CC BY
347
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ СОЛИ -ОТ ИСТОРИИ ОТКРЫТИЯ ДО КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ (ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК)
В.И. Карпова1, OA. Пылаева1, К.Ю. Мухин1, А.С. Петрухин2
VALPROIC ACID AND ITS SALTS - FROM HISTORY OF DISCOVERY TO CLINICAL PRACTICE (A HISTORICAL REVIEW)
V.I. Karpova1, OA. Pylaeva1, KYu. Mukhin1, A.S. Petrukhin2
1— Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, Москва
2— Главный внештатный специалист «Детский невролог» Минзравсоцразвития РФ, Москва
В статье описана история применения валъпроатов в лечении эпилепсии от открытия противосудо-рожных свойств валъпроевой кислоты до широкого внедрения препаратов валъпроевой кислоты и ее солей в клиническую практику в разных странах мира и в России. Обсуждаются особенности появления на фармацевтическом рынке оригинальных и генерических валъпроатов и проблемы взаимозаменяемости оригинальных препаратов и генериков. Авторы делают акцент на фармакодинамических, фармакокине-тических и клинических преимуществах валъпроатов, позволяющих препаратам этого класса на протяжении более 40 лет сохранятъ позицию «золотого стандарта» в лечении эпилепсии.
Ключевые слова: эпилепсия, антиэпилептические препараты, валъпроевая кислота, история открытия, клиническое значение.
The article is devoted to the history of valproates in the treatment of epilepsy - from discovery of antiepileptic properties of valproic acid to introduction of valproic acid and its salts into wide clinical practice in the different countries of the world including Russia. The characteristics of occurrence in the pharmaceutical market of original (brand) and generic valproates and problems of interchangeability of original and generic drugs are discussed. The authors put emphasis on pharmacodynamic, pharmacokinetic and clinical advantages of valproates, allowing drugs of this class throughout more than 40 years to keep position of «the gold standard» in the treatment of epilepsy. Key words: epilepsy, antiepileptic drugs, valproic acid, history of discovery, clinical importance.
Эпилепсия — одно из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, встречается с одинаковой частотой во всем мире и, независимо от расы, около 0,5—1% населения страдают этим заболеванием. В настоящий момент в мире насчитывается не менее 40 млн. больных эпилепсией. Распространённость эпилепсии — 7/1000 населения. Эпилептические приступы могут дебютировать в любом возрасте — от периода новорожденности до глубокой старости. Наиболее часто эпилептические приступы встречаются у детей до 15 лет (наибольший риск начала заболевания — у детей в возрасте от 1 до 9 лет), второй пик дебюта эпилепсии — пожилой возраст (Карлов В.А., 1990; Петрухин А.С., 2000).
Основная цель лечения эпилепсии — предотвращение развития эпилептических приступов и когнитивного дефицита, что достигается при применении антиэпилептических препаратов (АЭП) с обеспечением их постоянной адекватной концентрации в крови (Петрухин А.С., 2000; Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., 2000; Карлов В.А., 1990). В настоящее
время эпилепсия считается курабельным заболеванием; при правильно подобранном лечении приблизительно у 70% пациентов наступает ремиссия или наблюдается уменьшение частоты приступов более чем на 50%. Отчасти это стало возможным благодаря созданию новых, эффективных антиэпилептических препаратов и улучшению диагностики эпилепсии (Петрухин А.С., 2000; Мухин К.Ю., 2000). Однако эпилепсия — заболевание, требующее длительной многолетней терапии (не менее трех лет после прекращения приступов). Как и все лекарственные средства, АЭП не лишены побочных эффектов, и в настоящее время частота медикаментозных осложнений при антиэпилептической терапии достигает 7—25% по данным разных авторов (Петрухин А.С., 2000; Мухин К.Ю., 2000; Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., 2000; Зенков Л.Р., 2001; Вайнтруб М.Я., 1999). Поэтому, при лечении больного эпилепсией необходимо соблюдать баланс между частотой приступов и выраженностью побочных эффектов у каждого конкретного пациента. (Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000; Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б.,
© Карпова В.И., Пылаева ОА., Мухин КЮ., Петрухин A.C., 2011.
--Валъпроевая кислота и ее соли — от истории открытия до
36 клинической практики (исторический очерк) --Рус. жур. дет. невр.: т. VI, вып. 3, 2011.
ИСТОРИЯ НЕВРОЛОГИИ
Гехт А.Б., 2000). Рациональная антиэпилептическая терапия должна способствовать улучшению качества жизни пациента и его социальной адаптации.
Развитие фармакоиндустрии АЭП в мире и в России
Попытки лечения эпилептических приступов и эпилепсии предпринимались с древности, но в разные исторические эпохи способы лечения зависели от распространенных в обществе представлений о причинах эпилепсии. Например, в эпоху Ренессанса в качестве противоэпилептических средств применялись химические вещества: медь, оксид цинка, нитрат серебра, ртуть, висмут и олово. Только после второй половины XIX-го века расширение научных и медицинских знаний об эпилепсии подготовило почву для создания лекарственных препаратов для ее лечения. Первыми из них были соли брома (1857 г.), фенобарбитал (1912 г.), фенитоин (1938 г.) и примидон (1949 г.). В связи с низкой эффективностью и высокой токсичностью бромиды в настоящее время в лечении эпилепсии почти не применяются (исключение составляет протокол лечения бромидами синдрома Драве в некоторых странах). Показания к применению барбитуратов и фенито-ина также ограничены, особенно в педиатрической эпилептологии, в связи с их высокой токсичностью, прежде всего — негативным влиянием на когнитивные функции (Мухин К.Ю. и соавт., 1997; Malafosse A., Genton P., Hirsch E., 1994). В XIX веке немецкая компания Bayer синтезировала фенобарбитал и проводила исследования по применению этого препарата. Вначале препарат применялся в качестве снотворного средства, а позднее — в 1912 году — A. Hauptmann обнаружил его противосудорожный эффект. С этого времени фенобарбитал стал широко применяться для лечения эпилепсии и занимал положение «препарата первого выбора» до 60-х годов прошлого века. Открытие противосудо-рожных свойств фенобарбитала в 1912 году ознаменовало начало новой эры в лечении эпилепсии, так как оказалось, что это заболевание, ранее считавшееся неизлечимым, таинственным, не поддающимся никакому терапевтическому воздействию, можно контролировать на фоне регулярно проводимой терапии фенобарбиталом. Впоследствии, однако, выяснилось, что фенобарбитал, как и другие барбитураты, оказывает выраженный се-дативный эффект и негативное влияние на когнитивные функции и поведение, что значительно ограничивает его применение у детей и взрослых. Хотя возможность достигнуть контроля над приступами на фоне терапии
фенобарбиталом произвела переворот в представлениях об эпилепсии среди врачей и ученых, фенобарбитал оказался «несовершенным» препаратом в связи с высокой ней-ротоксичностью (Воронкова и соавт., 2008).
