный с риском нефро-токсичности [14,6];

>15 мкг/мл как целевой при тяжелых инфекциях, согласно консенсусу рекомендаций по проведению ТЛМ ванкомицина [6].

В зависимости от функции почек как основного фактора индивидуальной вариабельности ФК ванкомицина, пациентов делили на группы: пациенты, получающие заместительную почечную терапию (ЗПТ), пациенты со сниженной функцией почек без ЗПТ, пациенты с нормальной функцией почек. Для оценки функции почек использовали расчетный метод определения скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта. Статистический анализ выполняли при помощи программы GraphPad Prism 5.0. Использовали описательную статистику, непараметрические методы анализа для расчетных показателей, критерий Фишера для проверки гипотезы равенства долей в группах. Различия считали значимыми при р<0,05.

Результаты и их обсуждение.

В исследование включено 67 пациентов, получавших ванкомицин, из них 27 паци-

ентов, получающих ЗПТ, 8 пациентов с почечной недостаточностью без ЗПТ, и 32 пациента с нормальной функцией почек. Характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Значения остаточных концентраций ванкомицина при использовании стандартного расчетного, режима дозирования варьировали в широком диапазоне — от 2,3 до 28 мкг/мл (Рисунок 2). В подгруппах пациентов с различиями в функции почек концентрации различались со статистической достоверностью. Так, у пациентов, получающих ЗПТ, медиана концентраций ванкомицина составила 8 [4;14] мкг/мл; у пациентов с почечной недостаточностью без ЗПТ — 12,5 [7,2;16,4] мкг/мл; у пациентов с нормальной функцией почек — 5,7 [3,9; 8,4] мкг/мл (рис. 2).

Среди всех обследованных пациентов только в 30% случаев ОСК ванкомицина при его стандартном дозировании находилась в предполагаемом целевом диапазоне — 5-10 мкг/мл, при этом в 36% случаев концентрации были экстремально низкими (менее 5 мкг/мл). У пациентов с почечной недостаточностью концентрации варьировали в наиболее широком диапазоне, при этом более чем в 20% случаев они превышали 15 мкг/мл (табл. 2).

Мы сопоставили частоту летальных исходов инфекционного процесса у пациентов с ОСК ванкомицина меньше и больше 5 мкг/мл, исключив пациентов, погибших по причинам, не связанным с инфекцией, и выявили, что в группе пациентов с ОСК меньше 5 мкг/мл частота летальных исходов была достоверна выше (точный тест Фишера) (рис. 3).

Таблица 1.

Демографические и клинические характеристики пациентов, включенных в исследование

Пациенты, получающие ПЗТ (n 27) Пациенты с почечной недостаточностью без ПЗТ(п 8) Пациенты с нормальной функцией почек (n 32) P

Пол

мужчины (% (n)) 26% (7) 50% (4) 59% (19) p>0,05

женщины (% (n)) 74% (20) 50% (4) 41% (13) p>0,05

Возраст 59±13 68±11a 50±14a p>0,05 a p<0,05

Масса тела 71±15 79±17 78±15 p>0,05

Терапия ванкомицином:

Эмпирическая 56% (n 15) 50% (n4) 31% (n10)

Этиотропная 44% (n12) 50% (n4) 69% (n22)

Enterococcus spp.* 25% (n3) 75% (n3) 36,4% (n8)

MRSE* 33,3% (n4) - 13,6% (n3)

MRSA* 16,7% (n2) - 36,4% (n8)

Streptococcus haemolyticus* 25% (n3) - -

Микстинфекция Enterococcus spp.+MRSE* - 25% (n1) 13,6% (n3)

Локализация очага инфекции

пневмония 4% (n1) - 3% (n1)

перитонит 11% (n3) 13% (n1) 32% (n10)

остеомиелит - - 16% (n5)

инфекция кровотока 59% (n16) 25% (n2) 3% (n1)

др. локализация 19% (n5) 37% (n3) 16% (n5)

локализация неизвестна 7% (n2) 25% (n2) 32% (n10)

* % выделенных микроорганизмов при этиотропной терапии

1-все пациенты (п 67)

2-пациенты, получающие ЗПТ (п 27)

3-пациенты с почечной недостаточность ю, без ЗПТ (п 8)

4-пациенты с нормальной функцией почек (п 32)

30п

ц

Ü 25-

L-

re 20-

I 15

0

1 10-

m

О О

айв

А

i.A.