Истории открытия и внедрении препаратов вальпроевой кислоты в разных странах
Начиная с 1960 г. начался ускоренный процесс открытия новых лекарственных препаратов и развития фармакоиндустрии во всем мире, основанный на изучении электрохимической активности мозга, особенно, возбуждающих и ингибирующих нейротранс-миттеров. Этот процесс привел к созданию мно го чис ле нных пр отивосудоро жных средств с различной эффективностью и переносимостью. Последние десятилетия прошлого века были ознаменованы введением в широкую практику препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина. В дальнейшем появилось множество других АЭП, отнесенных к категории «новых» антиэпилептических препаратов. И хотя их число на настоящий момент превышает 10, препараты вальпроевой кислоты и карбамазепин до настоящего времени сохраняют позицию «золотого стандарта» в лечении эпилепсии (Perucca E., 2002; Panayotopoulos C.P., 2007). Однако кар-бамазепин показан только для лечения фокальных форм и даже противопоказан при некоторых типах генерализованных присту-по в, таких как абсансы и мио клонус, так как вызывает их аггравацию. Напротив, вальпро-аты эффективны при всех формах эпилепсии как фокальных, так и генерализованных. Эти два АЭП называют «традиционными» или «стандартными», и в европейской литературе по эпилептологии их называют «антикон-вульсантами первой очереди выбора».
Вальпроевая кислота (официальное название — 2-пропилвалериановая кислота) впервые была синтезирована B.S. Burton в 1882 году, как аналог валериановой кислоты (Burton В., 1882). Вальпроевая кислота, представляющая собой при комнатных условиях прозрачный раствор жирной кислоты, в течение многих лет применялась в качестве «метаболически инертного» растворителя органических компонентов. Десятилетиями никто даже не мог предположить, что «нейтральный» растворитель на самом деле обладает уникальными противосудорожными свойствами. Противосудорожные свойства вальпроевой кислоты были случайно открыты Pierre Eymard в 1962 году в маленькой французской лаборатории, где изучалось влияние келлина в научных экспериментах на животных. Его коллеги, H. Meunier и Y. Meunier, использовали в качестве плацебо ор-
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
ганический растворитель — вальпроевую кислоту. В процессе экспериментов Eymard обнаружил, что растворитель, применявшийся в группе плацебо (у животных, которым вводили только вальпроевую кислоту), вызывал выраженный антиэпилептический эффект у крыс. Вальпроевая кислота предотвращала развитие судорог, индуцированных пентилентетразолом, у лабораторных животных. Meunier, применявший вальпроевую кислоту для растворения кумарина, также обнаружил подобный противосудорожный эффект у кроликов. Эти данные были опубликованы во французском журнале «Therapie» в 19б3 году (Meunier H. и соавт., 1963). Таким образом, противосудорожные свойства валь-проевой кислоты были обнаружены случайно. Вскоре санкционированное разрешение (грант) на вальпроевую кислоту было продано компании Labaz, которая затем преобразовалась в Sanofi (Санофи). В 1967 году компания Sanofi во Франции получила первое регистрационное удостоверение на препарат вальпроевой кислоты депакин. Патентная защита на активное вещество (действующую субстанцию) не выполнялась, поскольку вальпроевая кислота была синтезирована еще в 1882 году!
Следует отметить, что на рубеже 60—70 гг. разные фармацевтические компании Европы и мира параллельно и независимо от Sanofi проводили клинические разработки по созданию лекарственных форм вальпроатов. Как следствие, сразу несколько вальпроатов, имеющих в своем составе вальпроевую кислоту в чистом виде, смесь вальпроевой кислоты с ее натриевой солью (вальпроатом натрия) и чистую кальциевую соль вальпроевой кислоты были внедрены в клиническую практику в разных странах. Так, в Австрии разработкой вальпроата занималась компания Gerot Pharmazeutika GmbH (Герот Фармацой-тика ГмбХ), которая была основана в Вене в 1948 году двумя учеными-химиками, докторами Gergely и Otto. С момента своего основания компания Gerot специализировалась на разработке и внедрении препаратов для лечения эпилепсии. И уже в 1952 году компания разработала и внедрила в клиническую практику свой первый противосудорожный препарат эпилан (мефенитоин). Вскоре компания Gerot занялась разработкой целой «линейки» разных лекарственных форм конву-лекса — препарата вальпроевой кислоты. В августе 1974 года компания Gerot выпускает первую в Австрии непокрытую оболочкой таблетку вальпроата 300 мг (конвулекс). В мае 1975 года другая фармацевтическая компания — Sanofi — получает право представить свой препарат вальпроевой кислоты — депа-
кин в форме капель 300 мг/мл — на территории Австрии. В январе 1977 года компания Sanofi выпускает депакин энтерик 300 мг в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. А спустя 3 месяца, в мае 1977 года, Gerot производит конвулекс в капсулах по 150, 300 и 500 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Капсулы конвулекса успешно сочетают в себе два благоприятных свойства: мягкую желатиновую капсулу и ки-шечнорастворимое покрытие, нанесенное на нее. Мягкие желатиновые капсулы содержат вальпроевую кислоту (жидкость) в неизмененном виде без добавления каких-либо компонентов, тогда как таблетки содержат вальпроат натрия. Вальпроевая кислота не гигроскопична, а вальпроат натрия высоко гигроскопичен, поэтому для стабилизации таблеток при их производстве требуется добавление в них специальных компонентов. Дополнительным преимуществом мягких желатиновых капсул конвулекса является их способность изменять свою форму при сдав-лении и наполовину уменьшать свой диаметр в зависимости от температуры и влажности. Кишечнорастворимая пленка на капсуле представляет собой ломкий полимер, но выдерживает все возможные деформации без нарушения целостности. Первые клинические результаты применения конвулекса были опубликованы Gerstenbrand и соавт. (1976), Groh, Rosenmayr (1976), Malek и соавт. (1976). В апреле 1976 года компания Gerot выпускает лекарственную форму конвулекса в каплях (300 мг/мл). Затем в 1977 году она получает право на продвижение конвулекса в Чехии/Словакии, Германии, Швейцарии, Бельгии и Нидерландах. Первые результаты применения конвулекса за пределами Австрии опубликовал Egli и соавт. в 1978 году. Компания Abbott в феврале 1978 года получает одобрение FDA (Food Drug Administration) на продвижение мягких желатиновых капсул депакина на территории США. В отличие от капсул конвулекса, капсулы депакина не имели кишечнорастворимого покрытия. В 1980-х гг. Gerot выпускает таблетки конвулекса, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (Convulex 300 mg enteric-coated tablets) для уменьшения раздражающего действия вальпроевой кислоты на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В апреле 1982 года Gerot расширяет «линейку» жидких форм конвулекса за счет производства лекарственной формы сиропа (50 мг/мл). Позднее сироп конвулекса был преобразован в лекарственную форму, не содержащую сахара. В 1983 году, спустя 6 лет после внедрения капсул конвулекса в клиническую практику в Австрии и других стра-
ИСТОРИЯ НЕВРОЛОГИИ
нах Европы, в США начали применяться таблетки депакота (компания Abbott, США) замедленного высвобождения, покрытые ки-шечнорастворимой оболочкой. С июня
2002 года в странах Европы были одобрены для применения таблетки конвулекса пролонгированного высвобождения 300 мг и 500 мг. Компания Gerot получила патент за способ производства таблеток конвулекса (ЕР 1233758), при котором в процессе гранулирования вальпроата натрия со стабилизатором (без вальпроевой кислоты) получаются гранулы с уменьшенной гигроскопичностью. Гранулы находятся в таблетках, покрытых водозащитной пленкой. За счет использования новой технологии и стабилизатора в таблетке конвулекса ретард впервые объединены преимущества пролонгированной формы с целенаправленным высвобождением действующей субстанции в тонком кишечнике, независимо от приема пищи. Спустя 6 мес. компания Abbott представила депакот ER, таблетки пролонгированного высвобождения, в США. А в июле
2003 года компания Gerot завершила формирование «линейки» лекарственных форм конвулекса производством готового раствора для внутривенного введения (100 мг/мл) с содержанием 500 мг вальпроата натрия в каждой ампуле. В настоящее время конву-лекс в разных лекарственных формах применяется в 31 стране Европы и мира. Таким образом, с момента открытия противосудо-рожных свойств вальпроевой кислоты сразу несколько европейских и одна американская фармацевтические компании продолжили разработку разных лекарственных форм вальпроатов. В частности, в 2008 году в РФ появилась лекарственная форма вальпроевой кислоты в виде депакина хроно-сферы, которая предназначена для приема 1—2 раза в сутки, имеет разные дозировки, и особенно удобна для применения в детской практике. В настоящее время вальпроаты успешно применяются для лечения всех форм эпилепсии более чем в 100 странах Европы и мира, прочно сохраняя позицию лидирующих препаратов. И в 2002 году Perucca E. обобщил опыт 35-летнего успешного использования вальпроатов в лечении эпилепсии.
Оригинальные и генерические препараты вальпроевой кислоты: актуальные вопросы
С учетом интересов пациента, страдающего эпилепсией, специалист-эпилептолог всегда должен иметь достаточно широкий выбор из вальпроатов и правильно использовать препараты этого класса в лечении пациента. Неверно полагать, что только один вальпроат
может считаться универсальным для лечения всех пациентов. Вот почему, во многих странах мира и Европы в арсенале врача-эпилептолога находится сразу несколько вальпроатов. Некоторые вальпроаты считаются оригинальными, другие являются генериками. Оригинальным препаратом считается тот, молекула которого впервые появилась в лечебной практике. Оригинальный препарат — это не всегда препарат, который стал применяться первым. В отдельно взятой стране ге-нерик может быть первым зарегистрированным препаратом. В этих случаях он воспринимается врачами как оригинальный препарат. Но принципиальное отличие состоит в том, что оригинальный препарат регистрируется с предоставлением всех данных клинической эффективности и безопасности, полученных на всех стадиях исследования молекулы. В качестве примера можно привести препараты конвулекс и конвульсофин. Ошибочно считается, что эти препараты вальпроевой кислоты являются генерическими копиями оригинальных вальпроатов. Это не так, хотя бы потому, что конвулекс и конвульсо-фин имеют принципиально иное содержание активных веществ в разных лекарственных формах, а также разный состав неактивных ингредиентов. А годы их разработки никак не соответствуют требуемому временному промежутку между лицензированием оригинального препарата и последующим появлением генерика.
Термин «генерик» или генерический препарат впервые возник в 60—70-е годы ХХ-го века, когда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального препарата, который продавался под специальным торговым наименованием. Смысл этого правила заключался в том, что оно облегчало распознавание оригинального препарата среди аналогов. В настоящее время генерики часто имеют собственные торговые названия, что не позволяет различать генерики и оригинал только по названию (Тарловская Е.И., 2008). Оригинальный лекарственный препарат — это впервые синтезированное, прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, защищенное патентом на срок в среднем до 20 лет (срок патентной защиты действует в зависимости от патентного законодательства и различается в разных странах, например, 12 лет в США и до 25 лет в России). Только по истечении срока действия патента возможно воспроизведение препарата любой фармацевтической компанией — создается генерик. С этого момента практически любая фирма, имеющая возможность осво-
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
ить технологию производства лекарственного средства (при условии соблюдения патентной чистоты способа производства), получает возможность выхода на рынок. Таким образом, генерик должен появляться значительно позже оригинального препарата (Тарлов-ская Е.И., 2008). Необходимо учитывать, что от начала тестирования новой молекулы и момента оформления патента до появления лекарственного средства на рынке может пройти 10—15 лет. По данным Талибова О.Б., производитель оригинального препарата имеет в своем распоряжении в среднем до 5 лет на компенсацию издержек и получение дивидендов от оригинального препарата. В целом, производство АЭП и его регистрация занимают обычно около 10 лет (включая исследования на здоровых добровольцах и клинические исследования с участием больных эпилепсией). После регистрации и введения в оборот нового препарата фармацевтическая фирма может возвратить затраченные деньги в виде прибыли, полученной от его продажи в течение 10 лет действия патентной защиты (Майковски Й. и соавт., 2006).
По определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), «два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентные, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность». Все препараты должны производиться в соответствии с текущими требованиями GMP (Good Manufacturing Practice). Однако необходимо учитывать, что генерик регистрируется по результатам исследования биоэквивалентности в сравнении с оригинальным препаратом или первым генериком. Следует отметить, что исследования биоэквивалентности генерических препаратов проводятся на здоровых добровольцах, не получающих других препаратов; как правило, исследуется однократное, а не многократное и длительное введение препарата. Следовательно, результаты этих исследований не могут быть непосредственно экстраполированы на больных эпилепсией (получающих антиэпилептические препараты постоянно и длительно, нередко несколько раз в день и часто в комбинации с другими препаратами). Генеричес-кий препарат должен содержать те же активные ингредиенты, что и оригинальный препарат, в той же дозе и той же лекарственной форме. Однако генерический препарат может отличаться способом производства, дополнительными веществами и внешним видом, что может приводить к другому уровню абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и это отражается на фармакокинетике препа-
рата в целом. ВОЗ считает допустимыми различия в концентрации АЭП между брендом и генерическим препаратом в пределах 80—125%, однако такие колебания очень существенны для АЭП и могут привести к снижению эффективности и переносимости антиэпилептической терапии при замене оригинального АЭП на генерик и, особенно, при замене одного генерического препарата на другой (Heaney D.C., Sander J.W., 2007; Bazil C.W., 2009).
Первые статьи в мировой литературе, касающиеся проблемы взаимозаменяемости оригинальных и генерических АЭП, появились в 70-80-х гг. и были посвящены генери-кам старых антиконвульсантов: фенитоина (Lund L., 1974; Richens A., 1979), ацетазолами-да, примидона; несколько позднее стал рассматриваться вопрос о замене на генерики оригинальных бензодиазепиновых препаратов (Locniskar A., 1989); карбамазепина (Sachdeo R.C., Belendiuk G., 1987) и вальпроа-тов (MacDonald J.T., 1987).
Одно из первых крупных и фундаментальных исследований последствий замены оригинального препарата на генерик было проведено в Великобритании. Crawford P. и соавт. (1996) провели анализ данных, полученных у 1333 пациентов с эпилепсией, получавших АЭП. Из них у 251 больного на протяжении двух предшествующих лет был осуществлен перевод с одной торговой версии АЭП на другую (с оригинального препарата — на генерик, с генерика — на оригинальный препарат, с генерика на генерик). 29% пациентов отметили ухудшение состояния при замене препарата. Проблемы (рецидив, увеличение частоты приступов, появление побочных эффектов) чаще возникали при переводе с оригинального препарата на генерики (68%), чем при переводе с генерика на оригинальный препарат (12%) или при переводе с одного генерика — на другой (20%). У многих пациентов сочеталось несколько проблем (ухудшение эффективности и переносимости). Проводя экстраполяцию полученных данных на общую популяцию, авторы отметили, что из приблизительно 360.000 людей, получающих лечение по поводу эпилепсии, 39000 пациентов отметят «серьезные проблемы» и 106.000 больных отметят какие-либо проблемы при замене АЭП, что будет сопряжено с огромными экономическими потерями.
Исследование отечественных авторов (Пилия С.В. и соавт., 2006) включало 348 пациентов в возрасте от 5 до 15 лет, страдающих эпилепсией и получающих препараты вальпроевой кислоты. Пациенты находились под наблюдением на протяжении 5 лет. Только в 30 случаях возникла необходимость в за-
ИСТОРИЯ НЕВРОЛОГИИ
мене одной торговой версии вальпроата на другую в связи с недостаточной эффективностью (8 случаев), плохой переносимостью — (8 случаев) или сочетанием этих причин (у 14 пациентов). Только 6 случаев попыток замены оказались неудачными в связи с низкой эффективностью, аггравацией эпилепсии или плохой переносимостью. При смене вальпроатов более низкая эффективность и худшая переносимость отмечалась при применении генериков (апилепсин, ацедипрол) в сравнении с оригинальными препаратами (депакин, конвулекс и конвульсофин) валь-проевой кислоты, что подтверждается данными других авторов (Crawford et al, 1996). В свою очередь, переход с генериков (апилеп-сина, ацедипрола) на оригинальный валь-проат (7 пациентов) во всех случаях был удачным и привел к улучшению эффективности терапии. В отношении замены одного оригинального вальпроата на другой (депакин, конвулекс и конвульсофин) значительного изменения эффективности и переносимости терапии выявлено не было.
В связи с обеспокоенностью тем, что замена оригинальных и генерических версий у пациента, получающего постоянную антиэпилептическую терапию, может вызвать ухудшение контроля над приступами или переносимости лечения, был выработан ряд рекомендаций, касающихся замены различных торговых версий АЭП. По мнению регулятор-ных органов и специалистов в области эпилепсии, замена АЭП на их генерические копии не должна производиться без подробного обсуждения этого вопроса со специалистом, без согласия со стороны врача и пациента (Sander J.W. и соавт., 2010; Gonzalez de Dios J. и соавт., 2005). Кроме того, категорически не следует проводить замены различных торговых версий АЭП у пациентов, находящихся в ремиссии (Perucca E. и соавт., 2006). При применении генерика необходимо принимать препарат одной фармацевтической компании, то есть не переходить с одного генери-ка на другой. При любых заменах АЭП (с оригинального препарата на генерик, с генерика на оригинальный препарат и с генерика на генерик) рекомендуется контроль концентрации АЭП в крови (Bazil C.W., 2009).