*p<0,05 Kruskal-Wallis

• ••• •••

«3Se

группы пациентов

Рис.2. Распределение значений ОСК ванкомицина у пациентов (медиана с межквартильным промежутком).

1

2

3

4

Таблица 2.

Значения ОСК ванкомицина у пациентов с сохранной и сниженной функцией почек.

ОСК мкг/мл Все пациенты (n67) Пациенты, получающие ЗПТ (n27) Пациенты с почечной недостаточностью (n8) Пациенты с нормальной функцией почек (n32)

<5 мкг/мл 24 (36%) 10 (37%) 1 (13%) 13 (41%)

5-10 мкг/мл 20 (30%) 6 (22%) 1 (13%) 13 (41%)

10-15 мкг/мл 13 (19%) 5 (19%) 3 (38%) 5 (16%)

>15 мкг/мл 10 (14%) 6 (23%) 3 (38%) 1 (3%)

40 п

ОСК мкг/мл

Рис.3. Распределение исходов у пациентов с инфекционным процессом при терапии ванкомицином

в зависимости от значений ОСК.

В нашем исследовании мы оценили равновесные концентрации (ОСК) ванкомицина, достигаемые в рутинной клинической практике в стационарах Санкт-Петербурга при использовании стандартного режима дозирования, рекомендованного в инструкции по применению. Несмотря на то, что медиана значений концентраций у всех пациентов, и у пациентов с сохранной функцией почек находилась в интервале, на который направлен приведенный в инструкции алгоритм дозирования (5-10 мкг/мл), в более чем 30% случаев концентрации были ниже 5 мкг/мл.

В литературе существует не много исследований, посвященных изучению связи концентраций ванкомицина и клинических исходов. Так в исследовании Forstner с соавт. ОСК ванкомицина являлась независимым предиктором неэффективной терапии, стоит отметить, что в указанном исследовании подобно нашим данным диапазон распределения концентраций составил 2,6-45,8 мкг/мл (медиана

10 мкг/мл), целевые значения (15-20 мкг/мл) были достигнуты только в 22% случаев [13]. По результатам мета-анализа, проведенного Steinmetz с соавт. терапия чаще была не эффективна при ОСК <15 мкг/мл [11]. Кроме того, ряд данных говорит о том, что концентрации ниже 10 мкг/мл способствуют селекции устойчивых микроорганизмов [6,10].

Более высокими были концентрации ванкомицина у пациентов с нарушенной функцией почек. В этих группах значения ОСК реже находились в целевых для алгоритма пределах 5-10 мкг/мл, и чаще превышали 15 мкг/мл, что создает риск проявления нефротоксическо-го эффекта по данным Hidayat с соавт. и Jeffres с соавт. [14,15]. Наличие потенциальной не-фротоксичности особенно актуально для пациентов с нетерминальной стадией почечной недостаточности, так как может ухудшить течение основного заболевания. Мы не наблюдали явлений нефротоксичности, вероятно, в связи с небольшой длительностью наблюдения. Также

в нашем исследовании не было зарегистрировано ни одного случая развития ототоксического эффекта ванкомицина, однако необходимо учитывать, что при высоких значениях ОСК ванкомицина (15-20 мкг/мл) у пациентов в возрасте > 53 лет, вероятность развития ототоксического эффекта составляет 19% [16]. Этот риск возрастает при назначении ванкомицина совместно с другими ототоксичными препаратами (гента-мицин, амикацин) [6].