Всего в мире насчитывается почти 20 видов вальпроатов, которые отличаются формами выпуска, составом действующего вещества и ингредиентов, входящих в оболочку и ядро, биофармацевтическими свойствами, фармакокинетикой, страной-изготовителем и компанией-производителем. В различных клинических ситуациях, у разных пациентов может быть предпочтителен выбор определенного препарата. По мнению Американ-
ской академии неврологии (ААН), окончательное решение по выбору АЭП должно оставаться именно за врачом и не должно регулироваться законодательно.
Конвулекс: истории внедрении препарата в широкую медицинскую практику в России
Подавляющее большинство применяемых в мире известных вальпроатов содержат в своем составе как вальпроевую кислоту, так и вальпроат натрия. Из препаратов вальпрое-вой кислоты, представленных, в частности, в России, принципиально от других отличаются по составу конвулекс и конвульсофин. В капсулах конвулекса содержится вальпроевая кислота, а в каплях, сиропе, таблетках пролонгированного действия и в готовом растворе для внутривенного введения — натриевая соль вальпроевой кислоты. В состав конвуль-софина входит кальциевая соль вальпроевой кислоты.
Конвулекс — вальпроат, синтезирован в августе 1974 года в Австрии и является собственной запатентованной разработкой австрийской фармацевтической компании Gerot Pharmazeutika GmbH. В феврале 1981 года конвулекс (в таблетках по 300 мг) был зарегистрирован в СССР. Вскоре конвулекс стал появляться в широкой клинической практике: так в перечне важнейших лекарственных препаратов, применяемых для лечения психических больных согласно приказу Минздрава СССР от 20.01.1987 года №103 «О мерах совершенствования терапии психических заболеваний», фигурирует конвулекс в капсулах 150 мг. Конвулекс входил с 2004 года в программу дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО). В настоящее время все лекарственные формы конвулекса входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС), а также в стандарты лечения эпилепсии и многочисленные формуляры. В течение 15 лет (март 1981 — июнь 1996 гг.) лицензией на поставку таблеток конвулекса в СССР, а затем в Российскую Федерацию, обладала финская компания Leiras (Лейрас). Затем с поставками конвулекса в нашу страну наступил вынужденный перерыв, вызванный окончанием срока действия лицензии компании Leiras. В 1997 году Gerot Pharmazeutika открыла свое Представительство в РФ и возобновила поставки конвулекса с декабря 1999 года. В период отсутствия конвулекса на территории РФ больные получали препараты вальпрое-вой кислоты других фирм-производителей, в том числе ацедипрол, апилепсин, конвульсо-фин, депакин, энкорат и депакин хроно. В июне 1999 г. регистрацию в РФ прошли капсулы конвулекса 150 мг, 300 мг, 500 мг, капли
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
300 мг/мл, сироп 50 мг/мл. В июне 2004 года — регистрация в России новой формы конву-лекса — таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой (ретард), делимые 300 мг и 500 мг. С момента появления на Российском фармацевтическом рынке пролонгированных форм конвулекса (делимые таблетки 300 мг и 500 мг), специалисты все чаще начинают лечение больных эпилепсией именно с этого АЭП. Многообразие разных лекарственных форм препарата конвулекс обеспечивает гибкость и удобство подбора дозы. И при необходимости конвулекс создает возможность преемственности лечения пациентов за счет назначения в разные возрастные периоды их жизни разных лекарственных форм препарата с соблюдением нужной кратности приема. Пролонгированные формы обеспечивают замедленное поступление активной субстанции в кровоток. Это способствует плавному нарастанию и поддержанию стабильной концентрации в крови: отсутствие резких пиков концентрации (приводит к снижению риска зависимых от дозы побочных эффектов) и падений концентрации (поддержание стабильной и высокой эффективности контроля приступов). Стойкий лечебный эффект (купирование и контроль приступов) при приеме ретардной формы конвулекса достигается на более низких дозах, чем при применении обычных форм вальпроатов.
Таким образом, важным преимуществом некоторых вальпроатов, и прежде всего, конвулекса, является наличие различных твердых и жидких лекарственных форм (капли, сироп, капсулы с кишечно-растворимой оболочкой 150, 300 и 500 мг, таблетки прологи-рованного действия 300 и 500 мг, готовый раствор для внутривенного введения), удобных для применения в конкретных клинических ситуациях, что повышает комплаентность терапии для пациента и улучшает контроль лечения со стороны врача.
В декабре 2006 г. в России зарегистрирована новая форма Конвулекса — готовый раствор для внутривенного введения (100 мг/мл) в ампулах по 5 мл — применяющийся для лечения пациентов с серийными приступами и статусным течением эпилепсии.
Конвулекс: фармакодинамические (механизм действия), фармакокинетические и клинические параметры препарата
Механизм действия конвулекса сходен с таковым у других препаратов вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота (М-дипропи-луксусная кислота или 2-пропилпентановая кислота) — простая карбоновая кислота с разветвленной цепью, по своей структуре отлич-
на от других применяемых в клинике анти-конвульсантов. Доказана активность вальпроатов в отношении самых разных типов эпилептических приступов, и результаты биохимических и электроклинических исследований позволяют предположить комбинацию нескольких различных механизмов. Установлено, что вальпроевая кислота повышает синтез и высвобождение у- аминомас-ляной кислоты (ГАМК) — основного тормозного медиатора ЦНС — и потенцирует, таким образом, ГАМКергическую передачу в ряде областей мозга. Было также обнаружено, что вальпроевая кислота снижает высвобождение возбуждающей р-гидроксимасляной кислоты и ослабляет процесс возбуждения, вызванный активацией N-метил-Б-аспартат-ными (NMDA) рецепторами глутамата. Кроме того, вальпроевая кислота напрямую действует на возбудимые клеточные мембраны и уменьшает пароксизмальные разряды нейронов, блокируя вольтаж-зависимые Na+ каналы и Са2+каналы Т-типа. Существует предположение, что препарат влияет на дофаминер-гическую и серотонинергическую передачу, что обусловливает его эффективность при ряде нервных и психических заболеваний (Perucca E., 2002). Таким образом, вальпроевая кислота является не только ГАМКергичес-ким препаратом, а обладает сложным механизмом действия, воздействуя на различные звенья эпилептогенеза (Perucca E., 2002).
В отличие от АЭП, имеющих только один механизм действия, следовательно, воздействующих только на одно звено эпилептогенеза и имеющих узкий спектр терапевтической активности (например, карбамазепин — блокада натриевых каналов, габапентин — ГАМКергическое действие), а поэтому могут быть неэффективны при определенных типах приступов или даже вызывать их аггравацию, препараты вальпроевой кислоты имеют сложный механизм, включающий множество компонентов. В связи с многокомпонентным механизмом действия, позволяющим воздействовать на различные звенья эпилептогенеза, препараты вальпроевой кислоты имеют широкий спектр действия и поэтому эффективны при приступах разного типа, как парциальных, так и генерализованных, а также могут с успехом назначаться в стартовой монотерапии пациентам с неустановленной формой эпилепсии (если диагноз уточнить не удается).
В связи с комплексным механизмом действия вальпроаты имеют низкий потенциал истинной фармакодинамической аггравации по сравнению с другими АЭП (Hirsch E., Genton P., 2003; Gayatri N.A., Livingston J.H., 2006). Одним из многочисленных достоинств
ИСТОРИЯ НЕВРОЛОГИИ
вальпроатов является возможность их назначения в тех случаях, когда характер приступа неясен, и выбор другого противоэпилептиче-ского препарата может вызвать учащение или утяжеление приступов. Это очень важное преимущество вальпроатов перед такими ан-тиконвульс антами, как карбамазепин, фени-тоин, ламотриджин. Поэтому конвулекс можно назначать пациенту с любыми типами приступов и любой формой эпилепсии (Hirsch E., Genton P., 2003).
Кроме значимых фармакодинамических преимуществ перед другими АЭП, вальпроа-ты также имеют преимущества по фармако-кинетике. Преимуществом вальпроатов перед такими АЭП, как карбамазепин, фенито-ин, фенобарбитал, является отсутствие фер-мент-индуцирующего действия; поэтому вальпроаты не снижают концентрацию других АЭП (и препаратов других групп) в крови при совместном применении (в связи с чем не требуется повышение дозы этих препаратов) и не снижают активность пероральных контрацептивов (что существенно для женщин фертильного возраста). Очень важно также, что у вальпроатов отсутствует феномен «аутоиндукции» (ускорение своего метаболизма за счет индукции ферментов печени), характерный для карбамазепина. В отличие от барбитуратов и препаратов бензодиа-зепинового ряда у вальпроатов отсутствует феномен «привыкания» и не требуется повышение дозы в процессе терапии в случае её эффективности.
Уже более 40 лет вальпроевая кислота и ее соли широко применяются в лечении эпилепсии у пациентов любого возраста, включая детей (Arzimanoglou A. и соавт., 2002) и пожилых (L.J. Stephen, 2003) и стойко удерживают позицию препаратов первого выбора. По данным многочисленных исследований при монотерапии препаратами вальпроевой кислоты стойкую многолетнюю ремиссию удается получить более чем у 50% пациентов. Этот показатель значительно выше при лечении вальпроатами, чем препаратами других групп, также используемых в виде монотерапии, и составляет 52% (по данным A. Nkolson и соавт., 2004), 59% — у больных с генерализованными формами эпилепсии и 44,5% — у пациентов с парциальными формами (Callaghan и соавт., 1985), 78% случаев — по данным M. De Sfrv^. и соавт. (1996), 85% — у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) и более 90% случаев при отдельных формах ИГЭ, таких как детская аб-сансная эпилепсия и эпилепсия с генерализованными судорожными приступами при пробуждении (Мухин К.Ю., 2004). Высокая эффективность сочетается с хорошей перено-
симостью вальпроатов. По данным E. Perucca (2002), побочные эффекты на вальпроатах, приводящие к отмене препарата, наблюдались только у 5% пациентов, и у 11% и 22% пациентов, получавших карбамазепин и фенобарбитал, соответственно, в виде монотерапии. Вальпроаты практически не оказывают негативного влияния на когнитивные функции, и, во многих случаях, способствуют их улучшению; могут позитивно влиять на поведение и настроение (Mula M., Sander J.W., 2007; Guerrini R., 2006).
По данным разных авторов, конвулекс характеризуется хорошей переносимостью, ассоциируется с низкой частотой медикаментозных осложнений, а большинство побочных эффектов на фоне приема конвулекса носит дозозависимый характер и не требует отмены препарата (Карлов В.А., 2010; Холин АА. и соавт., 2010).
Таким образом, вальпроаты, и в частности конвулекс, успешно применяются у пациентов разных возрастных групп, при различных формах эпилепсии и типах приступов, как в моно- так и в политерапии, а также в клинических ситуациях, когда невозможен пероральный прием АЭП (эпилептический статус, послеоперационный период, тяжелые заболевания ЖКТ и др.). Немаловажное значение имеет и доступная цена препарата конвулекс с учетом длительности лечения эпилепсии (относительно других оригинальных вальпроатов).
Новые тенденции и перспективы развитии
Внедрение в клиническую практику лекарственной формы конвулекса в виде готового раствора для внутривенного введения значительно расширило возможности лечения эпилепсии в тех ситуациях, когда пероральный прием препарата невозможен. Пациенты, которые временно не могут получать перораль-ную форму конвулекса (например, в периопе-рационном периоде), теперь могут продолжать принимать ранее эффективный и хорошо переносимый препарат, не переходя на другие АЭП. Это очень важно, так как даже кратковременная замена АЭП чревата значительным ухудшением состояния больного, потому что новый препарат может иметь худшую эффективность или переносимость.