Согласно нашим данным у большинства пациентов, умерших вследствие инфекционного заболевания, значения ОСК были ниже терапевтического интервала, в диапазоне экстремально низких значений (< 5 мкг/мл). Несмотря на то, что связь низких концентраций и неблагоприятного клинического исхода представляется логичной, причиной летального исхода могла быть не только неэффективная антибактериальная терапия, обусловленная низкими значениями ОСК, но и тяжелая соматическая патология, а также микст- инфекция.

В связи с тем, что фармакокинетика ванко-мицина плохо предсказуема, а концентрации характеризуются значительной вариабельностью как у пациентов с сохранной функцией почек, так и пациентов с почечной недостаточностью, что было продемонстрировано и в нашем исследовании, в мире наиболее часто дозирование ванкомицина осуществляется индивидуально с помощью терапевтического лекарственного мониторинга. Существует ограниченное число исследований об исходах при инфекционных заболеваниях у пациентов, которым проводился ТЛМ ванкомицина. Так по данным исследования СаЫйе с соавт. при применении ТЛМ частота летальных исходов не изменялась, однако в группе пациентов, при лечении которых применяли ТЛМ, длительность госпитализации была меньше, быстрее достигалась стабилизация состояния [13].

Выводы: В рутинной клинической практике при использовании стандартных методов дозирования ванкомицина значения ОСК чаще находятся ниже заявленного терапевтического интервала, что может отрицательно влиять на исходы заболевания и быть причиной селекции штаммов со сниженной чувствительностью к препарату. Для пациентов со сниженной функцией почек характерна широкая вариабельность и более высокие значения ОСК, что может приводить к токсическим эффектам.

Экстремально низкие концентрации ванкомицина могут быть связаны с летальным исходом

по причине инфекционного процесса.

Литература

1. Устойчивость к противомикробным препаратам. Информационный бюллетень № 194 Апрель 2015 г. [Электронный ресурс] http://www.who.int/mediacentre/factsheets /fs194/ru/(дата обращения 28.07.2016).

2. Cosgrove, S. E. Comparison of mortality associated with methicillinresistant and methicillin-sus-ceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis/S. E. Cosgrove, G. Sakoulas, EN Perencevich et al. // Clinical Infectious Diseases. — 2003. — № 36. — P.53-59.

3. Руднов, В. А. Инфекции в ОРИТ России: результаты национального многоцентрового исследования/В. А. Руднов, Д. В. Бельский, А. В. Дехнич // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2011. — Т. 3. — № 4. — С. 294-303.

4. Дехнич, А.В. Эпидемиология антибиотико-резистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования/А. В. Дех-нич, И. В Эйдельштейн., А. Д. Нарезкина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2002. — T.4 — № 4. -C. 325-336.

5. Романов, А.В. Типирование MRSA: какие методы остаются оптимальными для решения различных задач?/А. В. Романов, А. В. Дехнич // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2011. — Т.13 — № 2. — С.168-176.

6. Rybak, M. Therapeutic monitoring of vancomy-cin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharma-cists/M. Rybak, B. Lomaestro, J. C. Rotschafer et al. // American Journal of Health-System Pharmacy. — 2009. — № 66. — P. 82-98.

7. James, JK. Comparison of Conventional Dosing versus Continuous-Infusion Vancomycin Therapy for Patients with Suspected or Documented Gram-Positive Infections/J. K. James, S. M. Palmer, D. P. Levine, M.J. Rybak // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1996. — Vol. 40. — № 3. — P. 696-700.

8. GeraciJ. E. Vancomycin // Mayo Clinic Procee-dins. — 1977. — Vol.52. — № 10. — P. 631-634.

9. Rotschaefer J. C. American society for microbiology pharmacokinetics of vancomycin: observations in 28 patients and dosage rec-ommendations/J. C. Rotschafer, L. K. Cross-ley, D. E. Zaske et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy — 1982. — Vol. 22. -№ 3. — P. 391-394.