Эпилептический статус (ЭС) — тяжелое неотложное состояние, регистрируемое с частотой около 20 случаев на 100.000 населения в год, требующее госпитализации и немедленного внутривенного введения АЭП. Особенно опасен статус генерализованных тони-ко-клонических и тонических приступов, характеризующийся высокой летальностью и частотой серьезных осложнений (Карлов В.А.,
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
2003; Петрухин А.С., 2000; Кпаке Я. и соавт., 2009). Резистентный к терапии эпилептический статус (рефрактерный ЭС) характеризуется неэффективностью АЭП первого (бензо-диазепины) и второго (фенитоин, фенобарбитал) выбора, встречается в 44% всех случаев ЭС и сопровождается высокой летальностью (Rosenow Б., Кпаке Я., 2008). Как правило, в лечении рефрактерного ЭС применяют индукцию комы с использованием анестетиков, таких как пропофол, мидазолам, а также барбитураты (фенобарбитал и тиопентал). Однако эти методы лечения вызывают серьезные побочные эффекты, в связи с чем необходимо создание АЭП, обладающих более высокой эффективностью в лечении эпилептического статуса и лучшей переносимостью (Rosenow Б., Кпаке Я., 2008). В соответствии с международными стандартами, в качестве АЭП первого выбора в лечении эпилептического статуса применяются бензодиазепины (предпочтительно, лоразепам и мидазолам), а при неэффективности бензодиазепинов — фенитоин, фосфенитоин или фенобарбитал для внутривенного введения. Эти препараты в РФ не зарегистрированы. Кроме того, они вызывают выраженный седативный эффект, гипотен-зию, сердечные аритмии и имеют сложную фармакокинетику и неблагоприятный фар-мако кинетический профиль (КеШп^аш С. и соавт., 2010). В целом, они эффективны приблизительно лишь в 60% всех эпизодов эпилептического статуса. 35—50% пациентов нуждаются в назначении других АЭП, вводимых внутривенно для купирования эпилептического статуса. В связи с этим, очень важна регистрация в РФ и внедрение в широкую клиническую практику традиционных высоко эффективных АЭП, имеющих лекарственную форму для внутривенного введения и оказания экстренной помощи при ЭС. К этим препаратам и относится конвулекс. По данным литературы, появляется все больше доказательств высокой эффективности в/в применения вальпроатов, в частности конвулекса, при серийных приступах и ЭС, и их хорошей переносимости. В отличие от бензодиазепи-нов, препараты вальпроевой кислоты не ухудшают гемодинамику, не угнетают дыхание, поэтому они могут применяться внутривенно капельно и при необходимости струйно не только у взрослых, но и у детей. Кроме того,
вальпроаты не вызывают седации, и поэтому их применение не вызывает снижения уровня сознания (Карлов В.А., 2010). Многочисленные обзоры и оригинальные исследования отечественных и зарубежных авторов подтверждают высокую эффективность и хорошую переносимость внутривенной формы препарата вальпроевой кислоты (конвулекса) в лечении эпилептического статуса и серийных приступов, в том числе, у детей (Карлов В.А., 2010; КЮ. Мухин и соавт., 2010; Холин А.А. и соавт., 2010; Knake S. и соавт., 1999; Larch J. и соавт., 2006).
В настоящее время ампулы конвулекса в виде готового раствора для внутривенного применения введены в Алгоритмы оказания неотложной помощи в г. Москве (приказ № 266 Департамента здравоохранения г. Москвы «Об утверждении алгоритмов оказания скорой и неотложной медицинской помощи больным и пострадавшим бригадами Станции скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова» от 30 марта 2011 года), что значительно расширяет возможности эффективной терапии эпилептического статуса на догоспитальном этапе.
Заключение
По своей эффективности конвулекс не уступает вальпроатам других известных производителей, а его переносимость в ряде случаев оказывается несколько выше.
Ценовое преимущество конвулекса в сочетании с доверием к высокому австрийскому качеству, длительная история применения препарата в России и хороший профиль переносимости выгодно выделяют его из всей группы оригинальных вальпроатов.
Важным преимуществом конвулекса является наличие различных лекарственных форм, в том числе, инъекционной формы, введенной в алгоритмы оказания скорой и неотложной медицинской помощи; это значительно расширяет возможности эффективной терапии эпилептического статуса, повышает комплаентность терапии и обеспечивает широкие возможности применения препарата у разных категорий пациентов (от младенцев до пациентов пожилого и старческого возраста) и в различных клинических ситуациях.
ИСТОРИЯ НЕВРОЛОГИИ
Библиография
1. Вайнтруб М.Я. Медикаментозные осложнения у больных эпилепсией // Современная психиатрия. — 1998. — Т. 1 — № 5.
2. Воронкова К.В. и соавт. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. — М.: Бином пресс, 2008. — 192 с.
3. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б. и соавт. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. — СПб: Речь, 2000. — 201 c.
4. Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии. — М.: Ремедиум, 2001. — 228 с.
5. Карлов В.А. Эпилепсия. — M.: Медицина, 1990. — 336 с.
6. Карлов В.А. Судорожный эпилептический статус. — М.: МЕДпресс-информ, 2003. — 168 с.
7. Карлов В.А., Андреева О.В. Современные представления об эпилептическом статусе и возможности терапии с использованием инъекционной формы вальпроата (конвулекса) // Журн неврол психиатр. — 1010. — Т. 110. — № 11. — С. 7-12.
8. Майковски Й. и соавт. Оригинальные препараты и генерики в лечении эпилепсии: биофармацевтические, фармакокинетические, фармакологические, клинические и экономические проблемы // Международный неврологический журнал. — 2006. — 6(10).
9. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. — М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. — 320 с.
10. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы у детей: диагностика и лечение (методические рекомендации). — М.: Фармаграфикс, 2000.
11. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии // Журн неврол психиатр. — 1997. — № 7. — С. 25-31.
12. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Долинина А.Ф., Петрухин А.С. Фебрильные приступы (лекция) // Рус. жур. дет. невр. — 2010. — Т. V. — Вып. 2. — С. 31-44.
13. Петрухин А.С., Пылаева О.А., Воронкова К.В. Аггравация эпилептических приступов под влиянием антиконвульсантов // Журн неврол психиатр. — 2005. — № 9. — С. 66-70.
14. Пилия С.В., Пылаева О.А., Козловский А.С., Волкова Э.Ю., Савин ДА., Чадаев В.А. Опыт применения препаратов вальпроевой кислоты // Детская больница. — 2006. — №2. — С. 60-62.
15. Пылаева ОА Проблемы безопасности антиэпилептической терапии: влияние барбитуратов на психическое состояние, поведение и социальную адаптацию // Вестник эпилептологии — № 1 — 2003. — С. 8-11.
16. Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С.Эффективность и безопасность антиэпилептической терапии у детей (сравнительная оценка препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов) // Журн неврол психиатр. — 2004. — Т. 104. — № 8. — С. 61-65.
17. Тарловская Е.И. Генерики и оригинальный препараты: взгляд практического врача // Русский медицинский журнал. — 2008. — Том 16. — № 5. — С. 333-337.
18. Талибов О.Б. Дженерики и эквивалентность лекарственных препаратов // http://www.rusmg.ru/php/
content.php?id=919
19. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко ИД. и др. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Опыт применения инъекционной формы конвулекса при младенческом эпилептическом статусе (наблюдение из практики) // Журн неврол и психиат — 2010. — №3. — С. 17-24.
20. Холин А.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эффективность и безопасность внутривенного применения вальпроатов // Журн неврол психиатр. — 2010. — Т. 110. — Вып. 2. Эпилепсия. — С. 1-5.
21. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей / Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. — М.: Медицина, 1999.
22. Эпилептология детского возраста: руководство для врачей / Под ред. А.С. Петрухина. — М.: Медицина, 2000. — 624 с.
23. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes // Epileptic disorders. — 2002. — V. 3. — Р. 217-225.
24. Bazil CW. Epilepsy: Generic substitution: are antiepileptic drugs different? // Nature Reviews Neurology — 2009. — V. 5. — P. 587-588.
25. Burton B.S. On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate // Am Chem J. — 1882. — V. 3. — P. 385-395.
26. Callaghan N., Kenny R.A., O'Neill B., Crowley M., Goggin T. A prospective study between carbamazepine, pheny-toin and sodium valproate as monotherapy in previously untreated and recently diagnosed patients with epilepsy // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 1985. — V. 48(7). — P. 639-44.
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
27. Crawford P., Hall W.W., Chappell B., Collings J., Steward A. Generic prescribing for epilepsy. Is it safe? // Seizure. — 1996. — V. 5. — P. 1-5.
28. de Silva M., MacArdle B., McGowan M., Hughes E., Stewart J., Neville B.G., Johnson A.L., Reynolds E.H. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy // Lancet. — 1996. — V. 347(9003). — P. 709-13.
29. Gayatri N.A., Livingston J.H. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs // Dev Med Child Neurol. — 2006. — V. 48(5). — P. 394-398.
30. Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy // Brain Dev. — 2000. — V. 22 (2). — P. 75-80.
31. Gogtay N. Discovery of valproate // J Postgrad Med. — 2010. — V. 56. — P. 191.
32. Gonzalez de Dios J., Ochoa-Sangrador C., Sempere A.P. [Generic drugs in the treatment of epilepsy] // Rev Neurol. — 2005. — V. 41(11). — P. 676-83.
33. Guerrini R. Valproate as a mainstay of therapy for pediatric epilepsy // Paediatr Drugs — 2006. — V. 8(2). — P. 113-129.
34. Heaney D.C., Sander J.W. Antiepileptic drugs: generic versus branded treatments // Lancet Neurol. — 2007. — V. 6(5). — P. 465-8.
35. Hesdorffer D.C., Logroscino G., Cascino G., Annegers J.F., Hauser W.A. Incidence of status epilepticus in Rochester, Minnesota, 1965-1984 // Neurology. — 1998. — V. 50. — P. 735-741.
36. Hirsch E., Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacodynamic aggravation of seizures: does valproate have a lower potential? // CNS Drugs. — 2003. — V. 17(9). — P. 633-40.
37. Knake S., Vescovi M., Hamer H.H. et al. Intravenous sodium valproate in the treatment of status epilepticus. American Epilepsy Society 53-rd Annual Meeting, Orlando, Florida, 3—9 December 1999 // Epilepsia. — 1999. — V. 40. — Suppl 7. — P. 150.
38. Knake S., Hamer H.M., Rosenow F. Status epilepticus: a critical review // Epilepsy Behav. — 2009. — V. 15(1). — P. 10-4.
39. Larch J., Trinka E. Intravenous valproate in status epilepticus. A systematic review of the evidence // Epilepsia. —
2006. — V. 47. — P. 39.
40. Locniskar A., Greenblatt D.J., Harmatz J.S., Shader R.I. Bioinequivalence of a generic brand of diazepam // Biopharm Drug Dispos. — 1989. — V. 10(6). — P. 597-605.
41. Lund L. Clinical significance of generic inequivalence of three different pharmaceutical preparations of phenytoin // Eur J Clin Pharmacol. — 1974. — V. 7(2). — P. 119-24.
42. MacDonald J.T. Breakthrough seizure following substitution of Depakene capsules (Abbott) with a generic product // Neurology. — 1987. — V. 37(12). — P. 1885.
43. Meunier H., Carraz G., Meunier Y., Eymard P., Aimard M. Proprietes pharmacodynamiques de l'acide n-dipropy-lacetique // Therapie. — 1963. — V. 18. — P. 435-438.
44. Mula M., Sander J.W. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy // Drug Saf. —
2007. — V. 30(7). — P. 555-67.
45. Nicolson A., Appleton R.E., Chadwick D.W., Smith D.F. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2004. — V. 75(1). — P. 75-9.
46. Panayotopoulos C.P. Principles of Therapy in the Epilepsies / In: Panayotopoulos. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. — Springer, 2007. — P. 155-184.
47. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience // CNS Drugs. — 2002. — V. 16(10). — P. 695-724.
48. Perucca E., Albani F., Capovilla G., Bernardina B.D., Michelucci R., Zaccara G. Recommendations of the Italian League against Epilepsy working group on generic products of antiepileptic drugs // Epilepsia. — 2006. — V. 47 (Suppl 5). — P. 16-20.
49. Richens A. Clinical pharmacokinetics of phenytoin // Clin Pharmacokinet. — 1979. — V. 4(3). — P. 153-69.
50. Rosenow F., Knake S. Recent and future advances in the treatment of status epilepticus // Ther Adv Neurol Disord. — 2008. — V. 1(1). — P. 33-42.
51. Sander J.W., Ryvlin P., Stefan H., Booth D.R., Bauer J. Generic substitution of antiepileptic drugs // Expert Rev Neurother. — 2010. — V. 10(12). — P. 1887-98.
52. Sachdeo R.C., Belendiuk G. Generic versus branded carbamazepine// Lancet. — 1987 — V. 20;1(8547). — P. 1432.
53. Stephen L.J. Drug treatment of epilepsy in elderly people — focus on valproic acid) // Drugs Aging. — 2003. — V. 20 (2). — P. 141-52.