10. Sakoulas, G. Effects of prolonged vancomy-cin administration on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia/G. Sakoulas, H. S. Gold, R. A. Cohen et al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy — 2006. — № 57. — P. 699-704.

11. Steinmetz, T. Association of vancomycin serum concentrations with efficacy in patients with MRSA infections: a systematic review and meta-analysis/T. Steinmetz, N. Eliakim-Raz, E. Goldberg // Clinical Microbiology and Infection — 2015. — Vol.21. — № 7. — P. 665-673.

12. Backes, D. W. Quantitation of vancomycin and its crystalline degradation product (CDP-1) in human serum by high performance liquid chromatography/D. W. Backes, I. H. Abo-

leneen, J. A. Simpson // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 1998. — № 16. — P.1281-1287.

13. Cardile, A. P. Optimization of time to initial vancomycin target trough improves clinical outcomes/A. P. Cardile, C. Tan, M. B. Lustik et al. // Springer Plus. — 2015. — Vol. 4. — № 364. — P. 1-14.

14. Hidayat, L.K. High-Dose Vancomycin Therapy for Methicillin-Resistant Staphylococ-cus aureus Infections: Efficacy and Toxic-ity/L. K. Hidayat, D. I. Hsu, R. Quist // Archives of Internal Medicine. — 2006. — Vol.166. — № 19. — P.2138-2144.

15. Jeffres, M.N. A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomy-cin in patients with health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia/M. N. Jeffres, W. Isakow, J. A. Do-herty // Clinical Therapeutics — 2007. — Vol. 29. — № 6. — P.1107-1115.

16. Forouzesh, A. Vancomycin Ototoxicity: a reevaluation in an era of increasing doses/A. Forouzesh, P. A. Moise, G. Sakoulas // Antimicrobial Agents and Chemotherapy — 2009. — Vol. 53. — № 2. — P.483-486.

Костицына М.А. Тел.: +7 (963) 340-82-16 Е-mail: [email protected]

М. А. Костицына, К. А. Загородникова, В. Ю. Ряснянский, А. А. Мурзина. Вариабельность концентраций ванкомицина у пациентов с сохранной функцией почек и с почечной недостаточностью при его применении в рутинной клинической практике // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. — 2016. — Т. 8. — № 4. — С.

VARIABILITY OF VANCOMYCIN CONCENTRATIONS IN PATIENTS WITH NORMAL RENAL FUNCTION AND RENAL FAILURE MEASURED IN ROUTINE

CLINICAL PRACTICE

M. A. Kostitsina, K.A.Zagorodnikova, V.Y. Ryasnyansky, A.A. Murzina Northwestern State Medical University named after I. I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia

Summary: Microbial resistance is a growing problem in our days, and it is highly relevant now to use antibiotics rationally. Vancomycin is an important medication to treat life-threatening infections; its dosing regimens were developed 40 years ago. In our study we evaluated vancomycin trough serum concentrations at standard dosing regimens and their influence on clinical outcomes. Trough serum concentrations varied within the range from 2,3 to 28 pg/ml. Trough serum concentrations were extremely low in 36% of cases. Patients with normal renal function more frequently had low concentrations of vancomycin. Patients with non terminal renal failure and patients with renal replacement therapy had higher, sometimes toxic, vancomycin concentrations. Frequency of death due to infection was statistically higher in patients with concentrations <5 pg/ml. We conclude that there is an urgent need to personalize approaches to vancomycin dosing regimen in order to improve patients outcomes and prevent selection of resistance.

Keywords: vancomycin, trough serum concentration, MRSA, deaths

Author

M. A. Kostitsina

Phone: +7 (963) 340-82-16

E-mail: [email protected]

M. A. Kostitsina, K.A.Zagorodnikova, V.Y. Ryasnyansky, A.A. Murzina. Variability of vancomycin concentrations in patients with normal renal function and renal failure measured in routine clinical practice // Herald of the Northwestern State Medical University named after I. I. Mechnikov. — 2016. — V. 8. — No. 4. — P.